витамины и.т.д.



ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ













БИОХИМИЯ.
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА:
ВИТАМИНЫ И ГОРМОНЫ



Учебное пособие для студентов




















ЧИТА - 2009





УДК 612.015.6 : 577.16 : 612.018(07)






Биохимия. Биологически активные вещества : витамины и гормоны / сост. : Л.П. Никитина, Н.В. Соловьева, М.П. Сошнянина, Н.С. Кузнецова, З.Ц. Ринчинов ; под ред. Б.С. Хышиктуева. – Чита, 2009. - 103 с.






Учебное издание составлено в соответствии с учебной программой по биологической химии для студентов медицинских вузов.
В настоящем пособии излагаются некоторые избранные темы, изучение которых способствует формированию основ клинического мышления будущего врача.
Предназначено для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов медицинских вузов.





Рецензенты:
Зав. кафедрой биохимии Амурской государственной медицинской академии, д.м.н., профессор Е.А. Бородин
Зав. кафедрой биохимии Иркутского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор В.И. Кулинский









Коллектив авторов
ЧГМА, 2009

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Раздел I. Витамины .....
Глава 1. Строение и особенности обмена витаминов . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 2. Липовитамины и их судьба в организме . . . . . . . . . . . . . . . .........
2.1. Витамин А . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2. Витамин Д . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.3. Витамин Е . . . . . . . . . . . . . . . . . . ....
2.4. Витамин К . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.5. Коэнзим Q. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.6. Витамин F. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
Тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 1, 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 3. Гидровитамины в норме и при патологии . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1. Витамин В1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.2. Витамин В12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
3.3. Витамин В 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4. Фолиевая кислота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
3.5. Аскорбиновая кислота . . . . . . ...
3.6. Витамин Р. . . . . . . . . . . . . . . ..
3.7. Витамин РР. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
3.8. Рибофлавин. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
3.9. Витамин Н . . . ..
3.10. Витамин В3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
Глава 4. Витаминоподобные соединения . . . . . . . . . . . .
Глава 5. Понятие об антивитаминах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Тесты, вопросы, задачи к к разделу I, главам 3, 4, 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Раздел II. Гормоны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 6. Общая гормонология . . . . . ...
Глава 7. Дистантные гормоны периферических желёз . . . . . . . . . . . . . . .
7.1. Гормоны щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . ...
7.2. Гормоны паращитовидных желез . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
7.3. Эндокринные функции поджелудочной железы . . . . . . . . . . . . .
7.4. Надпочечники ..
7.5. Половые железы и их гормоны ..
Глава 8 Гипоталамо-гипофизарная система ..
8.1. Гормоны аденогипофиза
8.2. Гормоны нейрогипофиза .
8.3. Факторы гипоталамуса ..
8.4. Эпифиз .
Глава 9. AПУД система
Тесты, вопросы, задачи к разделу II, главам 6, 7, 8, 9
Ответы на тесты, вопросы, задачи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Список рекомендуемой литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АДГ – антидиуретический гормон
АДФ – аденозиндифосфат
АК – аскорбиновая кислота
А/к - аминокислота
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АО – антиоксидант(ы)
АПБ – ацилпереносящий белок
АРЗ – антирадикальная защита
АТФ – аденозинтрифосфат
АФК – активные формы кислорода
БАВ – биологически активные вещества
ВЖК – высшие жирные кислоты
ГАГ – гликозаминогликан(ы)
ГАМК – гамма-аминомасляная кислота
ГКС – гликокортикостероиды
ГЛЮТ-4 – белки-переносчики глюкозы через мембраны мио- и адипоцитов
ГНГ – глюконеогенез
ГР – гормон роста
ГТГ – гонадотропный гормон
ГЧЭ – гормон-чувствительный элемент
ДАГ – диацилглицерол
ДАК – дезоксиаденозилкобаламин
ДГ – дегидрогеназа
ДГАФ - дигидроксиацетонфосфат
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ИБС – ишемическая болезнь сердца
И3Ф – инозитолтрифосфаты
КА – катехоламины
КоА – коэнзим ацилирования
ЛГ – лютеинизирующий гормон
ЛП – липопротеин(ы)
ЛПВП – липопротеин(ы) высокой плотности
ЛПЛ – липопротеин-липаза
ЛПНП – липопротеин(ы) низкой плотности
ЛПОНП – липопротеин(ы) очень низкой плотности
МК – метилкобаламин
МКС – минералокортикостероиды
Мм – молекулярная масса
МСГ – меланоцитостимулирующий гормон
НАД+ - никотинамидадениндинуклеотид (окисленный)
НАД+Ф – никотинамидадениндинуклеотид фосфат (окисленный)
НАДФН - никотинамидадениндинуклеотид фосфат (восстановленный)
ОВР – окислительно-восстановительные реакции
ПВК – пировиноградная кислота
ПК – протеинкиназа
ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ПОМК – проопиомеланокортин
ПРЛ - пролактин
РНК – рибонуклеиновая кислота
СД – сахарный диабет
СЖК – свободные жирные кислоты
СРО – свободнорадикальное окисление
СТГ – соматотропный гормон
Т3 – трийодтиронин
Т4 – тетрайодтиронин (тироксин)
ТАГ – триацилглицерол(ы)
ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота
ТДФ – тиаминдифосфат
ТТГ – тиротропный гормон
ТТФ – тиаминтрифосфат
УФО – ультрафиолетовое облучение
ФАД – флавинадениндинуклеотид
ФЕПКК – фосфоенолпируваткарбоксикиназа
ФЛ – фосфолипид(ы)
ФМН – флавинмононуклеотид
ФП – фосфопиридоксаль (фосфопиридоксамин)
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
ФХ – фосфатидилхолин
ФЭА – фосфатидилэтаноламин
ХС – холестерол
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат
цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат
ЦНС – центральная нервная система
ЦТК – цикл трикарбоновых кислот
ЭТЦ – электроннотранспортная цепь
ЮГА – юкстагломерулярный аппарат
Н – гормон(ы)
I – йод
R – рецептор
SAM – S-аденозилметионин
Se - селен






Введение
Живые организмы в процессе жизнедеятельности постоянно встречаются с биологически активными веществами, оказывающими различные эффекты на функционирование клеток. Часть подобных соединений является природными, естественными, используемыми тканями (ферменты, витамины, медиаторы, гормоны), другая – продукты окружающей среды, которые при поступлении в организм могут спровоцировать развитие патологических состояний или, наоборот, обеспечить их коррекцию (лекарства, яды).
История первых БАВ полна выдающихся открытий. Судя по результатам, отмеченным Нобелевскими премиями, установлено, что эти вещества регулируют все жизненные процессы, включающие и метаболизм, и матричные синтезы. Доказано, что сдвиги в их статусе провоцируют самые разнообразные морфологические повреждения.
Но попытки знакомства читателей с данными БАВ встречают определённые трудности, вызванные тем, что в большинстве современных учебников, руководств сведения о витаминах и гормонах изложены частями в разных разделах, что мешает серьёзному усвоению материала, созданию цельной картины и сравнительной характеристике их влияния на метаболические процессы.
Авторы учебного издания попытались нивелировать подобные недостатки, стремясь в то же время, не загромождать текст излишней детализацией, учитывая, что предлагаемые сведения читаются далеко не профессионалами, а людьми, впервые знакомящимися с ними. Поэтому азбучные истины представлены в основном кратко, для облегчения запоминания которых в конце разделов помещены различные по трудности тесты, вопросы, задачи с ответами.
Пособие предназначено для обучения, контроля и самоконтроля знаний и может быть использовано в учебном процессе студентами, аспирантами, преподавателями медицинских специальностей.
Авторы с благодарностью примут все замеченные недостатки.

Раздел I. ВИТАМИНЫ
Глава 1. Строение и особенности обмена витаминов
Пища на клеточном уровне руководит всеми процессами в организме человека, гарантируя либо долгую и бодрую жизнь, либо болезнь и немощь. И хотя витамины – облигатные компоненты рациона, когда много их не всегда хорошо. Иногда лучше, иногда – хуже, но всегда дороже.
Витамины – низкомолекулярные соединения органической природы, обладающие высокой биологической активностью, жизненно необходимые организму, но практически не способные синтезироваться в нём. Суточная потребность колеблется от нескольких микрограммов до нескольких десятков миллиграммов и определяется особенностями химического строения, физико-химическими свойствами, биодоступностью (способностью всасываться), механизмами действия, а также полом, возрастом, физиологическим состоянием (беременностью, лактацией), диетой, профессией, климатом.
Классификация витаминов:
1. По химической структуре и по способности растворяться выделяют:
1. Липовитамины (А, Д, Е, К, F);
2. Гидровитамины (В1, В2, В3, В6, Вс, В12 и др.);
3. Витаминоподобные соединения (Ко Q, липоевая, оротовая, пангамовая кислоты и др.).
К последним принадлежат вещества, жизненно необходимые организму, но синтезирующиеся в нём.
2. По функциональному признаку.
Натуральные незаменимые компоненты в зависимости от структуры могут служить коферментами энзимов (энзимовитамины); чаще - это водорастворимые витамины, например, группы В.
Часть пищевых факторов после специфических преобразований выступает в качестве гормонов (гормоновитамины); обычно - это производные жирорастворимых (например, из витамина А – ретиноевая кислота; из витамина Д – кальцитриол; из витамина F - арахидонат, из которого синтезируются лейкотриены, тромбоксаны, простагландины, простациклины).
Выделяют также редокс-витамины (антиоксиданты), которые, имея сопряжённую систему, способны реагировать со свободными радикалами, обеспечивая защиту (АРЗ) от них (ретинол, токоферолы, КоQ, нафтохиноны, полифенолы, аскорбиновая и липоевая кислоты, рибофлавин и др.).
Природные источники витаминов:
1. В основном человеческий организм получает витамины с пищей (чаще растительного, реже животного происхождения).
2. Нормальная микрофлора кишечника (преимущественно бифидобактерии) способна синтезировать витамины (К, Н, В12, В6 , Вс, В2, В1, РР, липоевую, пантотеновую кислоты).


3. Некоторые витамины эндогенного происхождения, но их генез зависит от внешних факторов (например, в коже под действием УФО происходит преобразование холестерола в витамин Д; из незаменимой аминокислоты триптофана в клетках образуются НАД+ и НАД+Ф - активные формы витамина В5).
Специфика всасывания витаминов
Витамины - липофилы для своего всасывания требуют наличия жёлчи, в состав которой входят соли жёлчных кислот, ответственные за усвояемость гидрофобов. В энтероците липовитамины включаются в транспортные формы (хиломикроны, ЛПОНП) и далее, попадая в лимфу, проделывая долгий путь через грудной лимфатический проток, большой круг кровообращения, становятся доступными органам-мишеням и, наконец, достигают печени.
В отличие от них натуральные пищевые факторы гидрофильной природы, всасываясь в кишечнике, по системе портального кровообращения сразу поступают в этот орган.
Роль печени в обмене витаминов
1. Как липо-, так и большинство гидровитаминов при избыточном поступлении в организм способны депонироваться в печени.
2. В гепатоцитах большая часть натуральных алиментарных компонентов активируется: а) путём фосфорилирования; например: витамин В1 – в тиаминдифосфат (ТДФ); В6 – в фосфопиридоксамин или фосфопиридоксаль (ФП); б) включаясь в нуклеотиды: витамин РР в НАД+, НАД+Ф; рибофлавин в ФМН, ФАД; пантотеновая кислота в кофермент ацилирования (НS-КоА); в) витамин Д гидроксилируясь; г) каротины под действием каротиндиоксигеназы преобразуются в витамин А; д) за счёт реакций гидрирования фолиевая кислота превращается в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК); реакция восстановления используется и для реактивации витамина С.
3. В печени осуществляется синтез специфических белков, транспортирующих витамины в плазме крови к органам-мишеням. Комплекс: витамин + транспортный белок обеспечивает растворимость липовитамина в биологической жидкости; предупреждает преждевременное проявление активности витамина; затрудняет выделение его через почечный фильтр; создаёт специфическое взаимодействие с рецепторами мембран клеток-мишеней.
4. Катаболическая фаза обмена многих витаминов завершается в печени. Продукты биотрансформации липовитаминов, В12 выделяются из организма в составе жёлчи через желудочно-кишечный тракт.
Общие механизмы действия витаминов
Практически все незаменимые пищевые компоненты обладают внутриклеточной рецепцией, то есть проникают в цитозоль и органоиды, где и выполняют свои специфические функции.
1. После созревания гормоновитамины, взаимодействуя с гормончувствительными элементами (ГЧЭ) транскриптонов, растормаживают матричную активность отдельных генов, запуская транскрипцию и трансляцию.
2. В качестве простетической группы могут входить в состав различных белков, выполняющих разнообразные функции:
а) пластическую: липовитамины – облигатный компонент билипидного слоя мембран;
б) каталитическую: модифицированные В6 – коэнзим аминофераз, В1 – лиаз, В2 и В5 (РР) – дегидрогеназ;
в) специфическую – родопсин - сложный протеин, содержащий в качестве небелкового компонента витамин А, обеспечивает свето- и цветоощущения.
3. Сопряжённая система редокс-витаминов способна:
а) реагировать с радикалом, неспаренный электрон которого вступает в сопряжение с общим
·-электронным облаком витамина и делокализуется, что делает образовавшийся радикал витамина стабильным, тем самым подавляется скорость СРО (витамины Е, А, С, Р) (ловушки радикалов); б) усиливать подвижность протонов. Являясь их источниками, витамины выступают восстановителями (косубстратами) в ОВР (аскорбиновая кислота – донор восстановительных эквивалентов в реакциях гидроксилирования аминокислот, в преобразовании витамина Вс в ТГФК).
Срок жизни незаменимого пищевого фактора в клетке ограничен. Инактивация натурального ингредиента начинается в органах-мишенях и часто заканчивается в печени. Продукты его деградации или он сам выделяются с мочой, потом, с выдыхаемым воздухом или через желудочно-кишечный тракт с калом.
Патология метаболизма витаминов
Вследствие дозозависимого эффекта изменения в статусе витаминов в организме грозят развитием гипо- или гипервитаминозов. Среди первых выделяют экзогенные и эндогенные.
Экзогенный гиповитаминоз обусловлен абсолютным или относительным недостатком незаменимого компонента.
Абсолютный дефицит витаминов развивается в результате полного голодания, строгой диеты, различных религиозных запретов, анорексии, а также может быть следствием пролонгированной термической обработки пищи, нарушения сроков хранения продуктов, поступления витамина в мало усвояемой форме, действия антивитаминов, содержащихся в рационе.
В основе относительного недостатка витаминов лежит повышенная потребность в них, причинами которой могут служить следующие факторы: физиологическое состояние (беременность, лактация), прорезывание зубов у младенцев, усиленный рост у подростков, неадекватная физическая нагрузка, хронические стрессы (экзамены), климатические условия (пеллагра и бери-бери встречаются в жарком, а цинга – преимущественно в холодном климате), профессиональные вредности, особенности питания (злоупотребление легкоусвояемыми углеводами требует повышенных доз тиамина и пиридоксина; избыток липидов пищи увеличивает потребности в кобаламине; недостаток белков приводит к дефициту витаминов группы В).
Эндогенный гиповитаминоз обычно связан с нарушением его метаболизма. Выделяют первичные и вторичные эндогенные гиповитаминозы.
Первичный эндогенный гиповитаминоз – это наследственное заболевание, обусловленное точечными мутациями в молекуле ДНК. В результате может быть повреждён синтез белков, участвующих в обмене витаминов: а) протеинов, ответственных за всасывание этих пищевых факторов в кишечнике или за реабсорбцию в почках; б) ферментов, участвующих в активации витаминов; в) белков, транспортирующих их в плазме крови; г) рецепторов клетки-мишени, узнающих незаменимый компонент; д) апофермента, коэнзимом для которого служит данный БАВ.
Подобные патологии описаны для многих витаминов (В1, В6, В12, Вс, РР, Н, А, Д, Е).
Вторичный эндогенный гиповитаминоз возникает как следствие основного недуга: при поражениях тонкого кишечника замедляется всасывание витаминов; из-за утилизации поступающих с продуктами БАВ кишечными паразитами и патогенной микрофлорой; при патологии печени нарушаются депонирование и активирование пищевых факторов, а также выделение жёлчи, необходимой для усвоения липовитаминов; при заболеваниях инфекционной этиологии часто назначаются per os сульфаниламиды или антибиотики, которые подавляют нормальную микрофлору кишечника, что приводит к развитию дисбактериоза, когда резко снижается количество бифидобактерий, отвечающих за синтез витаминов в желудочно-кишечном тракте. Подобные гиповитаминозы наблюдаются у недоношенных новорождённых, у младенцев, родившихся от матерей с патологией беременности.
Организм теряет много вышеназванных БАВ при гипертермии, неукротимой рвоте, длительных поносах, полиурии.
При общей недостаточности питания у пациентов могут иметь место множественные дефициты алиментарных компонентов, что приводит к развитию смешанной клинической картины.
При острой или хронической передозировке натуральных незаменимых факторов велика опасность развития гипервитаминозов, особенно, если разрыв между физиологическими и токсическими дозами витамина небольшой. Происходит перенасыщенность организма в результате или избыточного его поступления, или усиленного анаболизма его в клетке (витамин Д при действии УФО), или замедленной инактивации.

Глава 2. Липовитамины и их судьба в организме
2.1. Витамин А (антиксерофтальмический, роста, ретинол, дегидроретинол, ретиналь, дегидроретиналь)
Наиболее изучены следующие формы этого незаменимого пищевого компонента: витамин А1 – ретинол, витамин А2 – дегидроретинол и транс-ретиноевая кислота. Этот БАВ содержится только в пище животного происхождения, а растительные продукты: жёлто-оранжевые, бордово-вишнёвые, зелёные части растений богаты его предшественниками – каротинами. В печени и кишечнике травоядных, всеядных животных и человека регистрируется каротиндиоксигеназа, которая преобразует каротины в витамин А.
Гепатоциты накапливают его в виде эфиров высших жирных кислот (ретинолпальмитата). У новорождённых имеется его определенный запас, но к 4-5 месяцам он исчерпывается, что необходимо иметь в виду при назначении прикорма. Правда, грудное молоко содержит достаточные величины данного натурального фактора. У взрослых печёночное депо ретинола соответствует резерву потребности на 1,0-1,5 года.
Он транспортируется по лимфатической системе в составе ретинолсвязывающего белка к различным органам-мишеням, в первую очередь к производным эктодермы, то есть коже, волосам, ногтям, слизистым.
Механизм действия
1. Ретинолы в клетках окисляются до транс-ретиноевой кислоты (третиноина), к которой имеются рецепторы в ядерных мембранах, что позволяет ей легко проникать в ядро для выполнения функций гормоновитамина. Ретиноевая кислота, взаимодействует с ГЧЭ транскриптонов, активирует РНК-полимеразу, стимулируя синтез протеинов, в том числе иммунных (интерферона, лизоцима, иммуноглобулинов) и структурных (соединительной ткани и эпителия), активирует пролиферацию и дифференцировку этих тканей.
2. Витамин А локализуется в клеточных мембранах; а) чем обеспечивает их текучесть, микровязкость и проницаемость; б) за счёт наличия сопряжённой системы служит антиоксидантом прямого действия; реагируя со свободными радикалами ПНЖК, он принимает от последних неспаренный электрон, делокализует заряд, оставаясь при этом стабильной частицей («ловушка свободных радикалов»). Это свойство помогает сохранить архитектонику мембран.
3. Рецептором, воспринимающим световые фотоны в палочках, служит родопсин - комплекс опсина и 11-цис-ретиналя. Под действием света происходят его конформационные изменения, приводящие к образованию активного изомера - транс-формы. Модификация родопсина запускает цепь реакций, что приводит к закрытию Nа+-вых каналов, гиперполяризации мембраны, в результате зрительный сигнал поступает в зрительный нерв.
4. Регулирует обмен серосодержащих соединений: а) ингибирует сульфатазы и гидролазы фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС), что обеспечивает сульфатирование биополимеров (гликозамингликанов, гликопротеидов), способствуя нормальному созреванию и росту соединительной, в первую очередь, хрящевой ткани (отсюда клиническое название ретинола – витамин роста); б) предотвращает окисление НS-групп цистеина протеинов, в первую очередь, кератина – основного белка покровных тканей.
В последние годы особое внимание стали уделять самостоятельному значению каротиноидов, в частности, бета-каротину. Их считают сильнейшими АО. В настоящее время данное свойство бета-каротина выходит на первый план из-за снижения толщины озонового слоя, роста опасности повреждающего действия УФ-излучения. При этом поверхность кожи защищается за счёт непрерывного поступления с кожным салом каротинов, токоферола.
Кроме того, эти циклы обладают противоаллергическим, противовоспалительным, иммуностимулирующим, антианафилактическим действием.
Гиповитаминозы
Симптомы дефицита витамина А могут быть спровоцированы вегетарианством, так как бета-каротин в продуктах легко разрушается под влиянием света, кислорода, а также влаги и тепла.
В основе патогенеза экзогенного гиповитаминоза лежат: а) подавление экспрессии генов, что угнетает генез структурных протеинов, отсюда пролиферацию, дифференцировку тканей, иммунных белков; уменьшает резистентность организма; б) развитие дисбаланса в статусе серы, что влечёт за собой сдвиги в архитектонике хрящевой, костной, эпителиальной тканях; в) усиление свободнорадикальных реакций; г) инактивация родопсина.
Все эти интимные сдвиги проявляются следующей клиникой.
Наиболее ранним признаком расстройства зрения служит нарушение сумеречного зрения – гемералопия (куриная слепота). В основе этого явления лежит замедленное или недостаточное восстановление зрительного пурпура, в результате чего повреждается функция палочек сетчатки, регулирующих световую адаптацию. Позднее развиваются ксерофтальмия (сухость роговицы) из-за преобразования эпителия слёзного канала в многослойный ороговевающий, что затрудняет поступление слёзной жидкости к глазному яблоку; кератомаляция (размягчение роговицы) за счёт присоединения инфекции из-за недостатка лизоцима, обладающего антибактериальным действием. Весь процесс развивается быстро (в течение 24-48 часов). Характерна метаплазия эпителия: преобразование всех видов этой ткани в многослойный плоский ороговевающий, что провоцирует нарушение функций полых органов, в том числе протоков слёзных (см. выше), сальных желёз. Страдают дыхательные пути (риниты, бронхиты, пневмонии), ЖКТ (диспепсии, гастриты, колиты), мочевыводящая система (пиелонефриты, уретриты, циститы). Грубо изменяется покровный эпителий: развиваются сухость, мелкое отрубевидное шелушение кожи, частичное ороговение фолликулов, сухие ломкие волосы, поперечная исчерченность ногтей, а одновременное снижение сопротивляемости провоцирует опрелости, дерматиты и пролежни, особенно у грудных детей.
Примером первичного эндогенного гиповитаминоза является синдром Дарье. У больных детей эпидермис имеет выраженный роговой слой, поэтому повреждения носят особый характер: шелушение в виде плотных чешуек («рыбья чешуя»), ихтиоз принимает коричневатую окраску. Сальные и потовые железы атрофируются, фолликулы кожи изменяются с последующим ороговением и дегенерацией волосяных мешочков. Из-за конверсии эпителия протоков сальных желёз нарушается их проходимость, секрет скапливается в себоцитах. В результате образуются плотные папулки (фринодерма - «жабья кожа»). Нередка умственная отсталость.
Болезни печени, пищеварительной системы, приём слабительных с минеральными маслами, такие лекарства, как аспирин, барбитураты, некоторые пищевые добавки, рацион с низким содержанием жиров, белков могут спровоцировать развитие вторичного эндогенного гиповитаминоза, симптомы которого сходны с экзогенным дефицитом ретинола.
Гипервитаминоз
Витамин А токсичен. Описанные в литературе случаи гипервитаминоза А обусловлены в основном употреблением печени птицы, которой в корм в качестве стимуляторов роста добавляли ацетат ретинола.
Острое отравление возникает после приёма 100-150 г печени белого, бурого медведей, морских рыб и животных. У пациентов увеличивается секреция спинномозговой жидкости, повышается внутричерепное давление. Они жалуются на головные боли, сонливость, а также на выпадение волос, ломкие ногти, потоотделение; появляются артралгии, тошнота, рвота, гипертермия, симптомы менингизма. Это обусловлено тем, что повреждаются структура и функции клеточных и субклеточных мембран, активируются свободнорадикальные реакции, в результате развиваются альтерации различных органов и тканей. В печени подавляется синтез факторов свёртывающей системы крови, страдает биотрансформация веществ, высок риск жировой дистрофии.
Хроническое отравление: бессонница, анорексия (отсутствие аппетита), диарея, раздражительность, алопеция (выпадение волос), ломкость ногтей, сухость кожи, склонность к переломам костей; у беременных - вероятность рождения уродов (тератогенный эффект), рост числа выкидышей.
Суточная потребность витамина А: 1,0-1,5 мг (минимум 650-700 мкг). Доза бета-каротина для детей: 3-5 мг; для взрослых – 10 мг.
Пищевые источники каротинов: абрикосы, персики, хурма, апельсины, грейпфруты, морковь, томаты, тыква, свекла, бобы, цветная капуста, болгарский перец, зелень лука, салата, укропа, петрушки, облепиха, черника;
витамина А: летнее сливочное масло, сливки, сыр, яичный желток, печень, жир рыб (палтуса, трески), кетовая икра.
2.2. Витамин Д (антирахитический, эргокальциферол, Д2,
холекальциферол, Д3)
Для человека важны витамин Д2 – эргокальциферол и Д3 – холекальциферол, в основе которых лежит структура циклопентанпергидрофенантрена.
В печени из ацетил-КоА образуется холестерин. Часть его дегидрируется в 7-дегидрохолестерин, который в коже под действием УФО подвергается фотолизу в холекальциферол. В комплексе с витамин Д3-связывающим белком он транспортируется в печень, где подвергается микросомальному окислению с образованием 25-гидроксихолекальциферола, который с током жёлчи попадает в кишечник, где до 85% его всасывается (энтерогепатическая рециркуляция) и в составе хиломикронов через лимфу - кровь доставляется в почки. Там с помощью 1-альфа-гидроксилазы вновь гидроксилируется в 1,25 - дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), являющийся по своей функции гормоном.
Механизм действия
Как и все стероидные гормоны, кальцитриол обладает внутриклеточной рецепцией. Проникая в цитоплазму клеток органов-мишеней, в первую очередь, кишечника, костной ткани, почек, достигает ядра, где экспрессирует определённые гены; связываясь с их ГЧЭ, запускает транскрипцию и трансляцию. В результате осуществляется генез: 1) Са-связывающих белков (кальбиндинов), 2) щелочной фосфатазы, Са,- Мg – АТФазы и некоторых других энзимов (креатинкиназы, цитохрома Р 450).
В зависимости от мест синтеза образовавшиеся протеины обусловливают различные эффекты: в кишечнике и в почках они меняют скорость абсорбции кальция и фосфатов, а взаимодействие этих ионов с остеокальцином (кальбиндином) хрящевой ткани способствует созреванию органических структур, остеообразованию за счет комплексирования Са2+ и фосфатов с коллагеном и другими полипептидами хондроцитов и остеоцитов.
Катионы кальция считаются древнейшими гуморальными факторами, вызывающими разнообразные эффекты: изменения проницаемости цитолемм, сдвиги в скорости секреции различных гормонов; одним из подобных механизмов является его взаимодействие с аденилатциклазной системой, усиливающей многие функции клеток и, следовательно, тканей и органов.
Кальцитриол участвует в регуляции иммунных процессов, тормозя продукцию интерлейкина-2, иммуноглобулинов активированными лимфоцитами.
Гиповитаминозы
Экзогенный гиповитаминоз - витамин Д – дефицитный рахит. Первые его признаки у младенцев обусловлены нарушенным статусом кальция, что сказывается на работе центральной и вегетативной нервных систем, проявляется сонливостью или бессонницей, младенцы часто беспричинно плачут, беспокоятся, обильно потеют, что сопровождается облысением затылочка. Позже возникают симптомы поражения костной и мышечной систем (нарушаются сроки и порядок прорезывания зубов, запаздывает зарастание родничков, развивается «лягушачий» живот и т.д.). У взрослых (беременных и пожилых людей) возможны остеопороз, остеомаляция.
Первичный эндогенный гиповитаминоз - витамин Д-резистентный рахит (фосфат-диабет). Описаны витамин Д-резистентный рахит I типа - следствие недостаточности почечной 1-альфа-гидроксилазы, и витамин Д-резистентный рахит II типа, причиной которого является нечувствительность клеток к действию кальцитриола из-за отсутствия рецепторов. Клиника включает деформации скелета: долихоцефалический череп, О-образные голени, карликовость, низконависшие надбровные дуги. Успешность коррекции (парентерального введения кальцитриола) определяется ранним началом лечения.
Изменения костной системы, аналогичные витамин Д-дефицитному рахиту, могут иметь место при патологических состояниях щитовидной, паращитовидных желёз, крови (миеломной болезни, лейкозах, талассемиях и т.д.), желудочно-кишечного тракта, почек, печени, костной системы (вторичный эндогенный гиповитаминоз).


Гипервитаминоз
Витамин Д токсичен. В реальных условиях отравления возможны только при случайном использовании фальсифицированных продуктов (растительное масло для корма животных, обогащённое витамином Д).
Клиника острого отравления похожа на передозировку витамина А.
При хроническом приёме повышенных доз, неумеренном УФО обнаруживается гиперкальциемия, сопровождающаяся перераспределением кальция; он откладывается в необычных местах (почках, печени, мышцах, лёгких, сосудах, стенке кишечника и др.), что грозит преждевременным окостенением скелета, развитием краниостеноза, диэнцефального синдрома, нефрокальциноза, кальцификацией сердечных клапанов (приобретёнными пороками сердца), нарушениями сосудистого тонуса.
Мегадозы витамина Д обладают тератогенным (эмбриотоксическим) эффектом. Установлено, что перенесенный в детстве гипервитаминоз является фактором риска в раннем возникновении атеросклероза, так как избыток данного БАВ изменяет архитектонику клеточных мембран, структуру ЛП плазмы крови.
Суточная потребность: у детей - 10-15 мкг, у взрослых – 2 мкг.
Пищевые источники: печень, сливочное масло, яичный желток, жирная рыба (сельдь, макрель, треска, лосось).
2.3. Витамин Е (антистерильный, «потомство несущий», токоферолы)
Выделено несколько природных соединений, обладающих биологической активностью: альфа-, бета-, гамма-, дельта-токоферолы и 8-метилтоко-триенол. Все они относятся к сложным спиртам. Витамин Е с помощью солей жёлчных кислот всасывается в кишечнике и включается в хиломикроны, в составе которых доставляется к органам-мишеням. Главным депо витамина Е, кроме печени, служит жировая ткань.
Механизм действия
1.Токоферол - мощный физиологический антиоксидант прямого действия. За счет наличия сопряжённой системы он является «ловушкой» свободных радикалов, которые служат звеньями в патогенезе атеросклероза, сердечных заболеваний, катаракты, быстрого старения всех тканей организма и других страданий, объединяемых термином «free radical diseases».
2. До 90% всего количества витамина регистрируется в липидом слое мембран (цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных, микросомальных, ядерных), где поддерживает их стабильность, упругость, текучесть, вязкость; служит своеобразным щитом от повреждающего влияния свободных радикалов, так как экранирует
·-связи в ПНЖК фосфолипидов.
3. Замедляет скорость окисления ЛПНП и ЛПОНП, препятствует их отложению в эндотелии сосудов (антиатерогенность). Предотвращает перекисное окисление холестерина, которое способствует прогрессированию атеросклероза, а затем ИБС.
4. Являясь АО, тормозит окисление арахидоната, в результате угнетается генез простагландинов, тромбоксанов, регулирующих агрегацию тромбоцитов; в альвеолах лёгких обеспечивает стабильность структуры сурфактанта; защищая от СРО фосфолипиды цитолемм эритроцитов, уменьшает скорость гемолиза.
5. Поддерживая целостность мембран, витамин Е косвенно способствует повышению активности локализованных в них энзимов, в частности Nа+-, К+ - АТФ-азы, необходимой для сохранения физиологического соотношения ионов натрия и калия внутри и вне клеток.
6. Стимулирует потребление кислорода митохондриями, усиливает сопряжение тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, увеличивает уровень креатинфосфата и АТФ.
7. Являясь протектором мембран иммунных клеток, витамин Е благоприятствует транспорту свободных радикалов лизосом к месту атаки вирусов, бактерий; стимулирует киллерную активность лимфоцитов.
8. Защищая ДНК и другие клеточные структуры от повреждения свободными радикалами, оказывает антиканцерогенное действие.
9. Предохраняя нейроны от влияния подобных частиц, повышает толерантность к эмоциональным стрессам.
10. Положительно влияет на РНК-, ДНК-полимеразы ядер, митохондрий. Синтез убихинона (КоQ) зависит от эффективности действия токоферола на генез соответствующей РНК.
Гиповитаминозы
Экзогенный гиповитаминоз развивается чаще у детей, находящихся на искусственном вскармливании. Клиническая картина в любом возрасте включает усиление гемолиза эритроцитов, гемолитическую анемию с желтухой. Из-за повреждения мембран клеток возникают тканевой отёк (склеродема), дегенерация миофибрилл (трудности при ходьбе), половых клеток (выкидыши), нейронов (непроизвольные движения).
Вторичный эндогенный гиповитаминоз провоцируется рядом заболеваний (панкреатитом, стеатореей, холециститом, гепатитами, мальабсорбцией). Клиника его сходна с экзогенной формой.
Гипервитаминоз
Активно участвуя в процессе защиты от свободных радикалов, витамин Е сам преобразуется в подобные частицы, которые в неадекватных концентрациях опасны.
Передозировка токоферолов может сопровождаться тошнотой, метеоризмом, диареей, подъемом артериального давления, развитием усталости, слабости, депрессии, мышечной утомляемости, подавлением иммунных сил (из-за угнетения ПОЛ).
Хроническое отравление приводит к гемолитической желтухе, тромбоцитопении, нарушению свёртывания крови (из-за антагонистических отношений с витамином К), гипогликемии, головным болям и ослаблению потенции. У новорождённых увеличивается частота сепсиса, вероятность поражения полых органов, почек, печени.
Суточная потребность: у детей 5-10 мг, у взрослых 10-12 мг.
Пищевые источники: в основном, растительные (нерафинированные) масла: хлопковое, кукурузное, подсолнечное, соевое, оливковое; семена подсолнуха, орехи (грецкие, кедровые, арахис, миндаль), яичный желток, бобовые, облепиха, дрожжи.
2.4. Витамин К (антигеморрагический, витамин коагуляции,
нафтохиноны)
Выделяют витамины К1 и К2. В основе их структуры находится 1,4 – нафтохинон. Эти соединения синтезируются в основном микрофлорой кишечника. Всасываясь в энтероцитах, транспортируются в составе хиломикронов, ЛПНП; накапливаются в печени, затем распределяются по другим органам и тканям.
Механизм действия
1. Витамин К растормаживает матричную активность отдельных генов ДНК: связываясь с ГЧЭ, запускает транскрипцию и трансляцию протеинов мышечной, соединительной тканей.
2. Его активная форма (гидропероксид) служит коферментом микросомальной
·-глутамилкарбоксилазы. Карбоксилирование в момент посттрансляционной модификации обеспечивает созревание белковых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), что стимулирует их комплексирование с ионами кальция с последующим взаимодействием с анионными группами фосфолипидов на поверхности мембран для запуска свёртывания крови.
3. Карбоксилированию с участием витамин К-зависимой
·-глутамил-карбоксилазы подвергаются и протеины кальцифицированных тканей, например, остеокальцин остеобластов и одонтобластов.
4. До 90% нафтохинонов локализуется в мембране, они придают ей жёсткость и регулируют проницаемость для субстратов окисления и ионов.
5. Его относят к редокс-витаминам из-за способности принимать и отдавать протоны и электроны по типу превращения хинона в гидрохинон и обратно.
Гиповитаминозы
Экзогенный и первичный эндогенный гиповитаминозы не описаны.
Вторичный эндогенный гиповитаминоз развивается как следствие болезней кишечника, печени, при нарушении транспорта жёлчи (холестазе, обтурации жёлчных ходов), дисбактериозе, при терапии антибиотиками, кумариновыми антикоагулянтами. Клиника: геморрагический синдром (петехии, гематомы, гемартрозы, полостные кровоизлияния, гематурия). При лёгких формах возникает кровоточивость дёсен при чистке зубов, образуются гематомы на месте ушибов и инъекций.
У отдельных младенцев в первые сутки после рождения отмечается гипопротромбинемия со склонностью к геморрагиям из-за дефицита витамина К (кишечник новорождённых почти стерилен). Подобные изменения у большинства детей носят скрытый характер и лишь в 5% случаев развивается геморрагическая болезнь новорождённых: кровотечения из носа, пупочной ранки, кишечника (черный стул – melaene), а также внутричерепные кровоизлияния.
Гипервитаминоз
Гипервитаминоз может развиться у новорождённых, матерям которых в родах с профилактической целью назначали викасол. Клиника: геморрагический диатез, гемолитическая анемия (у младенцев вероятна ядерная желтуха), возможны симптомы поражения печени.
Суточная потребность: 1-2 мкг/кг массы тела.
Пищевые источники: зёленые части растений (зелёные листья салата, капусты, шпината); томаты, морковь, рябина, бобовые, дрожжи, растительные масла, мясо, печень, яйца.
Непищевые: хвоя, крапива.

2.5. Коэнзим Q (убихиноны)
Это витаминоподобное соединение («вездесущий» хинон) обнаружено во всех клетках животных, растений, грибов, микроорганизмов. В тканях человека может синтезироваться из мевалоновой кислоты и продуктов обмена фенилаланина и тирозина. Но с возрастом способность к его синтезу сходит на нет. Число остатков изопрена в данном веществе варьирует от 6 до 10, что обозначают как Q6, Q7 и т.д. Одно из них - КоQ 10 , - по мнению исследователей, имеет особое значение в жизнедеятельности организма.
Механизм действия
1. Единственный компонент ЭТЦ, локализующийся в липидном слое мембраны митохондрий; его особенно много в миокарде и печени. Только с его помощью происходит перенос протонов и создание электрохимического градиента, ответственного за нормальное течение окислительного фосфорилирования.
2. За счёт сопряжённой системы КоQ способен бороться со свободными радикалами, что снижает вероятность развития окислительного стресса – главного звена в патогенезе ишемии, инсульта, старения, мутагенеза.
3. Являясь АО мембран, он стабилизирует эти клеточные структуры; повышает упругость и деформируемость плазмолемм эритроцитов.
Гиповитаминозы и гипервитаминоз не описаны; однако при некоторых патологических состояниях, возникающих при неполноценном питании, Ко Q становится незаменимым фактором.
Суточная потребность: около 100 мг.
Пищевые источники: любые продукты питания, сохранившие клеточную структуру. Особенно много убихинона в мясе, рыбе, шпинате, арахисе.

2.6. Витамин F (полиненасыщенные жирные кислоты, ПНЖК)
Это природная сумма ВЖК, содержащих 18 – 24 атома углерода и от двух до шести двойных связей. Часть из них не способна синтезироваться в организме, например, линолевая (С
·6 18:2) и
·-линоленовая (С
·3 18:3) кислоты. Они являются незаменимыми (эссенциальными). Только из линолевой кислоты (С18:2) путём десатурации и дегидрирования образуется линоленовая. Из них происходит синтез других ПНЖК, например, эйкозатриеновой (С20:3) и эйкозатетраеновой (С20:4).
Механизм действия
1. Эти жирные кислоты являются облигатными компонентами липидов секрета сальных желез, предохраняющих кожу от высыхания.
2. ПНЖК, этерифицируясь с глицерином, образуют нейтральные жиры, обусловливая своим присутствием низкие температуры плавления.
3. Их эфиры с холестерином легче метаболизируются и выводятся из организма (антиатерогенный эффект).
4. Входят в состав фосфолипидов мембран, обеспечивая их текучесть, вязкость, пластичность, проницаемость; стимулируют активность Na+-, К+-АТФазы, ответственной за работу ионных каналов.
5. ПНЖК, высвобождаясь после гидролиза ФЛ, служат субстратами свободнорадикальных процессов. В норме ПОЛ используется для обновления липидов мембран и осуществления клеточного иммунитета.
6. Арахидоновая кислота – источник синтеза простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов - внутриклеточных гормонов, регулирующих сосудистый тонус, сокращение и расслабление гладких мышц, микроциркуляцию, свёртывание крови, развитие воспаления и т.д.
Гиповитаминозы
В основе экзогенного гиповитаминоза лежат повреждения структур мембран, функций ионных каналов, что проявляется сниженным иммунитетом, поражениями кожи (дерматитами), склонностью к атеросклерозу, ИБС, возможны тромбозы. В этих условиях замедляется заживление ран, ожогов кожи, слизистых.
Первичный эндогенный гиповитаминоз не описан. При болезнях печени, кишечника возможны симптомы вторичного дефицита.
Гипервитаминоз
Важные звенья патогенеза гипервитаминоза - интенсификация процессов ПОЛ с последующей деструкцией клеточных мембран различных тканей.
Суточная потребность составляет не менее 20% от общего количества жиров или 300 мг ПНЖК (класса
·-3).
Пищевые источники: нерафинированные растительные масла (оливковое, кукурузное, соевое, хлопковое, льняное, подсолнечное), жир рыб, в первую очередь, морских (палтуса, трески, скумбрии).
Тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 1, 2
1.Выберите правильные ответы. К липовитаминам относятся:
А. Витамин В6
Б. Витамин Д
В. Тиамин
Г. Токоферол
Д. Фолиевая кислота
2.Установите соответствие.
Витамин: Функция:
1) А А. Участвует в акте зрения.
2) Д Б. Является субстратом в синтезе гормона.
3) Оба В. Обеспечивается за счёт всасывания с помощью холатов.
4) Ни один Г. Регулирует синтез гема.
3. Выберите один неправильный ответ. Основные причины гиповитаминозов:
А. Недостаток витаминов в пище.
Б. Нарушение всасывания витаминов в ЖКТ.
В. Наследственные дефекты энзимов, участвующих в обмене витаминов.
Г. Патологические сдвиги в биоэнергетических процессах.
Д. Результат действия антивитаминов.
4. Установите соответствие.
Витамин: Суточная потребность, мг:
1. А А. 0,010-0,015 у детей
2. Е Б. 0,001-0,002 на кг массы
3. К В. 0,002 у взрослых
4. Д Г. 10-12
Д. 1-2
5. Выберите правильные ответы.
А. При дефиците тиамина развивается гемералопия.
Б. Морковь служит пищевым источником витамина А.
В. Суточная потребность в витамине Д с возрастом уменьшается.
Г. Витамин Д является хорошим антиоксидантом.
Д. Витамин F может служить субстратом ПОЛ.
6. Объясните механизм кератомаляции.
7. При каких обстоятельствах заместительная терапия витаминами не будет
успешной?
8. Почему витамин Е является одним из важнейших АО?
9. Как называется активная форма витамина Д?
10. Перечислите активные формы витамина А.
11. Объясните механизм участия витамина К в процессе свёртывания крови.
12. Почему
·-линолевую кислоту относят к витаминам?
13. Почему избыточное содержание витаминов в растительных продуктах
менее опасно в отношении развития гипервитаминоза, чем подобная си-туация с продуктами животного происхождения?
14. Почему начальными признаками рахита являются симптомы поражения
центральной и вегетативной нервных систем?
15. Исходя из знаний о витаминах, объясните, почему волк всегда будет бе-гать за зайцем?
16. Обычно потребность в витаминах возрастает по мере взросления орга-низма, а у витамина Д – наоборот. Почему?
17. Почему очень важный для нормальной жизнедеятельности митохондрий КоQ не считается витамином?
18. Активные формы каких липовитаминов регулируют синтез белков и на
каких этапах?



Глава 3. Гидровитамины в норме и при патологии
3.1. Витамин В1 (анейрин, антиневритный, тиамин)
Химическая структура тиамина содержит два кольца – пиримидиновое и тиазоловое, соединённые метиленовым мостиком. У детей младшего возраста он синтезируется микрофлорой кишечника, взрослым поступает с пищей. Витамин В1 быстро всасывается в тонком кишечнике при условии нормального состояния слизистой и его двигательной функции, депонируется в печени, миокарде, почках, где и активируется. На его молекулу переносится пирофосфатная группировка с образованием тиаминдифосфата (ТДФ, кокарбоксилазы). В головном мозгу действует ТДФ-АТФ-фосфотрансфераза, которая фосфорилирует ТДФ до тиаминтрифосфата (ТТФ). Наибольшее его количество находится в коре головного мозга, продолговатом мозгу и субталамической области, где происходит усиленная возрастная дифференцировка нервной ткани.
Механизм действия
1. ТДФ - катион, который способен сильно поляризовать связь С-С, что облегчает её разрыв, отсюда служит коферментом лиаз. Например: а) коэнзимом транскетолазы – ключевого фермента ПФП - источника пентоз (рибозо-5-фосфата) для нуклеотидов, а также восстановленного НАД+Ф, необходимого для биосинтеза ВЖК, холестерина, дезоксирибонуклеотидов; обеспечения АРЗ; для осуществления микросомального окисления; б) коферментом мультиэнзимных комплексов, катализирующих окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот (пирувата, альфа-кетоглутарата). Как распад пирувата, так и цикл трикарбоновых кислот являются поставщиками восстановительных эквивалентов, необходимых для запуска ЭТЦ. Продукт первого процесса – ацетил-КоА – используется в синтезе ацетилхолина, ВЖК, холестерина, липидов мембран, в том числе миелиновой оболочки.
2. Присутствие сопряжённой системы в ТДФ обусловливает наличие у него антиоксидантных свойств.
3. ТТФ – специфический макроэрг нервной ткани.
Общепризнана роль тиамина у детей в качестве регулятора секреторной, моторной и всасывающей функций ЖКТ. Велико значение витамина в работе энергоёмких образований, а именно, в нервной, мышечной тканях.
Гиповитаминозы
Экзогенный гиповитаминоз – болезнь бери – бери (с хинди beri-beri – ножные оковы). К ранним признакам относят утомляемость, апатию, раздражительность, депрессию, сонливость, расстройства памяти, концентрации внимания, анорексию, характерный вид языка – суховатый, тёмно-красного цвета, с маловыраженными сосочками. Позднее появляется хронический полиневрит с вероятной атрофией, контрактурами и параличами конечностей.
У младенцев нередко отмечаются плаксивость, плохой сон, гиперстезия (повышенная чувствительность), угасание рефлексов, а при подъёме температуры - склонность к судорогам и ларингоспазму. У детей школьного возраста наблюдаются нервозность, вялость, утомляемость, жалобы на боли по ходу нервов, гипотония. При этом могут возникнуть симптомы энцефалопатии Вернике: апатия, спутанность сознания, потеря памяти, атаксия, нистагм, тремор. Страдают также ЖКТ и сердечно-сосудистая система.
Лёгкие формы тиаминовой недостаточности распространены фактически в виде «болезней цивилизации» повсеместно, так как избыточное потребление легкоусвояемых углеводов, характерное для рациона городских жителей, повышает потребность в данном витамине.
Эндогенный первичный гиповитаминоз:
а) болезнь Лея – результат блока ТДФ-АТФ-фосфотрансферазы. Подавлено образование ТТФ, что сказывается на деятельности центральной нервной системы. Появляются признаки функционального поражения черепно-мозговых нервов (глухота, слепота, нистагм, птоз и т.д.);
б) синдром Вернике-Корсакова развивается из-за уменьшенного сродства апофермента транскетолазы к ТДФ. Чаще наблюдается у больных с хроническим алкоголизмом. Основные симптомы: мозжечковая атаксия - нарушение походки, координации движений, а также снижение интеллекта и памяти; страдает ориентировка в пространстве и во времени; характерны апатия, неспособность усваивать новую информацию.
Эндогенный вторичный гиповитаминоз новорождённых провоцируется дефицитом тиамина у матери.
Гипервитаминоз
У лиц с повышенной чувствительностью к витамину В1 даже после однократной инъекции могут развиться различные аллергические реакции (вазомоторный ринит, крапивница, отёк Квинке, анафилактический шок).
Суточная потребность: 1,0-1,5 мг.
Пищевые источники: злаки (их кожура), мука грубого помола, отруби, неочищенный рис, зерновой хлеб, проросшие злаки, гречиха, овсянка, капуста, картофель, морковь, бобовые, орехи, дрожжи, яйца, печень, мясо.

3.2. Витамин В12 (антипернициозный, кобаламин)
Единственный металлосодержащий витамин (в его состав входит катион кобальта). Частично синтезируется микрофлорой кишечника и поступает с пищей животного происхождения. В 1929 г. установлено, что для его всасывания необходим белок (гастромукопротеид – внутренний фактор Кастла), который образуется добавочными клетками желудка. При его взаимодействии с внешним фактором Кастла (витамином В12) возникает комплекс, который предохраняет последний от микрофлоры кишечника, обеспечивает абсорбцию и доставку в печень. В плазме крови транспортируется к клеткам-мишеням в комплексе с
·-глобулином (транскобаламином). Экскретируется из организма в составе жёлчи; в кишечнике солидная часть витамина реабсорбируется (энтерогепатическая рециркуляция), что способствует его сохранению и замедляет развитие гиповитаминоза.
Механизм действия
Описаны следующие активные формы витамина: метилкобаламин (МК) и дезоксиаденозилкобаламин (ДАК, или ДАВ12). Первый служит коэнзимом метилфераз:
а) этаноламин холин ацетилхолин (медиатор)
- СН3 холинфосфатиды(мембраны)
холинфосфатиды ЛПНП
(липотропный эффект) ЛПОНП
б) норадреналин адреналин (медиатор, гормон)
- СН3
в) гомоцистеин метионин (липотропный эффект)
- СН3
г) гуанидинацетат креатин (креатинфосфат – макроэрг)
- СН3
д) дезоксиуридиндифосфат тимидиндифосфат (ТДФ)
- СН3 (мононуклеотид в составе ДНК)

ДАК входит в состав ферментов, которые ответственны за внутримолекулярный перенос группировок и реакции мутации (мутазы, изомеразы):
Бета-окисление ВЖК
с нечетным количеством атомов «С», Аминокислоты с
разветвленной цепью
Метионин
Метилмалонил Ко-А Тимин
Метилмалонил Ко-А мутаза (ДАК)

Сукцинил Ко-А + Глицин
5-аминолевулинатсинтаза (ФП)

Гем
Гиповитаминозы
Несмотря на ограниченные источники витамина, его экзогенный гиповитаминоз не описан. При беременности и кормлении грудью, у строгих вегетарианцев увеличивается потребность в кобаламинах.
Что касается первичного эндогенного гиповитаминоза, то известно наследственное заболевание – метилмалоновая ацидурия, в основе которого лежит блок метилмалонил КоА-мутазы. Одним из главных признаков его служит резкий сдвиг рН в кислую сторону.
Очень редкой причиной подобной патологии является генетический дефект всасывания кобаламина вследствие отсутствия рецепторов для присоединения гастромукопротеина на эпителии слизистой оболочки тонкой кишки (болезнь Имерслунд-Гресбека).
Вторичный эндогенный гиповитаминоз – мегалобластическая (пернициозная, злокачественная) анемия Аддисона-Бирмера. Чаще развивается вследствие прекращения выработки гастромукопротеида добавочными клетками желудка из-за иммунных нарушений. К аналогичным результатам приводит гастрэктомия. У пациентов первично страдает слизистая желудка (ахилический гастрит со снижением секреции и кислотности желудочного сока).
В основе же клиники – подавление эритропоэза на стадии образования незрелых форм – мегалобластов. Появляются симптомы поражения нервной системы (сонливость, утомляемость, раздражительность, депрессия, головные боли, парастезии, скованность в ногах), аномалии сердечного ритма, морфологические повреждения спинного мозга.
Дефицит витамина регистрируется также при инвазии широким лентецом, поглощающим значительное его количество, при болезнях ЖКТ, дисфункции мозга в старости.
Гипервитаминоз
Проявления токсичности сходны с симптомами введения раствора тиамина (аллергические реакции).
Суточная потребность: 2 – 5 мкг.
Пищевые источники: только продукты животного происхождения (печень, почки, мясо, яичный желток, рыба, устрицы, крабы, молоко, сыр).
3.3. Витамин В6 (адермин, антидерматитный, пиридоксин (-ол), пиридоксаль, пиридоксамин)
Частично синтезируется микрофлорой кишечника. Активация витамина происходит в печени путём фосфорилирования с образованием фосфопиридоксамина и фосфопиридоксаля (ФП).
Механизм действия
Фосфорилированные производные витамина В6 служат коферментами метаболизма азотсодержащих соединений (аминокислот, порфиринов, азотистых оснований, нуклеотидов).
1.Регулируют обмен аминокислот: реакции
а) переаминирования:
Трансаминаза
ПВК + аспартат аланин + оксалоацетат
(ФП)
б) декарбоксилирования:
Глутаматдекарбоксилаза (ФП)
Глутамат ГАМК (тормозный медиатор)
СО2
Гистидиндекарбоксилаза (ФП)
Гистидин гистамин (биогенный амин)
СО2

Сериндекарбоксилаза (ФП)
Серин этаноламин холин (липотропный эффект)
СО2
глицерофосфатид
2. Используются в обмене серосодержащих аминокислот:
Метионин

гомоцистеин цистатионин цистеин
Цистатионинсинтаза (ФП) Цистатиониназа (ФП)

3. Участники кинуренинового пути преобразования триптофана:
Триптофан-------- ---------- НАД+ НАД+Ф
Кинурениназа (ФП)
4. Входя в состав 5-аминолевулинатсинтазы, обеспечивают синтез гема:

Глицин + сукцинилКоА 5-аминолевулиновая к-та
5-аминолевулинатсинтаза (ФП)

Гем
5. Служат коэнзимами ферментов генеза азотистых оснований, в том числе сфингозина – компонента сфинголипидов нервной ткани.
Гиповитаминозы
У взрослых клинические симптомы экзогенного гиповитаминоза: потеря аппетита, себорейный дерматит, конъюнктивиты, хейлоз и глоссит. У подростков возникают угри (acne vulgaris). Наблюдаются повреждения нервной системы: депрессия, головокружение, онемение, утомляемость.
У младенцев, находящихся на искусственном вскармливании, возможно развитие следующих признаков экзогенного гиповитаминоза: а) дерматита вследствие нарушения метаболизма азотсодержащих соединений (аминокислот, нуклеотидов, аминов и т.д.); б) анемии (из-за подавления синтеза гема); в) нервозности, пугливости, беспокойства, раздражительности или сонливости, нарастающей заторможенности, что провоцируется дисбалансом в генезе нейромедиаторов, альтерацией архитектоники миелиновой оболочки.
Описано несколько эндогенных первичных гиповитаминозов, в основе которых лежит молекулярная патология витамина В6:
1) пиридоксинзависимые судороги развиваются из-за генетического дефекта глутаматдекарбоксилазы, что нарушает образование ГАМК – тормозного медиатора;
2) пиридоксинзависимая анемия возникает из-за угнетения активности 5-аминолевулинатсинтазы, что снижает синтез гема;
3) цистатионинурия провоцируется дефицитом цистатиониназы;
4) гомоцистинурия I стоит на 3-ем месте по частоте после муковисцидоза, фенилкетонурии; из-за блока цистатионин-синтазы развиваются тромбоз, остеопороз, умственная отсталость, эктопия хрусталика;
5) в преобразовании триптофана в НАД+ участвует ФП-содержащий фермент кинурениназа. Наследственное снижение его активности служит причиной синдрома Кnapp-Komrover, клиническими признаками которого являются: глоссит, стоматит, склонность к аллергическим реакциям.
Вторичный эндогенный гиповитаминоз возможен при применении лекарств – антагонистов данного витамина: сульфаниламидов, противотуберулёзных препаратов, эстрогенов как противозачаточных средств.
Гипервитаминоз
Витамин В6 менее токсичен, чем тиамин, но клинические признаки избытка вполне вероятны, сходны с действием последнего.
Суточная потребность: 1 – 2 мг.
Пищевые источники: печень, почки, мясо, рыба, кетовая икра, яйца, картофель, хлеб, злаки, арахис, горох, соя, гречиха, рис, ячмень, фасоль, кукуруза, сладкий перец, морковь, бананы, дрожжи.
3.4. Витамин Вс (Вg, фолиевая кислота, фолацин)
Объединенное название группы фолатов, молекулы которых состоят из трёх компонентов: птерина, парааминобензойной и глутаминовой кислот. Этот витамин широко распространён в природе, синтезируется отдельными видами кишечных бактерий и дрожжами. В организм поступает с пищей, его особенно много в зелёных частях растений (folium - лист). В тканях человека витамин Вс восстанавливается с помощью аскорбата в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК), выполняющую функцию кофермента.
Механизм действия
ТГФК переносит одноуглеродные фрагменты : -СН2-; -С=О; -СН3; =СН-; -СН2-ОН; -СН2-NН2. Подобные реакции характерны для преобразований низкомолекулярных азотсодержащих соединений:
1. После присоединения к дезоксиуридиндифосфату –СН3, принесённого ТГФК, образуется тимидиндифосфат – специфическое звено ДНК.
2. Два одноуглеродных фрагмента (С1 –ТГФК) используются в синтезе пуриновых нуклеотидов.
Особое значение это имеет в быстро размножающихся и растущих клетках (например, в эритробластах), в опухолевых тканях. Поэтому с лечебной целью используют антивитамины фолатов.
3. С участием ТГФК происходит взаимопревращение аминокислот (гомоцистеина, серина и т.д.).
Например:
Серин глицин гем

ТГФК С1- ТГФК
Гиповитаминозы
Экзогенный гиповитаминоз может развиться при общем продолжительном недоедании, после длительной тепловой обработки пищи, возросшей потребности при беременности, лактации. Для этого страдания характерны нарушение в росте, снижение резистентности к инфекциям, злокачественная мегалобластическая анемия, подавление интенсивности лейкопоэза, гранулопоэза, тромбоцитопоэза. Клиника: кровоточивость слизистых оболочек полости рта, дёсен, кишечника, язвенный стоматит, некротическая ангина. Высока вероятность симптомов поражения нервной системы.
У беременных, недополучающих фолаты, увеличивается риск выкидышей, рождения детей со «spina bifida», «заячьей губой», «волчьей пастью» и другими дефектами. Вскармливание младенца козьим молоком может сопровождаться симптомами мегалобластической анемии.
Описаны первичные эндогенные гиповитаминозы, в основе которых лежат блоки: а) формиминотрансферазы, характеризуется задержкой умственного развития; б) фолатредуктазы, при этом развивается мегалобластическая анемия.
Признаки вторичного эндогенного гиповитаминоза могут возникать при нарушении всасывания в кишечнике (при целиакии, спру, «слепой петле»), при хронических инфекциях, алкоголизме, назначении сульфаниламидов, антибиотиков - симптоматика идентична экзогенному недугу.
Гипервитаминоз
Витамин Вс токсичен. Отравление проявляется симптомами передозировки гистамина (зудом, тахикардией, аллергическими реакциями).
Суточная потребность: 25 - 100 мкг.
Пищевые источники: зелёнь (петрушки, шпината, салата, лука), капуста, свёкла, морковь, картофель, бобовые, зерновые, цитрусовые, чёрная смородина, дрожжи, грибы, печень, почки, немного в мясе, яйцах, молоке.
3.5. Витамин С (антискорбутный, аскорбиновая кислота)
Большинство млекопитающих способно синтезировать аскорбиновую кислоту, но человек, некоторые приматы, морские свинки, летучие мыши утратили эту способность. Витамин С легко всасывается в тонком кишечнике, циркулирует в плазме крови, накапливается не только в печени, семенниках, а также в гипофизе, надпочечниках. В цитозоле клеток находится в связанном состоянии; при гидролизе освобождается, участвует в ОВР с образованием дегидроаскорбиновой кислоты (ДАК), которая превращается в дикетогулоновую кислоту и оксалаты, экскретируемые с мочой.
Механизм действия
1. Витамин С - антиоксидант прямого действия, инактивирует свободные радикалы, восстанавливает окисленные глутатион, бета-каротин, альфа-токоферол, а также витамин Вс в ТГФК.
2. Предохраняет от окисления Fe2+, что способствует: в полости кишечника лучшему всасыванию этого микроэлемента; в клетках его использованию в синтезе гема – компонента гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы и других гемсодержащих белков.
3. Косубстрат в реакциях гидроксилирования аминокислот, их амидов:
S – Н + О = О + Н – АК ДАК + S – ОН + Н2 О
Н
Например:
а) триптамин серотонин;
катехоламины

б) фенилаланин тирозин меланины
тироидные гормоны
в) лизин гидроксилизин

г) пролин гидроксипролин
Две последние аминокислоты являются облигатными звеньями коллагена, эластина. При посттрансляционной модификации последних происходит гидроксилирование; из растворимых эти протеины превращаются в нерастворимые, обеспечивая нормальное функционирование хрящевой, костной тканей, стенок сосудов.
4. Будучи АО, витамин С угнетает пероксидацию ЛПОНП, тормозя атерогенез.
5. Участник ОВР, используемых в синтезе кортикостероидов, увеличивающих стрессоустойчивость.
6. Активатор некоторых протеаз, каталазы.
7. Функциональная активность диоксигеназ – участников синтеза карнитина – целиком зависит от наличия аскорбиновой кислоты. Карнитин же отвечает за транспорт ВЖК в митохондрии и вступление их в
·-окисление.
8. Доказана роль аскорбата в активации гексокиназы, необходимой для проникновения глюкозы в клетку, генеза гликогена в печени.
9. Данное БАВ способно повышать резистентность организма к неопластическим процессам, снижая риск возникновения рака желудка и пищевода за счёт нейтрализации канцерогенных нитрозаминов пищи.
10. Мегадозы витамина С стимулируют бактерицидную активность и миграционную способность нейтрофилов, так как, являясь АО, аскорбат предохраняет мембраны макрофагов от повреждающего действия ПОЛ.
Гиповитаминозы (см. ниже)
Гипервитаминоз
Витамин С токсичен, хотя при современном недостаточном использовании в рационе продуктов – носителей аскорбиновой кислоты – развитие гипервитаминоза маловероятно. Но систематическое употребление больших количеств аскорбата с целью профилактики простудных заболеваний повышает риск возникновения патологии.
Результатом передозировки могут быть аллергические реакции, диарея, оксалурия вплоть до образования камней, у беременных – выкидыши и уродства плода. Длительный приём аскорбиновой кислоты (более 1 г/сутки) активизирует симпатико-адреналовую систему, что проявляется бессонницей, головными болями, ощущением жара, гипертензией, гипергликемией.
Сверхдозы витамина С (свыше 200 мг) служат катализатором в процессе образования генотоксинов, вызывающих разрушительные мутации ДНК и стимулирующих онкогенез.
Продукт окисления - дегидроаскорбиновая кислота - довольно токсична. Накапливаясь в крови, она может конкурировать с глюкозой, подавляя её поступление в клетки; провоцирует развитие глюкозурии; мало того – угнетает клеточное деление.
Суточная потребность: 30-60 мг.
Пищевые источники: только продукты растительного происхождения (картофель /печёный/, свежая и особенно квашеная капуста, болгарский перец, хрен, томаты, зелень шпината, салата, укропа, петрушки, лука, облепиха, чёрная смородина, клюква, калина, рябина, киви, кислые яблоки, апельсины, мандарины, грейпфруты);
- непищевые: отвары хвои, сосновых и кедровых побегов, настои листьев смородины и малины, плодов шиповника, проросшие зёрна овса, пшеницы.
3.6. Витамин Р (витамин проницаемости, полифенолы и
биофлавоноиды)
Эта многочисленная группа незаменимых натуральных компонентов содержит более 600 соединений, среди которых встречаются как жирорастворимые (полифенолы), так и водорастворимые (рутин, катехины) формы.
Механизм действия
1. Антиоксиданты прямого действия из-за наличия сопряжённой системы; служат эффективными ловушками АФК; нейтрализуют токсичные нитрозамины, получившиеся из нитритов (антиканцерогенное влияние).
2. Способствуют сохранению и экономному расходованию витамина С.
3. Защищают от переокисления адреналин, глутатион.
4. Предохраняют от пероксидации ЛПОНП.
5. Изменяя метаболизм арахидоновой кислоты, оказывают противовоспалительное действие.
6. Из полифенолов синтезируется Ко Q – облигатный компонент ЭТЦ.
7. Угнетают активность эластазы, коллагеназы, гиалуронидазы, регулирующих архитектонику и проницаемость сосудистой стенки, являются капилляропротекторами.
В целом обладают кардиотропным, гипотензивным, мочегонным, гепатопротекторным, антиаллергическим, противогрибковым, противовоспалительным, антимикробным, антивирусным действием.
Гиповитаминозы
Экзогенный гиповитаминоз – полигиповитаминоз витаминов С и Р (цинга), весьма распространён, особенно весной. Первые клинические признаки (недостаток аскорбата) характеризуются поражением центральной и вегетативной нервной систем (астенический синдром): сонливостью или бессонницей, повышенной возбудимостью, лёгкой утомляемостью, общей слабостью, апатией или депрессией, анорексией, а также болями в области сердца (кардиалгиями), тахикардией, гипохромной анемией с анизоцитозом, со снижением количества тромбоцитов, функциональными расстройствами ЖКТ. Позднее присоединяются симптомы нарушения проницаемости сосудистой стенки (петехии, кровоточивость дёсен, отёчность), плохое заживление ран, что обусловлено, в основном, дефицитом витамина Р. В результате поражается наиболее насыщенный гидроксипролиновыми остатками коллаген кровеносных сосудов, в том числе и базальных мембран, что выливается в развитие геморрагического синдрома. Далее регистрируются альтерации структур хрящевой и костной тканей (дефицит витамина С). Ослабевают прикрепление надкостницы к костям и фиксация зубов в мандибулярных и максиллярных лунках, появляются поднадкостничные кровоизлияния, периостит и геморрагический пародонтит с гингивитом. Могут быть периостальные переломы по типу «зелёной веточки».
Клиника сочетанного дефицита этих витаминов провоцируется не только постоянным потреблением пищи с низким содержанием овощей, фруктов, ягод, но и стрессами, вероятна у курильщиков, наркоманов, у беременных, кормящих грудью.
Ревматизм, дифтерия сопровождаются симптомами вторичного эндогенного С-гиповитаминоза.
Гипервитаминоз
Гипервитаминоз витамина Р не описан, хотя мегадозы способствуют гипотонии.
Суточная потребность: 50-75 мг.
Пищевые источники: чай (зелёный и байховый), цитрусовые, сливы, абрикосы, гранаты, вишни, яблоки, виноград, калина, жимолость, чёрная смородина, крыжовник, брусника, голубика, клюква, ревень, тыква, свекла, сладкий перец, гречиха, соя, рис, чечевица, кофе, какао, шоколад, свежие оливки и оливковое масло, чеснок;
- непищевые: хвоя, алоэ, плоды шиповника.
3.7. Витамин РР (В5, противопеллагрический, ниацин,
никотиновая кислота и ее амид)
В организм витамин РР поступает с пищей, легко всасывается в ЖКТ. Часть его синтезируется микрофлорой кишечника, а в основном образуется в тканях человека из триптофана. Депонируется в гепатоцитах, где его избыток инактивируется с помощью метилирования.
Механизм действия
В печени включается в динуклеотиды: никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАД+Ф), которые служат коферментами оксидоредуктаз, катализирующих свыше 150 реакций. Причём НАД+ входит в состав пиридиновых ДГ тканевого дыхания, передаёт восстановительные эквиваленты на флавиновые дегидрогеназы, обеспечивая биоэнергетику клетки.
Восстановленный НАД+Ф используется в организме в биосинтетических процессах: а) выступает источником протонов в образовании ВЖК, холестерина, стероидных гормонов, желчных кислот, витамина Д, дезоксирибонуклеотидов; б) служит компонентом АРЗ; в) участвует в микросомальном окислении, в котором кислород включается в молекулу субстрата; таким способом осуществляется генез некоторых аминокислот (тирозина), ненасыщенных жирных кислот, простагландинов, гидроксилирование ксенобиотиков (лекарственных препаратов и ядов), что уменьшает их токсичность.
Подобные биохимические свойства проявляются в следующих функциях витамина РР:
1) оказывает гистаминоподобный эффект (расширяет мелкие сосуды лица, вызывает покраснение с ощущением тепла и покалывания, появление уртикарной сыпи);
2) увеличивает скорость кровотока, в результате улучшается газовый состав крови, уменьшаются гиперкапния (повышенное содержание СО2 в крови) и гипоксемия;
3) повышает как общую кислотность желудочного сока, так и содержание свободной соляной кислоты;
4) регулирует моторику и эвакуаторную деятельность всего ЖКТ;
5) стимулирует поджелудочную железу, надпочечники; пигментную и дезинтоксикационную функции печени;
6) активирует работу костного мозга, возбуждая эритропоэз;
7) свободная никотиновая кислота (не НАД+) замедляет синтез атерогенных ЛП, активирует фибринолиз.
Гиповитаминозы
Ещё в 1735 году Г. Касал описал пеллагру среди людей, для которых в качестве основного продукта служила кукуруза, основной же белок – зеин – беден триптофаном. Этот экзогенный гиповитаминоз (пеллагра, pelle agra – шершавая кожа) - обычно следствие употребления подобных неполноценных протеинов.
В прошлом заболеваемость данным гиповитаминозом была связана с преимущественным употреблением в пищу кукурузы (юг Европы, Африка, Латинская Америка). В царской России подобными регионами были Бессарабия (Молдавия) и в меньшей степени – Грузия. Благодаря многомасштабной комплексной программе, включающей назначение никотиновой кислоты больным, пеллагру ликвидировали. Поэтому с 60-х годов прошлого столетия свежие случаи практически не фиксировались. Но в 90-е годы, когда из-за экономических трудностей изменился характер питания, вновь стали регистрировать это заболевание. Предрасполагающим фактором к появлению данной патологии у детей является диарея, у взрослых – алкоголизм.
Клинические симптомы пеллагры (болезни трёх «Д»): деменция (поражение ЦНС), диарея (нарушение ЖКТ), дерматит (заболевание кожи).
Изменения психики носят характер депрессии, апатии, быстрой утомляемости, раздражительности, слабости, головокружений, дезориентации, бреда; к ним могут присоединиться галлюцинации и даже смерть.
У пациентов страдает аппетит; слизистая полости рта яркая, суховатая; язык слегка отёчный с трещинами, в дальнейшем «кардинальский» (обнажен от эпителия). Жалобы на слюнотечение, жжение во рту с последующим развитием стоматита. В желудочном соке исчезают соляная кислота и пепсин. Функции кишечника нарушены – запоры чередуются с поносами; у маленьких детей преобладает жидкий обильный пенистый стул.
Типичный дефицит никотиновой кислоты характеризуется появлением пеллагрозной эритемы, располагающейся симметрично на лице, на тыле кистей, стоп, на груди, вначале в виде отдельных пятен тёмнокрасного цвета, а затем слияния их с образованием отёков, язв, корок. Доказано, что для появления типичных дерматитов имеет значение сенсибилизация ультрафиолетовыми солнечными лучами. Многие участки кожи покрываются грязно-бурой пигментацией, с трещинами, имеющими свои типичные локализации («воротничок», «галстук», «ожерелье», «перчатки», «бабочка», «бакенбарды»).
В настоящее время пеллагра является редкой патологией.
Первичный эндогенный гиповитаминоз развивается вследствие нарушения синтеза: а) белка, ответственного за активный транспорт триптофана через стенку кишечника, у младенцев (синдром «голубых пеленок») и у взрослых (болезнь Hartnup); б) фермента кинурениназы, которая участвует в распаде вышеуказанной аминокислоты с образованием НАД+ (синдром Knapp-Komrover).
Симптомы вторичного эндогенного гиповитаминоза возникают в результате поражений ЖКТ или дефицита витаминов группы В (особенно В1 и В6). Кроме того, он регистрируется при хроническом алкоголизме, длительном приёме цитостатиков и белковом голодании.
Гипервитаминоз
Витамин РР довольно токсичен.
Острое отравление: высокие дозы никотиновой кислоты вызывают гистамин-высвобождающий эффект, что приводит к развитию аллергических реакций (покраснение, зуд кожи), снижение АД. Помимо этого отмечаются сердцебиение и желтушность.
Длительный приём супердоз витамина грозит избыточным накоплением нейтральных жиров, в первую очередь, жировым перерождением печени, стеатозом. В гепатоцитах неадекватные величины никотинамида обычно преобразуются в метилникотинамид. Источником метильных групп для него служит активная форма метионина (SAM). На первом этапе возникает конкуренция за метилирование между витамином РР и фосфатидилэтаноламином, который приняв СН3-группу, превращается в фосфатидилхолин:

Никотинамид + SAM метилникотинамид + S-аденозилгомоцистеин

SAM Х
ФЭА + SAM Х ФХ
Получившееся соединение, являясь амфифилом, становится облигатным посредником в сборке липопротеидов – транспортных форм нейтральных жиров. При избытке витамина РР метилирование смещается в сторону образования метилникотинамида, при этом нарушается синтез ФХ. Баланс между фосфолипидами и ТАГ сдвигается в пользу последних, что обусловливает развитие жировой инфильтрации печени (стеатоза).
Суточная потребность: 15-25 мг.
Пищевые источники: отруби злаков, хлеб, гречиха, грибы, картофель, зелёные овощи, арахис, растительные масла, дрожжи, печень, почки, мясо, рыба, молоко, сыр, яйца.

3.8. Витамин В2 (антисеборейный, рибофлавин)
Поступает с пищей или синтезируется микрофлорой кишечника. Легко и быстро всасывается в ЖКТ. Активирование витамина происходит в гепатоцитах, энтероцитах следующим образом:



АТФ АДФ АТФ пирофосфат

Рибофлавин ФМН ФАД
Флавокиназа ФАД-пирофосфорилаза

Депонируется преимущественно в печени и почках.
Механизм действия
1. Коэнзимы, содержащие флавинмононуклеотид (ФМН), входят в состав флавиновых дегидрогеназ тканевого дыхания и принимают восстановительные эквиваленты от пиридин-зависимых дегидрогеназ с коферментом НАД+, тем самым обеспечивая нормальное функционирование митохондрий в качестве энергостанции клетки.
2. Флавин-зависимые ДГ с коферментами ФАД (флавинадениндинуклеотидами) способны окислять свободный субстрат, если его редокс-потенциал менее отрицательный, чем у первичных дегидрогеназ. К этим субстратам относятся: сукцинат (в ЦТК), альфа-глицеролфосфат, ацилы ВЖК (в
·–окислении), альдегиды, биогенные амины.
3. Служит компонентом мультиэнзимных комплексов окислительного декарбоксилирования альфа-кетокислот (пирувата и 2-оксоглутарата).
4. Коэнзим глутатион-редуктазы – одного из важнейших звеньев АРЗ (антиоксидант непрямого действия).
Витамин В2 тесно связан со зрительной функцией, обладает светочувствительными свойствами, способствующими трансформации коротковолновых синих лучей.
Гиповитаминозы
Дефицит этого БАВ встречается редко или носит стёртый характер.
Экзогенный гиповитаминоз развивается у недоношенных, находящихся на искусственном вскармливании; носит полисимптомный характер, так как одновременно существует дефицит и других витаминов группы В. Наиболее специфическими признаками гипорибофлавиноза являются плохой аппетит, головная боль, задержка роста, изменения со стороны конъюнктивы и глаз, фотофобия, альтерации кожи и её дериватов: хейлоз, глоссит («кардинальский язык»), стоматит, заеды в углах рта, себорейный дерматит, алопеция.
Вследствие усиления СРО (из-за блокады рибофлавин-зависимой глутатион-редуктазы) возможна деструкция мембран эритроцитов (гемолитическая анемия).
В основе первичного эндогенного гиповитаминоза лежит генетический дефект этого фермента, что также проявляется усиленным гемолизом.
Симптомы вторичного эндогенного гиповитаминоза могут возникать после приёма антидепрессантов или антибиотиков тетрациклинового ряда, при заболеваниях ЖКТ, печени, у алкоголиков.


Гипервитаминоз
Витамин В2 мало токсичен, хотя вероятность возникновения аллергических реакций после его парентерального введения достаточно велика.
Суточная потребность: 2-4 мг.
Пищевые источники: дрожжи, печень, почки, мясо, дичь, рыба, молоко, творог, сыр, яйца, зелень, помидоры, свёкла, морковь, шпинат, цветная капуста, злаки (их мука), гречиха, груши, персики, орехи, чай.

3.9. Витамин Н (биотин, антисеборейный)
Получил своё название от немецкого слова Haut – кожа. Ситезируется нормальной микрофлорой кишечника и в тканях находится в связанном с белком состоянии.
Механизм действия
Биотин, используя энергию АТФ, способен захватывать СО2 (N-карбоксибиотин) и переносить его на другие соединения, то есть участвовать в реакциях карбоксилирования и транскарбоксилирования: а) служит коферментом пируваткарбоксилазы, которая преобразует пируват в оксалоацетат, тем самым запускает ГНГ или ЦТК; б) ключевая реакция биосинтеза ВЖК катализируется ацетил-КоА-карбоксилазой с участием витамина Н; в) является коэнзимом пропионил КоА-карбоксилазы; г) карбоксибиотин используется как источник СО2 в синтезе мочевины (обезвреживание аммиака), а также в анаболизме пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов.
Гиповитаминозы
Экзогенный гиповитаминоз практически не встречается.
Первичный эндогенный гиповитаминоз - пропионовая ацидемия – характеризуется задержкой умственного развития, анемией, иногда осложняется комой. Вторичный эндогенный гиповитаминоз возникает при злоупотреблении сырыми яйцами, заболеваниях ЖКТ и дисбактериозе кишечника; у детей раннего возраста - при длительном парентеральном питании без добавок витамина Н. При этом нарушается синтез ВЖК, тормозится катаболизм многих важнейших аминокислот, что приводит к кето- и лактатацидозу. В клинике отмечаются замедление роста, задержка интеллектуального развития, поражения нервной системы (депрессии), ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, атония кишечника), кожи и её производных (очаговое выпадение волос). Возможна жировая инфильтрация печени.
У детей к проявлениям дефицита биотина относят болезнь Свифта, или себорейный дерматит, который характеризуется мелкочешуйчатым шелушением кожи и атрофией сосочков языка («географический язык»). Позже регистрируются симптомы со стороны ЦНС – парестезии, гиперстезии, мышечные боли, рвота, изменения походки.
Гипервитаминоз
Биотин мало токсичен, клиника отравления не описана.
Суточная потребность: 30-100 мкг.
Пищевые источники: почки, печень, желток яйца, дрожжи, грибы, помидоры, орехи, арахис, шоколад, бобовые, соя, рис, цветная капуста.
3.10. Витамин В3 (пантотеновая кислота)
В незначительных количествах синтезируется микрофлорой кишечника, легко абсорбируется, после чего концентрируется в печени, миокарде, почках и некоторых других органах. В клетках органов-мишеней происходит образование коферментных форм пантотената: 4-фосфопантетеина, фосфо-КоА, КоА – SH (кофермента ацилирования). Последний имеет следующую схему строения:

Аденин тиоэтиламин


рибозо- 3-фосфат пантотеновая кислота


фосфат фосфат

Сульфгидрильная группа тиоэтиламина активна и взаимодействует с субстратами (поэтому данную форму витамина В3 обычно обозначают НS-КоА). Инактивация кофермента в организме осуществляется путём гидролиза, и высвободившаяся пантотеновая кислота выделяется с мочой.
Механизм действия
В клетках основной представитель коэнзимов, производных витамина В3, - НS КоА находится или в свободном виде, или в связан с ацил-переносящим белком (АПБ). С помощью кофермента ацилирования активируются высшие жирные и некоторые другие (кето-, дикарбоновые, низшие) кислоты:

Образующиеся ацилы участвуют в реакциях окисления (в
·-окислении ВЖК, окислительном декарбоксилировании альфа–кетокислот, ЦТК), синтеза (в генезе холестерина и его производных, высших жирных кислот, кетоновых тел, ацетилхолина, ацетилированных аминопроизводных гексоз – составных частей ГАГ; в образовании гема из сукцинил-КоА и глицина); в биотрансформации в печени и т.д.
Гиповитаминозы
Экзогенный гиповитаминоз (апантотеноз) получен только в условиях искусственного дефицита: при этом угнетается окислительное декарбоксилирование пирувата, ацетилирование (инактивация) биогенных аминов и ксенобиотиков, уменьшается интенсивность синтеза ацетилхолина, ВЖК, холестерина, а с ними и сложных липидов. Клинически проявляется в подавлении иммунитета, задержке роста, поражении кожи и её дериватов (дерматиты, депигментация, облысение), в нарушении функций ЦНС: утомляемости, раздражительности, потери координации, апатии, депрессии, параличах.
Последнее обусловлено повреждением метаболизма биогенных аминов, например, замедлением синтеза ацетилхолина – медиатора парасимпатической нервной системы. Снижение же иммунорезистентности объясняется ослаблением функции надпочечников (подавлен генез ГКС из холестерина).
Первичные эндогенные гиповитаминозы не описаны.
Вторичные эндогенные гиповитаминозы могут развиться при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, лечении антибиотиками per os.
Гипервитаминоз
После приёма мегадоз пантотената вполне вероятны тошнота, рвота, изжога, диарея. Симптомы хронического отравления им не описаны.
Суточная потребность: 7-10 мг.
Пищевые источники: печень, мясо, рыба (лососевые), яйца, молоко, сыр, дрожжи, грибы, морковь, картофель, орехи, семена подсолнечника.

Глава 4. Витаминоподобные соединения пищи
Парааминобензойная кислота (ПАБК)
Выделена ещё в 1863 г. Широко распространена в животном и растительном мире. Как микро-, так и макроорганизмы нуждаются в ПАБК, хотя некоторые из них (микобактерии туберкулёза) способны синтезировать её.
Механизм действия
1. Является составным компонентом фолиевой кислоты.
2. Активирует тирозиназу меланоцитов, отсюда нормализует пигментацию волос, шерсти, перьев, кожи. Защищает последнюю от избыточного УФО, тормозит образование морщин.
Гиповитаминозы
При дефиците ПАБК появляются утомляемость, раздражительность, головные боли, нарушения в работе органов пищеварения. Возможны дерматиты, выпадение и раннее поседение волос, солнечные ожоги.
Сульфаниламиды – структурные аналоги ПАБК, по действию её конкурентные ингибиторы (антивитамины).
Гипервитаминоз
Длительный приём мегадоз может спровоцировать тошноту, рвоту, которые проходят после прекращения введения препарата.
Суточная потребность не установлена.
Пищевые источники: дрожжи, печень, почки, мясо, молоко, яйца, злаки, хлеб, картофель, шпинат, морковь.
Витамин В15 (пангамовая кислота)
Впервые обнаружен в 1950 г. Выделен из печени быка и семян многих растений (с греч. pan – всюду, gami – семя).
Механизм действия
Пангамовая кислота служит источником метильных групп в биосинтезе холина, метионина, креатина, адреналина, стероидных гормонов и др.
Гиповитаминозы
Специфичеких признаков дефицита этого соединения у человека не выявлено.
Гипервитаминоз
Токсичность также мала.
Суточная потребность не установлена.
Пищевые источники: печень, почки, семена растений, дрожжи.
Инозитол (циклогексанол, витамин В8)
Инозит(ол) синтезируется микрофлорой кишечника, локализуется в мембранах клеток, особенно много его в нервной ткани.
Механизм действия
Компонент глицерофосфатидов (инозитолфосфатидов), которые а) входя в липидный слой мембран, обусловливают их свойства: микровязкость, текучесть, проницаемость для ионов и субстратов; б) являясь амфифилами, облегчают выход из печени и транспорт в плазме крови ЛПОНП, ЛПНП (липотропный эффект); в) при гидролизе и последующем фосфорилировании образовавшиеся инозитолтрифосфаты выполняют функции вторичных посредников (second messenger).
Гиповитаминозы
Для экзогенного дефицита инозитола у мышей характерны остановка роста, симметричное облысение, часто «очки» вокруг глаз, жировая инфильтрация печени с накоплением холестерина.
В педиатрии при хроническом нефрите и несахарном диабете регистрировали признаки вторичного эндогенного гиповитаминоза: пилороспазм, гастроспазм, запоры, а также симптомы поражения кожи и её дериватов в виде алопеции, чешуйчатых высыпаний.
Гипервитаминоз
Приём мегадоз вышеназванного натурального компонента может вызвать расстройство желудка.
Суточная потребность не установлена.
Пищевые источники: дрожжи, темно-зелёная овощная зелень (шпинат), репа, зерновой хлеб, чечевица, бобы, капуста, дыня, грейпфрут, изюм, печень, сердце, мозг, мясо, молоко.
Витамин U (противоязвенный фактор, S-метилметионин)
Впервые обнаружен в 1950 г. в сырых овощах, парном молоке и печени. Доказано, что сок сырой капусты излечивал цыплят от язвы желудка, поэтому название этого соединения S-метилметионин произошло от слова ulcus – язва. По химической природе это.
Механизм действия
Являясь гомологом метионина, способен служить источником метильных групп, отсюда участвует в синтезе холина, метионина, карнитина, креатина, адреналина и др.
Гиповитаминоз
Признаки дефицита могут возникать при поражениях печени.

Гипервитаминоз
Препараты S-метилметионина переносятся хорошо, но иногда могут развиться тошнота, рвота, усиление болей.
Суточная потребность не установлена.
Пищевые источники: свежая капуста, фрукты, бананы, зелёный чай, зелень петрушки и репы, лук, морковь, сырое молоко.
Липоевая кислота (тиоктовая кислота)
Описана как фактор роста молочнокислых бактерий. Известны две её формы – альфа-липоат и его амид. Синтезируется микрофлорой кишечника. Всасываясь, легко проникает даже через гематоэнцефалический барьер, транспортируется к клеткам, где служит коферментом.
Механизм действия
1. Это редокс-витамин, так как может существовать в двух формах (окисленной и восстановленной): а) используется в окислительном декарбоксилировании ПВК,
·-кетоглутарата, разветвлённых
·-кетокислот; б) являясь тиоловым АО, предохраняет витамины Е и С от окисления.
2. Необратимо связывает тяжёлые металлы в водорастворимые комплексы, которые хорошо выводятся через почки.
3. Снижает скорость гликозилирования белков, способствуя профилактике сосудистых осложнений сахарного диабета.
Гиповитаминозы
Экзогенный и первичный эндогенный гиповитаминозы не описаны.
Вторичный эндогенный гиповитаминоз возникает обычно в результате полидефицита витаминов – участников окислительного декарбоксилирования ПВК. Известен под названием общего синдрома «пирувизма», когда в крови накапливаются альфа-кетокислоты, в том числе ПВК. Клиника: метаболический ацидоз, полиневрит, миокардиодистрофия, мышечные спазмы, жировое перерождение печени.
Гипервитаминоз
Липоат слабо токсичен, но его применение при беременности, лактации не показано. На фоне терапии тиоктовой кислотой возможно развитие гипогликемии, аллергических реакций, тромбофлебита, реже – судороги.
Суточная потребность: 25 мг.
Пищевые источники: почки, сердце, мясо, молоко, рис, капуста, темно-зелёные листья овощей – шпината, брокколи.
Холин (витамин В4)
Для некоторых млекопитающих (собак, кошек, морских свинок и крыс) является витамином. Человек способен синтезировать холин из серина, этаноламина, метионина. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, воздействуя на функциональное состояние ЦНС.
Механизм действия
1. Компонент одного из медиаторов нервной системы – ацетилхолина.
2. Глицерофосфатиды в качестве азотистого основания часто включают холин (фосфатидилхолины). Данные соединения а) служат составной частью липидного слоя мембран, регулируя их свойства и функции; б) являясь амфифилами, обеспечивают образование липопротеидов плазмы, нормализуют баланс ЛПВП и ЛПНП. Отсюда холин обладает антиатерогенным и липотропным эффектами.
Гиповитаминозы
Описаны симптомы экзогенного гиповитаминоза: непереносимость липидов (диарея и метеоризм при употреблении жирной пищи), замедление роста, язва желудка, аритмии, гипертония, нарушения почечной, печёночной функций.
Гипервитаминоз
Признаки острого отравления холином не регистрируются.
Хронический приём мегадоз витамина В4 может вызвать тошноту, рвоту, повышение интенсивности слюно- и потоотделения, диарею, рыбный запах изо рта.
Суточная потребность лабильна, меняется в зависимости от состава рациона.
Пищевые источники: печень, почки, мясо, яйца, шпинат, соя, капуста, овсянка, арахис.
Карнитин
Образуется в печени, почках из лизина и метионина, транспортируется током крови в основном к мышцам, в первую очередь, к миокарду.
Механизм действия
Находясь во внутренней мембране митохондрий, выполняет роль своеобразного «парома»: принимает ацил ВЖК с цитоплазматического КоА и в виде ацил-карнитина преодолевает оболочку, отдаёт эту частицу митохондриальному коферменту ацилирования. В результате регулируется использование ВЖК: попадая в матрикс митохондрий, они подвергаются
·-окислению с высвобождением энергии. При дефиците карнитина эти однокомпонентные липиды остаются в цитозоле и идут на синтез ТАГов.
Гиповитаминозы
В последние годы миопатию с липидными накоплениями, печёночную энцефалопатию типа синдрома Рейно, дилатационную кардиопатию относят к первичным эндогенным гиповитаминозам, а вторичными считают синдром Марфана, туберозный склероз, некоторые формы прогрессирующих миодистрофий.
Гипервитаминоз
Симптомы токсичности не регистрируются.
Полноценное белковое питание не требует дополнительных приёмов карнитина.
Суточная потребность не определена.
Пищевые источники: мясо, печень, молоко и молочные продукты.





Оротовая кислота (витамин В13)
Данное производное пиримидина в достаточных количествах синтезируется любыми живыми организмами.
Механизм действия
Активная форма – оротидинмонофосфат – ключевой предшественник пиримидиновых мононуклеотидов, которые включаются в полимеры (ДНК, РНК), отвечают за синтез белков, за деление, дифференцировку клеток, рост тканей, развитие организма в целом.
Гиповитаминозы
Экзогенный и эндогенный гиповитаминозы не описаны.
Гипервитаминоз
Ключевые ферменты синтеза пиримидиновых нуклеотидов оротатфосфорибозилтрансфераза и оротидинмонофосфатдекарбоксилаза – два домена одной полипептидной цепи, мутации в которой обычно сопровождаются угнетением работы обоих энзимов. Данная патология - оротацидурия – встречается редко.
Замедление синтеза пиримидиновых нуклеотидов провоцирует угнетение генеза РНК, ДНК, деления клеток, в первую очередь, снижается скорость гемопоэза. Отсюда кардинальный симптом – мегалобластическая анемия. Наблюдается и задержка физического развития. В постановке диагноза помогает обнаружение повышенных количеств оротовой кислоты в моче, а также сниженная активность дефектных ферментов в гепатоцитах, лейкоцитах, эритроцитах, фибробластах.
В терапии используют введение продуктов угнетённых реакций, в основном – уридина.
Суточная потребность не рассчитана.
Пищевые источники: все продукты питания.

Глава 5. Понятие об антивитаминах
Под этим термином обозначаются любые вещества, вызывающие снижение или полную потерю биологической активности витаминов. В настоящее время антивитамины делятся на две группы:
1) соединения, имеющие структуру, сходную со строением нативного витамина и работающие по принципу конкурентного ингибирования;
2) вещества, вызывающие химическую модификацию витаминов или затрудняющие их всасывание, транспорт, что сопровождается снижением или потерей их биологического эффекта.
Первая группа представляет антиметаболиты, которые при взаимодействии с апоферментом образуют неактивный холофермент. Возможно развитие гиповитаминоза при инфекционных заболеваниях в результате использования сульфаниламидных препаратов, которые блокируют синтез витаминов в кишечнике.
Существуют антивитамины, к которым относят ферменты и белки, вызывающие расщепление или связывание молекул витаминов. Например: тиаминаза, гидролизует тиамин; аскорбатоксидаза, катализирует разрушение витамина С; белок – авидин, связывает биотин в неактивный комплекс.
Большинство антивитаминов применяют как лечебные препараты со строго направленным действием. Антагонисты нафтохинонов назначают в качестве антисвёртывающих средств. Антивитамины фолиевой кислоты и кобаламина нашли широкое применение как противоопухолевые вещества, тормозящие синтез протеинов и нуклеиновых кислот в клетках. Антибиотиками тетрациклинового ряда (антивитамины В2) проводят терапию различных инфекционных заболеваний.

Тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 3, 4, 5
1. Установите соответствие.
Витамин: Суточная потребность, мг:
1) С А) 0,001-0,002
2) РР Б) 2-3
3) В12 В) 15-25
Г) 10-12
Д) 30-60
2. Установите соответствие.
Заболевание: Дефицит:
1) Бери-бери А) витамина А
2) Пеллагра Б) тиамина
3) Пернициозная анемия В) никотинамида
Г) витамина В12
Д) биотина
3. Выберите правильные ответы.
К гидровитаминам относятся:
А) ретинол Г) биотин
Б) тиамин Д) аскорбиновая кислота
В) витамин РР
4. Выберите один правильный ответ.
Для гидроксилирования пролина и лизина в коллагене необходим(а):
А) пиридоксин Г) никотинамид
Б) пантотеновая кислота Д) рибофлавин
В) аскорбиновая кислота
5. Выберите один неправильный ответ.
Фосфопиридоксаль (ФП) входит в состав ферментов, участвующих в:
А) трансаминировании аминокислот
Б) декарбоксилировании аминокислот
В) декарбоксилировании
·-кетокислот
Г) синтезе 5-аминолевулиновой кислоты
Д) образовании ГАМК
6. Назовите витамины, активные формы которых являются нуклеотидами.
7. Перечислите активные формы витамина В1.
8. Как называется фермент, включающий в свой состав витамин Н?
9. Для какого заболевания характерны 3 «Д»: дерматит, деменция, диарея?
10. Гиповитаминоз какого витамина носит только эндогенный характер?
11. Назовите витамины, активные формы которых участвуют в синтезе ВЖК.
12. Почему для синдрома Хартнупа характерны симптомы пеллагры?
13. Объясните механизм развития пиридоксин-зависимых судорог.
14. Какая ткань и почему особенно чувствительна к дефициту тиамина?
15. Почему витамины В1 и В6 при доставке в печень в больших дозах становятся своеобразными конкурентами?
16. С помощью каких витаминов можно помочь в терапии анемий?
17. Если у пациентки сухая кожа, какие витамины и почему можно использовать в коррекции этой патологии?
18. В каком витамине у человека самая высокая потребность?


РАЗДЕЛ II. ГОРМОНЫ
ГЛАВА 6. ОБЩАЯ ГОРМОНОЛОГИЯ

Гормоны – химические посредники, передающие сигналы, возникающие в различных клетках, обычно специализированных, действующие через специфические рецепторы, регулирующие, в конечном счёте, физиологические функции.
Описано более сотни подобных биологически активных веществ. Их классифицируют:
- по анатомическим признакам (местам синтеза) – гормоны щитовидной железы, гормоны гипофиза и др.;
- по масштабу действия – дистантные – гормоны, которые к органам-мишеням доставляются током крови (инсулин, тироксин); тканевые оказывают свой эффект недалеко от мест секреции (гастрин, гистамин, секретин); внутриклеточные - регулируют ход процессов в тех клетках, где синтезируются (диацилглицеролы, цАМФ);
- по цитологическим признакам они объединяются в следующие системы: а) эндокринную – железы, входящие в её состав, включают в основном, специализированные клетки, секретирующие тот или иной гормон; б) паракринную – в её органах разбросаны секреторные клетки (натрийуретический предсердный пептид образуется в миокарде); в) аутокринную – внутриклеточные гормоны синтезируются в каждой клетке для собственных нужд;
- по строению:
А) производные аминокислот (адреналин, трийодтиронин);
- олигопептиды (окситоцин, тиролиберин, вазопрессин, эндорфины);
- полипептиды (АКТГ, соматолиберин, МСГ);
- простые белки (СТГ, инсулин);
- сложные белки – гликопротеиды (ТТГ, ФСГ);
Б) нуклеотиды (цАМФ, цГМФ);
В) углеводы (гепарин);
Г) липиды - производные холестерина (глюко-, минералокортикостероиды, мужские и женские половые гормоны);
- производные арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены);
- производные глицерофосфатидов – инозитолфосфатидов (диацил-
глицеролы, инозитолтрифосфаты);
Д) минеральные соединения (NO, CO, Ca++).
Иерархия эндокринной системы
Все гормоны тесно координируются между собой и ЦНС. Схематически это можно выразить следующим образом:
ЦНС Гипоталамус Гипофиз
импульс импульс факторы
Периферические железы рецепторы внутри клетки
тропные гормоны гормоны
рецепторы на мембране клетки

Взаимоотношения между гормонами
Характер взаимоотношений между гормонами разнообразен.
А) Плюс-минус-взаимодействие (или по принципу обратной связи). Например, чем больше секретируется АКТГ, тем интенсивней работает кора надпочечников. Но чем выше концентрация глюкокортикостероидов в крови, тем меньше будет выбрасываться АКТГ. Уровень гормонов в крови зависит и от субстратов, обмен которых они регулируют: гипергликемия будет стимулировать секрецию инсулина и подавлять выход в кровь глюкагона.
Б) Синергисты – гормоны, влияющие на один и тот же процесс и в одном направлении (адреналин и глюкагон активируют фосфорилазу гликогена).
в) Антагонисты – гормоны, воздействующие на скорость одного и того же процесса, но в разных направлениях (глюкокортикостероиды стимулируют, а инсулин подавляет глюконеогенез).
Г) Пермиссивный эффект – одни гормоны подготавливают почву (облегчают действие) для других (в печени ГКС действуют так для адреналина; в костной ткани кальцитриол – для паратгормона).
Общие свойства дистантных гормонов
1. Каскадный механизм – с каждым последующим звеном увеличивается число сигналов, идущих к клетке (факторы гипоталамуса гормоны гипофиза и т.д.).
2. Дистантность – действуют на расстоянии от мест синтеза.
3. Тропность действия (наличие специфических органов-мишеней) - оказывают эффект в определённых клетках (для паратгормона основные органы-мишени: кишечник, почки, костная ткань).
4. Наличие высокоспецифичных рецепторов в мембране или в цитоплазме клетки-мишени.
5. Цикличность секреции (ГКС предпочитают работать по вечерам; для женских половых гормонов характерен месячный цикл; выделение СТГ во сне увеличивается, а тироксина уменьшается).
6. Разная продолжительность периода полужизни (half life) – молекулы АКТГ живут не более 10 минут, кортикостероидов – около 2-х часов. Самые долгожители – тироидные гормоны (7- 9 суток).
7. Высокая биологическая активность – гормоны способны проявлять свой эффект в концентрациях 10-6 – 10-12 моль/л.
8. Плейотропность (многообразие) эффектов.
Судьба дистантных гормонов в организме
Гормоны синтезируются в специализированных клетках, причём скорость процесса стабильна, а количество содержащихся в крови данных веществ зависит от интенсивности их секреции. Отсюда подавляющее число гормонов способно депонироваться обычно там, где они синтезируются (но АДГ, окситоцин образуются в гипоталамусе, а хранятся в нейрогипофизе). Многие подобные биологически активные вещества, в первую очередь, пептидной природы образуются в неактивной форме, что и позволяет им кумулироваться в клетках. Их активация осуществляется путём частичного протеолиза:
препрогормон прогормон гормон
пептид пептид
Доставка гормонов – небелков к органам-мишеням осуществляется обычно в связанном с протеинами плазмы состоянии. Только около 5 – 10% находятся в свободной форме и в таком виде они взаимодействуют со своими рецепторами, обладающими высокой аффинностью (сродством) к ним. За счёт динамического равновесия после образования комплекса – гормон-рецептор – часть БАВ теряет связь с белком, освобождается и способна вступать во взаимодействие с новыми рецепторами. Тем самым, возникновение связанной формы а) обеспечивает равномерное распределение гормона по тканям-мишеням; б) помогает находиться производным липидов в растворённом состоянии; в) предотвращает их преждевременное выделение через почки.
Взаимодействие с рецептором осуществляет трансдукцию (передачу) сигнала. В зависимости от строения гормона локализация рецептора и отсюда характер трансдукции различны.
Виды рецепции
1. Внутриклеточная рецепция. Низкомолекулярные слабополярные БАВ довольно легко преодолевают мембраны и, комплексируясь с внутриклеточными рецепторами, проникают в ядро или митохондрии, где взаимодействуют с гормончувствительными элементами (ГЧЭ) определённых транскриптонов ДНК, изменяя скорость их экспрессии. В результате концентрации синтезируемых с их помощью белков варьируют. Например, усиливается генез ферментов какого-либо процесса или структурных протеинов. Таков финал действия гормонов тироидных, ГКС, МКС, ретиноевой кислоты, кальцитриола и др.
2. Трансмембранная рецепция. Этот вид взаимодействия характерен для крупных и полярных БАВ (инсулина, СТГ, паратгормона и т.д.). Они не способны преодолевать плазмолемму, поэтому вступают в контакт с рецепторами, в ней локализующимися. Последние обладают двойственной функцией, имея рецепторную и каталитическую субъединицы. С помощью последней образуется так называемый second messenger (вторичный посредник) – внутриклеточный гормон, обеспечивающий окончательную трансдукцию сигнала (см. ниже).
Гашение действия БАВ зависит от особенностей его строения и вида рецепции (может инактивироваться путём химической модификации сам или его вторичный посредник). Часто инактивация гормона завершается в печени или в почках. Выводятся продукты преобразований с мочой или через ЖКТ.
Синтез и механизм действия внутриклеточных гормонов
1.Циклические нуклеотиды
а) ц-3,5 АМФ
Мембрану клетки пронизывает сложная белковая система – аденилатциклаза, включающая три субъединицы: рецепторную (R), G-белок (G), каталитическую (С). (Рис. 1).



Рис.1. Схема работы аденилатциклазы в клеточной мембране.

Если гормон (Н) комплементарен рецептору (R), то они комплексируются вследствие образования между ними слабых связей; при этом несколько меняется структура R-субъединицы, что передаётся G-белку, который активируется и вызывает изменения в балансе системы ГДФ ГТФ. Последнее стимулирует работу С-субъединицы. Этот катализатор обусловливает циклизацию АТФ: АТФ ц-3,5 АМФ.
ФФ
Получившееся соединение служит активатором протеинкиназы А:
цАМФ
Белок + АТФ Белок ~ Ф + АДФ
Протеинкиназа А

Фосфорилирование протеина меняет его способность выполнять функции. Если фосфат присоединяется к ферменту, то варьирует его активность (например, фосфорилирование фосфорилазы гликогена стимулирует гликогенолиз, а подобная модификация гликогенсинтазы угнетает образование данного полисахарида). Когда фосфат включается в белки мембран, то меняется их заряд и упаковка, что сказывается на проницаемости, текучести и других свойствах данных органоидов. Фосфорилирование ядерных протеинов изменяет скорость экспрессии генов, различные геномные процессы.
цАМФ – служит вторичным посредником для адреналина, глюкагона, кальцитонина, АКТГ, ТТГ и других гормонов.
Гашение данного сигнала обеспечивается фосфодиэстеразой (ФДЭ):
цАМФ + Н2О 5-АМФ
ФДЭ
б) ц-3,5 ГМФ
Механизм работы данного циклического нуклеотида аналогичен. Отличается тем, что в гуанилатциклазе отсутствует G-белок и образующийся цГМФ активирует иной вид ферментов (протеинкиназы G), изменяя функции других протеинов, в первую очередь, отвечающих за работу ионных каналов. Через гуанилатциклазную систему действуют натрийуретический предсердный пептид, монооксид азота, монооксид углерода.
2. Активация протеинкиназ без предварительного образования вторичного посредника.
Локализующаяся в мембране клетки тирозинкиназа после комплексирования своей рецепторной субъединицы с гормоном активируется; при этом преобразуется её каталитическое звено, начинается фосфорилирование тирозина, содержащегося в близлежаших протеинах, что сказывается на выполнении ими своих функций. Примером гормонов, действующих на тирозинкиназу, могут служить инсулин, цитокины.
3,4. Последствия активации фосфолипазы С.
Этот фермент, расположенный в мембранах, после своей активации гормонами (АДГ, окситоцином) катализирует частичный гидролиз инозитолфосфатидов с последующим фосфорилированием продуктов:
Фосфолипаза С
Инозитолфосфатиды ДАГ + И3Ф
АТФ Фосфокиназы
Диацилглицеролы (ДАГ), оставаясь в плазмолемме, служат активаторами протеинкиназ С, фосфорилирующих специфические белки с последующими изменениями их функций. Инозитолтрифосфаты (И3Ф) обладают сильным отрицательным зарядом и притягивают в клетку ионы Са++, которые, связываясь с различными полипептидами, активно влияют на их деятельность (изменяя активность ферментов, свойства протеинов мембран, поведенческую память, обучение и др.).
Причины эндокринной патологии
Патология, обусловленная избыточным действием гормона, развивается вследствие:
+ - ткани – возникновения гормонпродуцирующей опухоли;
избыточной секреции соответствующего тропного гормона гипофиза (повышенная концентрация АКТГ вызывает усиление выброса ГКС корой надпочечников);
смещения баланса разных форм гормона в плазме крови в пользу свободной;
повышения аффинности (сродства) рецепторов к гормону или увеличения их количества в мембранах клеток-мишеней;
замедления скорости десенситизации (инактивации) гормона;
введения неадекватных величин гормонов с целью коррекции какого-либо заболевания (ГКС используют как противовоспалительные, антитоксические, антиаллергические средства) (ятрогенная патология);
развития аутоиммунных процессов.
Болезни, спровоцированные недостаточным влиянием гормона, могут возникать из-за:
нарушения пищевого баланса (дефицит Se, I в продуктах продуцирует гипотироз);
мутаций в генах, ответственных за синтез или гормонов-пептидов, или белков-ферментов генеза того или иного БАВ;
повреждений железистой ткани (воспаления, деструкции, некроза);
снижения функции соответствующего тропного гормона гипофиза (уменьшение концентрации ТТГ приводит к угнетению синтеза и экзоцитоза тироидных гормонов);
увеличения в плазме крови крови связанной формы гормона;
сокращения количества рецепторов или угнетения их аффинности;
развития аутоиммунных процессов – синтез аутоантител, антигенами для которых могут служить гормоны, их рецепторы, ферменты, ответственные за синтез БАВ.

ГЛАВА 7. ДИСТАНТНЫЕ ГОРМОНЫ
ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЖЕЛЁЗ
7.1. Гормоны щитовидной железы. Тироидные гормоны
Щитовидная железа построена из 2-х типов клеток: фолликулярных и
парафолликулярных. В соответствии с этим она вырабатывает 2 вида гормонов: тироидные и тирокальцитонин. Первые включают в свой состав йод, что зависит от количественного поступления йодидов с пищей и водой. Суточная потребность галогена составляет 100-200 мкг. В мембранах фолликулов активно функционируют йодидные насосы. Поступая в цитозоль, йодиды под влиянием йодпероксидазы окисляются до молекулярного йода:
Н2О2
2 I- I2
НАДФН+Н+ 2Н2О

В это время на рибосомах идёт синтез специфического белка – гликопротеида – тироглобулина, включающего большое количество остатков тирозина. Его посттрансляционная модификация заключается в йодировании тирозинов. С помощью йодпероксидазы йод включается в остатки аминокислоты по 3-ему и по 5-ому положениям с образованием монойод- и дийодтирозинов. Затем идёт реакция конденсации с участием конденсирующего фермента, приводящая к синтезу трийод- (Т3) и тетрайодтиронинов (тироксина, Т4) в тироглобулине. Весь процесс регулируется ТТГ гипофиза, который активирует ДНК-полимеразу, запускающую репликацию и митозы фолликулов щитовидной железы; стимулирует йодидные насосы, работу ферментов синтеза тироидных гормонов, специфических протеаз, высвобождающих их в кровь, где они связываются с
·1-,
·2-глобулинами плазмы. В свободном виде Т3 и Т4 транспортируются не более 1%.
Практически все клетки для тироидных гормонов эффекторные (печень, почки, миокард, головной мозг, мышцы, лимфоидная ткань). Тироксин является прогормоном, так как его активность в несколько раз слабее, чем у Т3. В печени, почках, головном мозге, миокарде и щитовидной железе локализуется дейодиназа, которая катализирует конверсию (преобразование) Т4 в трийодтиронин. Одним из основных компонентов активного центра данного энзима является селен-цистеин, что следует учитывать в местностях с дефицитом этого микроэлемента.
Механизм действия
Щитовидная железа начинает функционировать у плода на 13-14-ой неделе. Тироидные гормоны слабополярны, поэтому обладают внутриклеточной рецепцией. Легко преодолевают ядерную и митохондриальную мембраны, взаимодействуют с ГЧЭ определённых генов, обеспечивая их экспрессию или, наоборот, репрессию. Стимулируют не только транскрипцию и трансляцию, но и деление клеток, дифференцировку тканей, в том числе и нервной системы.
Тироидные гормоны регулируют, в первую очередь, энергетический обмен. Стимулируют работу ионных каналов, изменяя потенциал мембраны: увеличивают её проницаемость, особенно у митохондрий, для окисляемых субстратов и кислорода. Ускоряют синтез ферментов ЦТК, ЭТЦ, но не влияют на скорость окислительного фосфорилирования. Поэтому при повышенных концентрациях тироидные гормоны усиливают высвобождение энергии, в том числе и тепловой, но захват её в окислительном фосфорилировании непропорционально низок; возникает чувство жара (калорический эффект).
Повышают интенсивность гидролитической фазы катаболизма: распад гомополисахаридов (гликогена), гликозаминогликанов и гетерополисахаридов. При активации гликогенолиза может развиться гипергликемия (тироидный диабет). При недостатке тироидных гормонов гликозаминогликаны накапливаются в основном в соединительной ткани. За счёт многочисленных ОН-групп они легко образуют водородные связи, в том числе с молекулами воды, поэтому удерживают её в тканях, что провоцирует возникновение отёка слизистых (микседемы). Т3 усиливает скорость начальной стадии распада липидов: стимулирует ТАГ-липазу; в митохондриях активирует ферменты
·-окисления ВЖК, повышает активность глицеролфосфатДГ, окисляющей глицерол-1-фосфат.
В физиологических концентрациях тироидные гормоны обладают анаболическим эффектом, то есть способствуют синтезу тканевых протеинов. Но при высоких величинах Т3 и Т4 начинают активировать клеточные протеазы (катепсины), ответственные за распад белков.
Патология
Среди приобретённых, врождённых и наследственных заболеваний щитовидной железы по количественному направлению эффектов выделяют: гипертироз (тиротоксикоз), гипотироз, эутироидные состояния.
Гипертироз – болезнь Грейвса, в основе которой лежат аутоиммунные процессы: у пациентов синтезируются иммуноглобулины к рецепторам ТТГ в мембранах фолликулов щитовидной железы. Образовавщийся комплекс (антиген + антитело) обладает повышенной аффинностью к ТТГ, что при его физиологических величинах приводит к развитию зоба. Усиленная секреция тироидных гормонов провоцирует различные симптомы: повышенную эмоциональность, плаксивость, раздражительность, быструю смену настроения; чувство жара (калорический эффект), похудание (усилены катаболические фазы всех обменов), пучеглазие (экзофтальм), тахикардию. В плазме крови регистрируются гипергликемия, гипераминоацидемия, гиполипемия.
Пример гипотироза – зоб Хашимото – также аутоиммунное заболевание. Образуются антитела к ферментам синтеза тироидных гормонов, в результате снижается их секреция. По принципу «+» - «-» взаимодействия стимулируется выброс ТТГ, который активирует деление фолликулов щитовидной железы (зоб). Но избыточного генеза тироидных гормонов не происходит. Поэтому клиника прямо противоположна болезни Грейвса: поражение ЦНС (апатия, равнодушие, сонливость, бедная эмоциональная окраска), зябкость (угнетение энергетического обмена), ожирение, вследствие подавления липолиза; из-за замедления распада ГАГ, входящих в состав различных видов соединительной ткани, они накапливаются и удерживают воду, возникает – микседема. Основные биохимические сдвиги в крови: гипогликемия, гиперлипемия, гиперхолестеролемия, повышенное содержание ВЖК.
Эутироидные состояния: среди эндокринной патологии у людей, живущих в биогеохимических провинциях с дефицитом йода, (иногда в сочетании с недостатком селена, - Забайкалье), развивается эндемический зоб. Синтез тироидных гормонов определяется поступлением этих биотиков с пищей и водой. Из-за их недостатка в крови, которая омывает гипоталамус, по типу обратной связи стимулируется секреция тиролиберина, активирующая выделение ТТГ гипофиза. Последний ускоряет митозы фолликулов щитовидной железы (зоб). При этом её функция не нарушается, так как за единицу времени через увеличенную массу железы протекает большее количество крови, которая доставляет достаточные величины йода. Возникает эутироидное состояние, но это равновесие хрупкое. В любой момент может развиться или гипо-, или гиперсекреция тироидных гормонов.
Практически везде на планете в почвах и воде - неблагоприятная экологическая обстановка, характеризующаяся сниженными величинами йода и избытком микроэлементов, которые являются его антагонистами (молибден, мышьяк и другие). Некоторые растения (редька, капуста – крестоцветные) захватывают йод и нарушают его всасывание (биодоступность).
Около 1 млрд. человек на Земном шаре страдают йоддефицитными заболеваниями. Выделяют различные формы этих недугов: эндемический зоб, врождённые глухота, немота, гипотироидизм новорождённых, эндемический кретинизм. У беременной, проживающей в биогеохимической провинции с недостатком йода и селена, страдающей эндемическим зобом, высока вероятность рождения ребёнка с врождённой патологией щитовидной железы.
Наследственная патология – болезнь Pendrеd; в её основе лежит мутация в гене, ответственном за синтез белка пендрина, который регулирует образование тироидной пероксидазы. У пациентов снижается концентрация тироидных гормонов в крови. Основные симптомы – глухота, зоб с признаками гипотироза.




Тирокальцитонин
Это второй гормон щитовидной железы, который вырабатывается парафолликулярными клетками, расположенными между фолликулами. Его основное предназначение – регуляция обмена ионов кальция. (Отсюда необходимо кратко остановиться на судьбе их в организме).
Метаболизм и роль кальция. Поступает с водой и пищей (в основном, с молоком и молочными продуктами: сыром, творогом). После всасывания в кишечнике 99% Ca2+ связывается с фосфатами, образуют кристаллическую решётку гидроксиапатита в хрящевой и костной тканях, что составляет депо кальция; 1% Ca2+ содержится во внеклеточной жидкости, в том числе и плазме крови, где существует в трёх видах: связанным с белками, анионами минеральных и органических кислот. Свободный, или ионизированный кальций – это самая важная форма, так как она наиболее активна. В норме её уровень в крови составляет 1,1 – 1,3 ммоль/л. Соли кальция выводятся через почки и в составе желчи через ЖКТ.
Это внеклеточный катион. Попадая в клетки, Ca2+ выполняет следующие функции. Является компонентом гидроксиапатита костной ткани, которая образует скелет. Регулирует работу актин-миозинового комплекса, осуществляющего мышечное сокращение. Служит IV фактором свёртывания крови. Участвует в проведении нервного импульса. Воздействует на скорость диффузии различных веществ через мембраны (секрецию пищеварительных соков, гормонов, работу ионных каналов). Является second-messender. Стабильность уровня кальция обеспечивается балансом тирокальцитонина, паратгормона, кальцитриола. Основные органы-мишени, через которые регулируется обмен макроэлемента: кишечник, костная ткань, почки.
Тирокальцитонин - гормон пептидной природы, вырабатывается в неактивной форме. Его созревание и посттрансляционная модификация происходят постадийно путём частичного протеолиза:
препротирокальцитонин (139 а/к) протирокальцитонин ти-
пептид пептид
рокальцитонин (32 а/к).
Механизм действия
Основные органы-мишени: кишечник, костная ткань, почки. Обладает трансмембранной рецепцией, активируя аденилатциклазу. Секреция тирокальцитонина усиливается при гиперкальциемии (при содержании свободного Ca2+ в крови выше, чем 1,3 ммоль/л). В кишечнике он подавляет скорость всасывания кальция. В костной ткани активирует работу остеобластов; усиливает минерализацию костей за счёт накопления кальция и фосфатов и формирования кристаллической решётки; ингибирует остеокласты. В почках угнетает реабсорбцию кальция, но стимулирует выведение магния.
Патологические состояния, связанные с обменом тирокальцитонина, не описаны.



7.2. Гормоны паращитовидных желёз
В данных образованиях синтезируется паратгормон полипептидной природы; вырабатывается в неактивной форме по обычной схеме: препропаратгормон (115 а/к) пропаратгормон паратгормон (84 а/к).
пептид пептид
Механизм действия
Органы-мишени и вид рецепции те же, что и у кальцитонина. Его секреция возбуждается при гипокальциемии, то есть при уровне ионизированного кальция в крови менее 1,1 ммоль/л.
В кишечнике паратгормон или непосредственно, или опосредованно через кальцитриол способствует всасыванию кальция. В костной ткани активирует образование остеокластов. Стимулирует окислительные процессы, воздействуя через ферменты ЦТК, способствует накоплению цитрата. Последний вытесняет ионы кальция из гидроксиапатита; образующаяся соль хорошо растворима в воде и вымывается из костей, усиливая их резорбцию (деминерализацию). В почках повышает реабсорбцию кальция, но выведение фосфатов (фосфатурия). Активирует 1
·-гидроксилазу, которая заканчивает преобразование витамина Д в гормон кальцитриол. Паратгормон и кальцитриол по своим конечным эффектам в обмене Са++- синергисты.
Патология
Гипопаратироз – паратириопривная тетания; различают несколько вариантов. В дошкольном возрасте вследствие усиленного роста костей, требующего перемещения плазменного кальция в эту ткань, развивается относительная гипокальциемия, что провоцирует склонность к судорогам (спазмофилию). У подростков (период усиленного роста) также вероятен относительный дефицит паратгормона, проявляющийся парастезиями и спазмофилией. Чаще всего гипопаратироз может возникать при травмах, опухолях, инфекциях (туберкулёзе), при аутоиммунных процессах, после операций на щитовидной железе. При этом развиваются гипокальциемия и гипофосфатемия, повышается нервно-мышечная возбудимость, что приводит к появлению судорог. В острых случаях характерны спазмы мышц гортани и других дыхательных органов, что может спровоцировать летальный исход.
Гиперпаратироз – паратиреопривный остеоз (болезнь Реклингаузена). Причины: опухоль паращитовидных желёз или возраст старше 45 лет (у женщин). В крови: гиперкальциемия, но гипофосфатемия. Выделяют три формы заболевания. Почечная (нефрокальциноз) - повышенный уровень кальция в плазме крови способствует при фильтрации в почках образованию камней. Для висцеральной характерны язвенные процессы вдоль всего ЖКТ, кальцификация сосудов печени и миокарда. Костная развивается вследствие деминерализации костной ткани. Интенсивно работают остеокласты. В клинике: патологические переломы (часто шейки бедра), страдают зубы.


7.3. Эндокринные функции поджелудочной железы
Поджелудочная железа выполняет в организме две функции. С одной стороны, она секретирует в просвет двенадцатиперстной кишки ферменты и ионы, необходимые для переваривания пищи (экзокринная функция); с другой является эндокринным образованием в её островковом аппарате синтезируются гормоны, участвующие в регуляции многих процессов в организме.
На долю островков Лангерганса приходится всего 1-2% массы поджелудочной железы. Они состоят из четырёх типов клеток: клетки А (или
·) продуцируют глюкагон, клетки В (или
·) инсулин, клетки D (или
·) соматостатин и клетки F, находящиеся в железе в следовых количествах, панкреатический полипептид.
Все гормоны имеют пептидную природу и образуются в форме молекул-предшественников с большой молекулярной массой. Дальнейший процессинг осуществляется ферментативным путём с помощью специфических пептидаз по механизму частичного протеолиза.
Инсулин
Это полипептид, состоящий из двух цепей. Цепь А содержит 21, а цепь В 30 аминокислотных остатков. Молекула инсулина имеет три дисульфидных мостика: между радикалами цистеина А7 и В7, А20 и В19, а также между А6 и А11, сближенными в пространстве. Локализация дисульфидных связей постоянна. В молекуле имеется активный центр, в образовании которого участвуют оба конца цепи А и остатки фенилаланина В24 и В25.
Инсулины некоторых животных и человека имеют большое сходство по первичной структуре: бычий отличается от человеческого тремя аминокислотами, а свиной - лишь одной. Эти замены практически не отражаются на его биологической активности и очень слабо влияют на антигенные свойства. До тех пор, пока человеческий инсулин не научились получать с помощью методов генной инженерии, для терапевтичесих целей использовали его бычий и свиной аналоги.
Главным регулятором секреции инсулина является глюкоза, которая стимулирует экспрессию его гена. Синтезируется он на рибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикуломом (ЭПР), в виде препрогормона белка с молекулярной массой 11 500 Да. Процесс начинается с построения префрагмента сигнального пептида из 24 аминокислотных остатков, который направляет новую молекулу в цистерну ЭПР и там отделяется после завершения трансляции. В результате получается проинсулин, имеющий молекулярную массу 9 000 Да и содержащий 86 остатков аминокислот. Схематично его строение можно представить в виде нити, начинающейся с N-конца: В-цепь С-пептид (связывающий пептид) А-цепь.
Белок принимает конформацию, необходимую для формирования дисульфидных мостиков и поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках на зрелый инсулин и С-пептид, не обладающий биологической активностью. Оба вещества включаются в секреторные гранулы, созревание которых происходит по мере их продвижения по цитозолю в направлении плазматической мембраны. За это время молекулы инсулина комплексируются с помощью ионов цинка в димеры и гексамеры.
При соответствующей стимуляции зрелые гранулы сливаются с цитолеммой, выбрасывая своё содержимое во внеклеточную жидкость. Этот процесс является энергозависимым. Он происходит с участием метаболитов инозитолтрифосфатов (И3Ф) и цАМФ, которые стимулируют высвобождение ионов кальция из внутриклеточных органелл и активируют киназы микротрубочек и микрофиламентов В-клеток. Это повышает их чувствительность к Са2+ и способность к сокращению. Таким образом, синтез и высвобождение инсулина не являются строго сопряжёнными процессами: первый активируется глюкозой, а второй ионами кальция и при их дефиците замедляется даже в условиях гипергликемии.
Секреция гормона, вызванная повышением концентрации глюкозы в крови, усиливается аргинином, лизином, кетоновыми телами и жирными кислотами, а угнетается гипогликемией и соматостатином. Инсулин не имеет белка–переносчика в плазме, поэтому период его полужизни составляет от 3 до 10 минут. Его катаболизм происходит в печени, почках и плаценте. Здесь содержатся две ферментных системы, разрушающих его. Одна из них является инсулин-специфической протеинкиназой, она фосфорилирует гормон, вторая глутатионинсулинтрансдегидрогеназа восстанавливает дисульфидные связи. Цепи А и В отделяются друг от друга и быстро распадаются. За один проход крови через печень из плазмы исчезает около 50% инсулина.
Механизм действия
Органы-мишени жировая ткань, скелетная мускулатура, печень.
Вид рецепции трансмембранный. Рецепторы инсулина, обладающие протеинкиназной активностью, обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их находится на мембранах гепатоцитов и адипоцитов.
Они представляют собой димеры, состоящие из двух гликопротеиновых протомеров (
· и
·), соединённых между собой в конфигурации
·2
·2 дисульфидными мостиками.
·–Субъединицы, расположенные снаружи плазмолеммы, осуществляют узнавание инсулина. Цитоплазматическая часть
·-субъединицы обладает тирозинкиназной активностью. Присоединение инсулина к центру связывания на
·–субъединицах включает процесс аутофосфорилирования остатков тирозина
·-субъединиц. Это сопровождается изменением их субстратной специфичности, и они приобретают способность активировать некоторые внутриклеточные ферменты по гидроксигруппам тирозина. Последние запускают каскад реакций активации других протеинкиназ и в их числе белков, участвующих в процессах транскрипции.
Инсулин, активируя соответствующие фосфатазы, может влиять и на скорость реакций, протекающих в цитозоле. Так, тирозиновая фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует рецептор и возвращает его в неактивное состояние.
Физиологические эффекты инсулина могут проявляться как в течение нескольких секунд или минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование протеинов, активация и ингибирование ферментов), так и длиться часами (синтез ДНК, РНК, рост клеток).
Инсулин повышает проницаемость мембран для аминокислот, ионов К+, Са2+, нуклезидов и органических фосфатов. Проникновение глюкозы через плазмолемму мышечных и жировых клеток осуществляется путём облегчённой диффузии с участием переносчика ГЛЮТ-4. В отсутствие инсулина глюкотранспортёры находятся в цитозольных везикулах. Гормон ускоряет их мобилизацию к активному участку плазматической мембраны. От скорости транспорта глюкозы в клетку зависит интенсивность её фосфорилирования и дальнейшего метаболизма. При снижении концентрации инсулина глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и поступление энергетического субстрата в клетку замедляется.
В гепатоцитах инсулин не облегчает переноса глюкозы, но активирует глюкокиназу. В результате концентрация свободной глюкозы в клетках остаётся очень низкой, что способствует поступлению её новых количеств путём простой диффузии. Гормон стимулирует утилизацию моносахарида в печени разными путями: около 50% используется в процессах гликолиза и пентозофосфатного пути, 30-40% превращается в жиры, примерно 10% накапливается в форме гликогена.
В печени инсулин, воздействуя на глюкокиназу (в мышцах – гексокиназу) и угнетая глюкозо-6-фосфатазу, удерживает эфиры глюкозы в клетке и включает в гликолиз. Ускорению последнего способствует активация гормоном его ключевых ферментов – фосфофруктокиназы и пируваткиназы. Кроме того, инсулин, стимулируя фосфодиэстеразу, гидролизующую цАМФ, замедляет фосфорилирование фосфорилазы гликогена, и в то же время ускоряет дефосфорилирование гликогенсинтазы, что возвращает её активность. Гипогликемический эффект гормона обусловлен не только ускорением использования глюкозо-6-фосфата в гликолизе, ПФП, синтезе гликогена, но и ингибированием ГНГ, так как инсулин репрессирует транскриптоны, кодирующие синтез его ферментов.
В печени и жировой ткани инсулин замедляет распад триацилглицеролов и ускоряет их образование. Он обеспечивает клетки субстратами для липогенеза: активирует процессы превращения глюкозы в ацетил-КоА и реакции её окисления по пентозофосфатному пути с выделением НАДФН (субстраты генеза ВЖК), поддерживает нормальный уровень ацетил-КоА-карбоксилазы, необходимый для получения малонил-КоА и далее жирных кислот, повышает интенсивность восстановления ДГАФ в глицеролфосфат (с помощью глицерофосфатдегидрогеназы), стимулирует глицеролфосфатацилтрансферазу, которая завершает сборку молекул ТАГ.
Кроме того, в адипоцитах инсулин индуцирует транскрипцию генов липопротеинлипазы и синтазы ВЖК, но тормозит мобилизацию жиров. Он инактивирует гормончувствительную ТАГ-липазу, благодаря чему снижается концентрация свободных жирных кислот, циркулирующих в крови. Таким образом, суммарный эффект гормона на жировой обмен заключается в активации липогенеза.
Инсулин облегчает поступление в клетки нейтральных аминокислот и их последующее включение в белки жировой ткани, печени, скелетных мышц и миокарда, но замедляет тканевой протеолиз, угнетая активность протеиназ, оказывая общее анаболическое действие. Считают, что его эффект в миоцитах проявляется на уровне трансляции. Однако в последние годы установлено, что он регулирует и скорость транскрипции мРНК, участвующих в образовании различных ферментов, а также альбуминов, гормона роста и других белков. Влиянием инсулина на индукцию генов, вероятно, объясняется его роль в эмбриогенезе, дифференцировке, росте и делении клеток.
Патология
Гипосекреция. Среди эндокринной патологии одно из первых мест занимает сахарный диабет (СД). Согласно определению ВОЗ, это группа метаболичесих заболеваний, в основе которых лежит хроническая гипергликемия, обусловленная относительным или абсолютным дефицитом инсулина, вызванным действием генетических и/или экзогенных факторов. Выделяют две его формы.
Причиной развития СД 1 типа является деструкция В-клеток, которая может быть результатом генетических повреждений, аутоиммунных реакций, действия на плод вирусных инфекций (оспы, краснухи, кори, эндемического паротита, некоторых аденовирусов), а также токсических веществ, содержащих нитрозо-, нитро- и аминогруппы. Как правило, вначале заболевание протекает незаметно, но когда из-за усиления СРО гибнет около 90% В-клеток, возникает абсолютный дефицит инсулина, сопровождающийся тяжёлыми метаболическими нарушениями. Болезнь поражает чаще всего детей и подростков, но может проявиться в любом возрасте.
СД 2 типа обусловлен относительным дефицитом инсулина, возникающим вследствие замедления преобразования проинсулина в активную форму, генетического дефекта рецепторов или белков, являющихся внутриклеточными посредниками инсулинового сигнала. К провоцирующим факторам относятся ожирение, неправильный режим питания, малоподвижный образ жизни, частые стрессы, стимулирующие повышение секреции контринсулярных гормонов.
Механизм инсулиновой недостаточности представлен на схеме 1.
Основной признак сахарного диабета гипергликемия - является следствием пониженного проникновения глюкозы в клетки-мишени, замедленного использования её инсулинзависимыми тканями, активации процессов глюконеогенеза в печени. Когда содержание гексозы в плазме крови превышает почечный порог (8-9 ммоль/л), возникает глюкозурия. Чтобы предотвратить рост осмотического давления из-за присутствия гексозы в моче, увеличивается выделение воды почками (полиурия), что сопровождается обезвоживанием организма, затем повышенной жаждой и чрезмерным потреблением воды (полидипсией). Выделение глюкозы с мочой приводит к значительной потере калорий, что в сочетании с уменьшением клеточной проницаемости для энергосубстратов стимулирует аппетит (полифагия).

Недостаточность инсулина


Обмен углеводов Обмен азотсодержащих соединений Обмен липидов

Сниженное поглощение Повышенный катаболизм Усиленный
глюкозы клетками, белков липолиз
угнетение гликогеногенеза,
гликолиза, ПФП


Гипергликемия, Гипераминацидемия, Высокое содержание
гиперлактацидемия, гиперкарбамидемия, в плазме СЖК,
глюкозурия, потеря низкомолекулярных гиперлипидемия,
осмотический диурез, азотсодержащих веществ дислипопротеинемия,
уменьшение с мочой активация СРО,
количества электролитов гиперкетонемия,
кетонурия

Обезвоживание,
ацидоз

Схема 1. Механизм инсулиновой недостаточности.

При хронической гипергликемии активируются процессы гликозилирования многих биополимеров, что нарушает их функции (иммунные у
·-глобулинов, транспортные у плазменных белков, дыхательную у гемоглобина, структурную у коллагена, зрительную у кристаллина хрусталика и др.). Подобная реакция провоцирует развитие ангиопатий, артритов, артрозов, катаракты, нейропатий, снижает иммунитет, повышает скорость свёртывания крови, усиливает СРО.
При недостаточности инсулина снижается способность аминокислот диффундировать из крови в клетки, подавляется скорость синтеза белков и возникает отрицательный азотистый баланс, который провоцирует гиперазотемию. Увеличивается содержание аминокислот в плазме крови (гипераминацидемия), параллельно в печени усиливается использование их углеродного скелета в ГНГ, а Н2N-группы отправляются на синтез мочевины, провоцируя гиперкарбамидемию. Развитию этого симптома способствует включение аминокислот в биоэнергетические процессы (из-за подавления распада глюкозы).
Характерное для данной ситуации отсутствие антилиполитического действия инсулина, равно как и его липогенного эффекта, приводит к увеличению содержания жирных кислот в плазме крови. Когда оно достигает уровня, превышающего способность гепатоцитов окислять их до конечных продуктов, в крови начинают накапливаться кетоновые тела (кетоз). Вначале организм пытается компенсировать эти сдвиги через кетонурию, декарбоксилирование ацетоуксусной кислоты и повышение выделения летучих продуктов (ацетона) через лёгкие. Если генез кетоновых тел не сдерживается введением инсулина, он может осложниться возникновением тяжёлого метаболического ацидоза и гибелью больного от кетоацидотической комы.
Гиперсекреция. При некоторых видах гормонпродуцирующих опухолей поджелудочной железы, затрагивающих островковый аппарат и систему В-клеток (инсулиномах), развивается гиперинсулинизм, характеризующийся тяжёлой гипогликемией. У больных наблюдаются слабость, утомляемость, дрожь, постоянное чувство голода, иногда потеря сознания. Если болезнь затягивается, может происходить нарушение мозговой деятельности.
Глюкагон
Основное место синтеза гормона А-клетки, однако довольно большое количество глюкагона может вырабатываться в нейроэндокринных образованиях кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Глюкоза и инсулин подавляют, а аминокислоты, особенно аланин, стимулируют его секрецию.
Неактивным предшественником гормона является препроглюкагон с молекулярной массой 9 000 Да, в результате частичного протеолиза он превращается в несколько пептидов, главным из которых является глюкагон. В клетках кишечника образуются глюкагоноподобные пептиды, регулирующие эндокринную функцию поджелудочной железы как в период переваривания пищи, так и между её приёмами.
Глюкагон одноцепочечный полипептид из 29 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 3 485 Да. Готовый гормон депонируется в особых гранулах. Сигналом к его выбросу является снижение концентрации глюкозы в крови до 3 ммоль/л. Находится в плазме в свободной форме, поэтому период его полужизни мал 3-5 минут. Инактивация гормона происходит в печени под действием специфических протеаз.
Механизм действия
Органы мишени печень и жировая ткань. Вид передачи сигнала трансмембранный. Он реализуется через специфические рецепторы, располагающиеся на плазматических мембранах гепатоцитов и адипоцитов. Гормон, соединяясь с рецепторной субъединицей аденилатциклазы, стимулирует образование цАМФ, который активирует протеинкиназу А (ПК А), действующую в данных органах по-разному.
В адипоцитах субстратом для ПК А служит гормончувствительная ТАГ-липаза. Фосфорилирование этого фермента повышает его активность, облегчает мобилизацию жиров и благоприятствует использованию глицерола и жирных кислот другими тканями, что способствует уменьшению в них распада углеводов.
В гепатоцитах ПК А реципрокно меняет скорость реакций, катализируемых ключевыми ферментами обмена гликогена: угнетает гликогенсинтазу и снижает её чувствительность к глюкозо-6-фосфату, но активирует фосфорилазу, действуя через дополнительную ступеньку усилительного каскада передачи сигнала киназу фосфорилазы. Распад печёночного гликогена начинает преобладать над его синтезом. Образующийся при этом глюкозо-1-фосфат легко изомеризуется в глюкозо-6-фосфат и гидролизуется с помощью глюкозо-6-фосфатазы до свободной глюкозы, беспрепятственно покидающей гепатоцит. Для этого эффекта глюкагона характерна тканевая специфичность: он не влияет на скорость гликогенолиза в мышцах, где процесс регулируется адреналином.
Кроме того, глюкагон индуцирует в клетках печени продукцию ряда ферментов глюконеогенеза, главная роль среди которых принадлежит фосфоенолпируваткарбоксикиназе. Гормон через цАМФ усиливает экспрессию гена, кодирующего этот энзим, стимулируя его синтез, что ускоряет образование глюкозы из аминокислот. Одновременно он угнетает фосфофруктокиназу, что снижает интенсивность гликолиза.
Все эти эффекты вызывают рост концентрации глюкозы в крови и облегчают её утилизацию различными тканями. В клинической практике глюкагон применяют для лечения тяжёлых гипогликемических состояний.
Патология
Его недостаточное поступление в кровь, как правило, сочетается с дефицитом инсулина, поэтому клинически не проявляется. Избыточная секреция глюкагона характерна для гормонпродуцирующих опухолей из
·-клеток глюкагоном. Симптомы сходны с проявлениями сахарного диабета (раздел II, гл. 7.3).
Соматостатин
Гормон впервые выделен из гипоталамуса как фактор, подавляющий секрецию соматотропина. Позднее установлено, что гораздо большее количество соматостатина образуется в D-клетках поджелудочной железы. Он синтезируется в виде прогормона с молекулярной массой около 11 500 Да.
Скорость транскрипции гена предшественника значительно повышается под действием цАМФ. Посттрансляционная модификация приводит вначале к формированию пептида, состоящего из 28, затем из 14 аминокислот. Молекула содержит цикл, образованный за счёт дисульфидной связи между остатками цистеина в положениях 3 и 14. Молекулярная масса составляет 1 640 Да. Биологической активностью обладают оба соединения, но в разной степени.
Помимо гипоталамуса и островков поджелудочной железы соматостатин синтезируется в тканях желудка и кишечника, а также в различных участках нервной системы, в плаценте, надпочечниках и сетчатке глаза. Предполагают, что там он играет роль гормона и нейромедиатора, вызывая торможение секреторных процессов, снижение активности гладкой мускулатуры и нейронов. Причём соматостатин-14 регистрируется в основном в нервной ткани, а соматостатин-28 преимущественно в кишечнике.
Механизм действия
Вид рецепции: трансмембранный. Известно пять типов рецепторов для него, ассоциированных с G-белками. Они обладают неодинаковой степенью сродства к разным структурным формам гормона. Результат трансдукции сигнала снижение концентрации цАМФ и Са2+ в цитозоле клеток.
Этот механизм лежит в основе угнетения секреции соматотропина, глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, кальцитонина, паратгормона, ренина, иммуноглобулинов. Поэтому соматостатин замедляет поступление питательных веществ из желудочно-кишечного тракта в кровь, образование соляной кислоты и опорожнение желудка, подавляет экзокринную функцию поджелудочной железы, снижает секрецию жёлчи, уменьшает кровоток на всём протяжении ЖКТ, затрудняет всасывание сахаров.
В последние годы установлено, что рецепторы к соматостатину присутствуют во многих опухолевых клетках, синтезирующих гормоны. Это обстоятельство используется для разработки методов ранней диагностики рака молочной, щитовидной и поджелудочной желёз, почек, феохромоцитомы.
В клинической практике соматостатин используют при заболеваниях ЖКТ и при острых кровопотерях. Для этих целей применяют гормон, полученный методом химического синтеза.
Патология
Его недостаточность может возникнуть в результате морфологического поражения поджелудочной железы. Обычно она сочетается с гипоинсулинизмом, поэтому себя клинически не проявляет.
Избыточный эффект соматостатина как следствие опухоли соответствующих клеток встречается крайне редко.
Панкреатический полипептид
Это сравнительно недавно обнаруженный продукт F-клеток поджелудочной железы. Для него ещё нет общепринятого названия. Молекула состоит из 36 аминокислот, Мм 4 200 Да. У человека его секрецию стимулируют богатая белками пища, голод, физические нагрузки и острая гипогликемия. Соматостатин и внутривенно введённая глюкоза снижают его выделение. Предполагают, что он влияет на содержание гликогена в печени и на желудочно-кишечную секрецию.
Патология образования гормона встречается крайне редко, поэтому специфические клинические проявления недостаточно хорошо описаны.


7.4. Надпочечники
Данные эндокринные железы состоят из 2-х слоёв: мозгового и коркового, в которых синтезируются различные по природе и свойствам гормоны.
БАВ мозгового слоя
Мозговое вещество надпочечников – производное нервной ткани (специализированный симпатический ганглий). В его составе преобладают хромаффинные клетки, которые регистрируются и в других органах (почках, печени, миокарде, постганглионарных нейронах симпатической нервной системы, ЦНС, лимфатических узлах, аортальных, каротидных тельцах, параганглиях, половых железах). В них из фенилаланина синтезируются биогенные амины – катехоламины (КА): дофамин, норадреналин, адреналин. Основной гормональный эффект приписывают последнему. На рис. 2 представлена общая схема их образования.


Рис. 2. Схема синтеза катехоламинов.
Примечание: АК – аскорбиновая кислота; ДАК – дегидроаскорбиновая кислота; SА-гомоцистеин – S-аденозилгомоцистеин; SАМ – S-аденозилметионин.
В ходе процесса трижды происходит гидроксилирование, а также декарбоксилирование, метилирование с участием активной формы метионина. В гранулах осуществляется их запасание в составе катехоламин-связывающего белка. Секретируются гормоны путем экзоцитоза в кровь, где транспортируются в комплексе с альбуминами. Их деятельность может усиливаться под действием инсулина, ГКС, при гипогликемии. Избыток катехоламинов подавляет собственный синтез и секрецию. Адреналин – мощный ингибитор метилферазы, катализирующей переход норадреналина в адреналин. Период полужизни составляет 10-30 с.
Механизм действия
Для адреналина все органы – мишени, но в основном – печень и скелетные мышцы. Гормон обладает трансмембранным видом рецепции. В плазмолеммах клеток-мишеней 3 вида рецепторов к адреналину –
·1,
·2,
·. Если адреналин взаимодействует с
·1-рецепторами, образующийся комплекс активирует фосфолипазу С, чем обеспечивает продукцию ДАГ-активаторов протеинкиназы С и стимулирует инозитолфосфатный путь передачи сигнала. Воздействуя же на
·2-рецепторы, ингибирует аденилатциклазу; при реакции с
·-рецепторами – активирует её.
Адреналин повышает проницаемость митохондриальной мембраны и способствует поступлению субстратов в эти органеллы. Кроме того активирует ферменты ЦТК, окислительного декарбоксилирования ПВК, ЭТЦ, но скорость окислительного фосфорилирования остается неизменной, и большая часть энергии высвобождается в виде тепла (калорический эффект).
Действуя через аденилатциклазу, адреналин стимулирует ферменты гликогенолиза, но фосфорилирование, подобным способом осуществленное, тормозит энзимы гликогеногенеза и гликолиза, проявляя гипергликемический эффект. В стрессовой ситуации, при голодании избыточная секреция адреналина возбуждает ГНГ. Адреналин активирует ферменты липолиза,
·-окисления жирных кислот, усиливает протеолиз.
Чем активнее идёт продукция и секреция КА в количественном отношении, тем выше настроение, общий уровень активности, сексуальность, скорость мышления, работоспособность. Самая высокая концентрация катехоламинов (на единицу массы тела) у подростков. С возрастом образование этих биогенных аминов как в ЦНС, так и на периферии замедляется вследствие ряда причин: старения клеточных мембран, исчерпания генетических ресурсов, общего снижения синтеза белка в организме. В результате снижаются скорость мыслительных процессов, эмоциональность, настроение.
Стрессовые ситуации увеличивают высвобождение норадреналина, провоцирующего агрессивность, гнев, ярость, а страх, уныние, депрессия развиваются при избыточной секреции адреналина. В.И. Кулинский предлагает первый назвать «гормоном волка», а второй – «гормоном зайца». Люди «норадреналинового» типа становятся пилотами, хирургами, боксёрами, хоккеистами, а – «адреналинового» - служащими, физиотерапевтами. Хронический стресс вызывает болезни цивилизации, обычно сердечно-сосудистые.
Инактивация катехоламинов происходит в тканях-мишенях, особенно в почках, печени. Решающее значение в этом процессе имеют два фермента – моноаминооксидаза (МАО) и катехол-О-метилтрансфераза.
МАО вызывает окислительное дезаминирование КА с образованием соответствующих кислот (ванилилминдальной, диоксифенилуксусной, гомованилиновой), которые выводятся почками. Катехол-О-метилтрансфераза катализирует реакцию метилирования гидроксигруппы в орто-положении катехольного кольца, после чего гормоны утрачивают свою биологическую активность и экскретируются.
Гормоны коркового слоя
В коре надпочечников из холестерина образуется около 50 БАВ, немалую роль в этом процессе играет восстановленный НАДФ из пентозофосфатного пути (Рис. 3). Эфиры холестерина, доставляемые кровью в составе ЛПОНП и ЛПНП, гидролизуются, свободная форма липида попадает в митохондрии, превращается в прегненалон, который выходя в цитозоль, преобразуется в различные БАВ. По своему влиянию кортикостероиды делят на:
1) гликокортикостероиды (ГКС),
2) минералокортикостероиды (МКС),
3) андрокортикостероиды,
4) эстрокортикостероиды,
5) гестагены.
Функциональная активность ГКС зависит от стимулирующего действия гипофизарного гормона АКТГ, синтез минералокортикоидов определяется в значительной степени уровнем ангиотензина II, простагландинов класса Е, концентрацией в плазме крови катионов натрия, калия.
Гликокортикостероиды
В пучковой зоне коры осуществляется генез ГКС, который стимулируется АКТГ; последний активирует транспорт эфиров ХС и расщепление эфирной связи, ускоряет гидроксилирование ациклической части молекулы ХС и её последующее отщепление с образованием прегненолона (Рис. 3). Кроме того, кортикотропин усиливает окисление глюкозо-6-фосфата, ацетилКоА и ВЖК, что обеспечивает процессы стероидогенеза энергией и пластическим материалом. Под действием АКТГ повышается активность фосфорилазы гликогена, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, изоцитрат-ДГ, малат-ДГ. При этом в коре надпочечников образуется НАДФН, необходимый для гидроксилирования стероидов. Благодаря своей липофильности, ГКС не накапливаются в эндокринных клетках, а проходят через мембрану и поступают в кровь, лимфу, транспортируются в составе белка транскортина.
Механизм действия
Практически все органы для них эффекторны, но особенно чувствительны миокард, скелетная мускулатура, печень, почки, лимфоидная и соединительная ткани.

Рис. 3. Схема синтеза кортикостероидных гормонов

Данные гормоны обладают внутриклеточной рецепцией. Рецепторы обычно образуют в цитозоле комплекс с шапероном, препятствующим их связи с ДНК. Когда же гормон взаимодействует с рецептором, последний освобождается от шаперона и узнаёт гормончувствительный элемент (ГЧЭ) на промоторе, происходит или ускорение, или замедление образования мРНК, результатом чего являются сдвиги в количестве синтезируемых молекул различных белков (часто - ферментов), что сказывается на скорости метаболических процессов.
В углеводном обмене ГКС стимулируют синтез энзимов ГНГ; активируют глюкозо-6-фосфатазу; тормозят образование ферментов гликолиза, в том числе гексокиназы, которая используется и для активации глюкозы, обеспечивая её реабсорбцию в почках. Поэтому при избыточном уровне ГКС развивается глюкозурия при гипергликемии, не достигшей почечного порога (8 – 10 ммоль/л) (стероидный диабет).
Воздействие ГКС на метаболизм липидов определяется локализацией липоцитов. В верхней части туловища, шее, голове данные гормоны обладают пермиссивным действием для инсулина, то есть усиливают с его помощью липогенез; в нижнем отделе туловища, на ягодицах и бёдрах активируют липолиз.
Что касается азотистого обмена, гликокортикостероиды угнетают проницаемость мембран клеток-мишеней для аминокислот; во всех органах, кроме печени, стимулируют катаболизм белков и полинуклеотидов; высвободившиеся при протеолизе аминокислоты используются в гепатоцитах для гликонеогенеза.
Основной представитель ГКС – кортизол – является одним из главных гормонов стресса (Рис. 3, 4). Связываясь со своими рецепторами в ЦНС, ГКС вызывают изменения настроения: эйфорию, депрессию.
В высоких дозах ГКС выступают как иммунодепрессанты, подавляют пролиферацию В- и Т- лимфоцитов, вызванную антигенами, что приводит к снижению уровня антител при инфекциях, аллергических реакциях. Поэтому их применяют для предупреждения отторжения трансплантированных органов. Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный эффект. Они способны увеличивать синтез липокортина, подавлять синтез коллагена (за счет уменьшения активности фибробластов), «провоспалительных» цитокинов, стабилизировать лизосомальные мембраны, тормозить хемотаксическую и фагоцитарную деятельность нейтрофилов, моноцитов. Поэтому в клинике часто используют их антиаллергический, антитоксический, противовоспалительный, противошоковый, иммунодепрессантный эффекты.
Минералокортикостероиды
Клубочковая зона коры надпочечников служит местом синтеза минералокортикостероидов, в первую очередь, альдостерона (Рис. 3). Секреция МКС определяется концентрацией ионов натрия в печеночной ткани, на сдвиги в которой реагируют клетки юкстагломерулярной системы, передавая сигнал в виде изменения продукции ренина. Данный энзим преобразует ангиотензиноген путем частичного протеолиза в ангиотензин-1, который под действием карбоксидипептидилпептидазы трансформируется в ангиотензин-2. Последний через инозитолфосфатную систему стимулирует синтез и секрецию альдостерона в коре надпочечников, в то время как натрийуретический предсердный пептид и высокий уровень Na+ в крови вызывают противоположный эффект.
Механизм действия
МКС доставляются к органам-мишеням (почкам, мочевому пузырю, слюнным, потовым железам, кишечнику) в составе транскортина.
Взаимодействуя в цитозоле со специфическим рецептором, альдостерон, в комплексе с ним доставляется в ядро, где, связываясь с ГЧЭ, растормаживает ген, ответственный за синтез Na-переносящего белка, который обеспечивает повышение реабсорбции ионов натрия (а вместе с ним и анионов хлора) из дистальной части почечного канальца путём активного транспорта. Ускорение данного процесса влечет за собой задержку воды в организме. В результате ионы Na+, HCO3-, Cl- остаются в тканях, а по принципу антипорта усиливается экскреция К+, NH4+, Н+.


Рис. 4. Механизм развития гипергликемии при стрессовых ситуациях.
Примечание: - активация процесса, фермента, увеличение содержания; + - положительный эффект.

Распад стероидных гормонов может происходить во многих тканях: печени, почках, кишечнике, мышцах и др.
Патология
Бронзовая болезнь (болезнь Аддисона) – заболевание, в основе которого лежит первичная надпочечниковая недостаточность, вследствие разрушения около 90% клеток коркового и мозгового слоев железы. Но клинически проявляется лишь симптомами дефицита глюко- и минералокортикостероидов, так как функцию мозгового слоя берут на себя хромаффинные клетки других локализаций. Раньше в XX веке ведущей причиной был туберкулез. В наши дни только 10-20% случаев обусловлены данной инфекцией. Основным же этиологическим фактором является аутоиммунный процесс – синтез аутоантител к тканям коры надпочечников или к 21-гидроксилазе. Возникающая из-за дефицита ГКС гипогликемия провоцирует слабость, утомляемость, вероятны головокружения. Особенно страдает мышечная ткань из-за снижения запасов гликогена, что проявляется в виде жалоб на неспособность к физическим нагрузкам, подъему по высоким ступенькам. Дефицит МКС характеризуется потерей натрия, что вызывает повышение потребности в поваренной соли; кроме того, развиваются дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотония, гиперкалиемия, легкий метаболический ацидоз и вновь – мышечная слабость. По принципу обратной связи дефицит кортикостероидов стимулирует секрецию АКТГ, который в своей структуре содержит МСГ. Поэтому увеличенное количество первого гормона вызывает усиление пигментации кожи и слизистых (бронзовая болезнь).
Вторичная недостаточность связана с дефицитом кортиколиберина или АКТГ при поражении гипоталамуса либо гипофиза, после удаления последнего по поводу опухоли, после лечения кортикостероидами. Клинически проявляется мышечной слабостью, истощением, гипотонией и гиперпигментацией. При вторичной форме эти изменения присоединяются к признакам основного заболевания, в значительной степени ухудшая общее состояние.
Лабораторно регистрируются гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкалиемия, гипогликемия.
Недостаточность альдостерона (наследственного или приобретенного характера) приводит к развитию состояния, которое характеризуется значительной потерей натрия, хлоридов и воды и уменьшением объема плазмы крови. В почках одновременно увеличиваются процессы секреции Н+ и NH4+, что в целом способствует ацидозу.
Наследственные нарушения синтеза гормонов надпочечников ассоциированы, в основном, с дефектами гидроксилирующих ферментов (17-, 21-, 11-, и 18-гидроксилаз). При подобных повреждениях образуется мало конечного продукта и накапливаются предшественники.
Например, для гиперплазии надпочечников 1 типа (адреногенитального синдрома) характерен блок 21-гидроксилазы, который ведет к снижению синтеза кортизола, падению его уровня в плазме крови, что стимулирует секрецию кортиколиберина, АКТГ, а это активирует стероидогенез на этапах, предшествующих заблокированной реакции. В итоге возрастает синтез андрогенов (Рис. 3.), что провоцирует вирилизацию у женщин и преждевременное половое созревание у мужчин.
Гиперплазия надпочечников II типа – недостаточность 11-гидроксилазы. Кортизол не образуется, что также сопровождается гиперпродукцией АКТГ с последующим повышением секреции андрогенов надпочечниками. В этом случае увеличивается и генез МКС, поэтому наблюдается вирильный синдром наряду с гипертонией.
В основе избыточных эффектов гормонов лежит чаще всего «плюс-ткань», то есть опухоль железистых клеток.
Синдром Иценко-Кушинга обычно является следствием аденомы коры надпочечников, при этом секретируется избыточное количество кортизола, иногда это результат длительного приёма ГКС. Данный гормон, подавляет синтез и даже усиливает распад белков, активирует липогенез. Поэтому основные симптомы заболевания: 1) диспластическое (атипичное) ожирение, особенно выраженное в верхней части туловища, лунообразное лицо; 2) истончение кожи с возможным образованием полос беременности (stria gravidarum); 3) стероидный диабет; 4) остеопороз и переломы; 5) поражение сердечно-сосудистой системы; 6) снижение иммунитета; 7) мышечная слабость; 8) у подростков – задержка полового развития, у девушек – гирсутизм. Избыток ГКС стимулирует ферменты глюконеогенеза, поэтому в крови регистрируется гипергликемия; развивается ранняя глюкозурия (стероидный диабет), что обусловлено ингибированием гексокиназы в почках. Если обычно почечный порог для глюкозы составляет около 9,0 ммоль/л, то для этих пациентов он уменьшается до 7,0 – 8,0 ммоль/л, то есть при более низких концентрациях глюкозы в крови она будет появляться в моче. В крови кроме гипергликемии регистрируются гипертриацилглицеролемия, гипераминацидемия, гиперкарбамидемия.
Альдостерома (синдром Кона, первичный альдостеронизм) – аденома клеток, синтезирующих альдостерон; его гиперконцентрация сказывается на балансе ионов натрия и калия. В почечных канальцах растёт реабсорбция ионов натрия и воды, что приводит к гиперволемии, артериальной гипертензии, а усиление секреции K+ и H+ - к гипокалиемии, лёгкому метаболическому алкалозу. Отсюда наиболее частый симптом - подъём артериального давления, которое может превышать 200 мм рт. ст.
Гипокалиемия проявляется утомляемостью, мышечной слабостью, в тяжелых случаях - парезами (из-за нарушения проводимости нервных импульсов), уменьшением концентрационной способности почек, развиваются полиурия, полидипсия.
Андростерома – андрогенпродуцирующая опухоль коры надпочечников; обычно регистрируется у лиц женского пола характерным ростом волос на теле по мужскому типу (гирсутизмом), нарушениями менструального цикла.
Феохромоцитома - опухоль хромаффинных клеток, как правило, доброкачественная. При этом усиливается выброс как адреналина, так и норадреналина, но преимущественно первого соединения. Отсюда наиболее частым симптомом служат резкое увеличение АД, вплоть до гипертонических кризов плюс сердцебиение, потливость, головные боли; пациенты жалуются на чувство страха, тревоги, повышенную возбудимость, на дрожание (тремор) конечностей. Иногда осложняется инфарктом миокарда, аритмией, шоком, нарушением мозгового кровообращения. Для диагностики используют наличие гипергликемии, после приступа – глюкозурии, роста уровня ванилилминдальной кислоты (конечного продукта распада КА) в моче.
Ятрогенная избыточная концентрация ГКС, вызванная длительной терапией ими, приводит к подавлению секреции АКТГ (см. выше), что, в свою очередь, при применении (более 4 месяцев) обусловливает атрофию коры надпочечников. Поэтому при отмене ГКС появляются клинические и лабораторные признаки надпочечниковой недостаточности. Данные стероиды также угнетают секрецию тиротропного гормона и соматотропина гипофизом и соматомединов печенью, поэтому назначение их в детском возрасте может спровоцировать задержку роста.
7.5. Половые железы и их гормоны
У женщин (в яичниках, плаценте) и мужчин (в семенниках), а также в небольших количествах в коре надпочечников из ХС синтезируются гестагены, андрогены, эстрогены. Характеристика пола определяется их балансом.
Женские половые гормоны
Яичники секретируют эстрадиол, андростендион и прогестерон. Фолликул яичника заполнен фолликулярной жидкостью и зернистыми (гранулярными) клетками. При синтезе эстрогенов эти образования функционируют согласованно: оболочка синтезирует андростендион, который превращается в эстрадиол. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) стимулирует стероидогенез в зернистых клетках, а лютеинизирующий гормон (ЛГ) действует на клетки, формирующие оболочку капсулы. Так как в ней продуцируются мужские половые гормоны, а в зернистых клетках под действием ароматазного комплекса (реакции гидроксилирования) они превращаются в женские половые гормоны (эстрон, эстрадиол), то для нормального функционирования и баланса этих веществ крайне необходимы согласованные действия гонадотропинов в гипофизе. На их выделение влияют нейромедиаторы ЦНС (норадреналин, дофамин, серотонин, эндорфины), величины половых стероидов в крови (по принципу обратной связи). Образование в гипоталамусе гонадолиберина и стимуляция им секреции ФСГ и ЛГ служит сигналом для полового созревания.
ФСГ проводит «селекцию» только одного из фолликулов, вступающего в менструальный цикл, усиливает синтез и секрецию эстрогенов, что вызывает снижение выброса фолликулина и рост уровня ЛГ. Последний стимулирует созревание доминантного фолликула, его разрыв и выход яйцеклетки. Затем наступает фаза созревания желтого тела, сопровождающаяся перемещением яйцеклетки в матку. Через 8-9 суток, если не происходит оплодотворения, снижается продукция эстрогенов и прогестерона, в результате чего наступает менструация. После оплодотворения желтое тело начинает играть важную роль в прикреплении зиготы и образовании плаценты.
Эстрогены (эстрадиол, эстриол, эстрон)
К органам-мишеням доставляются в комплексе с секс-стероидсвязывающими белками и альбуминами. Биологической активностью обладает только свободная форма эстрогенов.
Механизм действия
Органы-мишени – женский половой аппарат, гипофиз, гипоталамус, соединительная, жировая ткани, кожа, печень.
Обладают внутриклеточной рецепцией - преодолевая мембраны, в том числе ядерную, митохондриальную, взаимодействуют с ГЧЭ транскриптонов, стимулируют экспрессию генов и синтез различных белков, в том числе ферментов ПФП, в меньшей степени – гликолиза.
Влияние на липидный обмен определяется соотношением эстрона, эстрадиола, которые локализуются в митохондриальной мембране (Рис. 5.).

Рис. 5. Двойственная природа влияния эстрогенов на липидный обмен.

Если в митохондриальных мембранах липоцитов эстрона недостаточно, то НАДФН+Н+, оставаясь в цитозоле, используется в синтезе ВЖК и позднее на продукцию нейтральных жиров. В присутствии же эстрона происходит трансгидрогеназный путь – перенос водорода на НАД+, затем - в ЭТЦ.
Кроме того, эстрогены увеличивают синтез ЛПВП и тормозят образование ЛПНП, что приводит к снижению содержания холестерола в крови (антиатерогенный эффект). Обладают анаболическим эффектом, особенно в соединительной ткани (способствуют генезу коллагена, созреванию хрящевой и костной ткани за счет отложения ионов кальция и фосфатов).
Повышают чувствительность миометрия к действию окситоцина во время родов. Стимулируют синтез факторов свертывания крови (II, VII, IХ, Х), уменьшают концентрацию антитромбина III, транспортных белков тиреоидных и половых гормонов. Кроме того, эстрогены развивают пунктуальность, способствуют запоминанию, но тормозят ориентацию в пространстве.
Гестагены (прогестерон)
Синтезируется из холестерина в жёлтом теле яичников в лютеиновую фазу менструального цикла, а также в коре надпочечников (Рис. 3), семенниках, фетоплацентарном комплексе во время беременности.
В плазме крови транспортируется транскортином и альбумином; 2% его находится в свободной форме. Т1/2 прогестерона в крови равен 5 мин.

Механизм действия
Органы мишени – те же, что и у эстрогенов.
Вид рецепции – внутриклеточный.
По механизму влияния прогестерон – антагонист эстрогенов, но похож на ГКС. Стимулирует синтез ферментов глюконеогенеза, усиливает липогенез, но активирует протеолиз.
Эффект прогестерона в основном направлен на репродуктивную функцию организма. Как и эстрогены, он обладает успокаивающим действием, что особенно важно в период беременности.
Система гипоталамус – аденогипофиз – яичник – плацента
При беременности данная система определяет единство взаимодействия мать – плацента – плод. Гипоталамус продуцирует люлиберин, фоллилиберин, пролактолиберин, контролирующие в гипофизе образование ЛГ, ФСГ и пролактина, которые, в свою очередь, обеспечивают овогенез, овуляцию и формирование желтого тела, секрецию половых гормонов, управление функцией матки и менструальным циклом. Плацента берет на себя обмен веществ и выделение продуктов метаболизма плода, служит эндокринным органом, синтезирующим хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, прогестерон и эстрогены.
Мужские половые гормоны (андрогены)
Секретируются интерстициальными клетками Лейдига семенников (95%) и в меньшем количестве яичниками и корой надпочечников. Являются производными холестерола (Рис.3). Начинают продуцироваться уже у плода (андростерон). Если синтез андрогенов будет в этот период снижен, то развитие пойдет по женскому типу, независимо от генотипа. Андростерон работает до полового созревания, далее включается тестостерон. Его суточная секреция у мужчин составляет в норме около 5 мг и сохраняется на протяжении всей жизни. В семенных канальцах, предстательной железе, коже, наружных половых органах тестостерон служит предшественником более активного дигидротестостерона. Функционирование андрогенов находится под контролем ФСГ и ЛГ.
Циркулируют в крови в связанном с протеинами плазмы состоянии: с альбумином, в составе секс-стериодсвязывающего белка; примерно 2% находится в свободной форме.
Механизм действия
Органы-мишени: половой аппарат, гипофиз, гипоталамус, кожа, соединительная, мышечная, жировая ткани, печень.
Обладая внутриклеточной рецепцией, проникают в ядро, митохондрии, активируют транскрипцию, участвуют в посттрансляционной модификации, запуская синтез энзимов ЦТК, ЭТЦ, что обеспечивает образование в мышцах АТФ, креатин-фосфата. Поэтому мужчины физически сильнее женщин.
Ускоряют продукцию ферментов гликолиза (особенно альдолазы), т.е. энергетические процессы, что тоже вносит вклад в проявление физической силы. Усиливают экспрессию генов, ответственных за генез энзимов гидролиза триацилглицеролов, но активируют синтез фосфолипидов.
Обладают анаболическим эффектом (способствуют синтезу белков в мышечной, костной ткани, дальнейшей кальцификации костных протеинов, росту кости в длину, но в большей степени - в ширину).
Под действием андрогенов у эмбриона формируются половые органы, происходит маскулинизация мозга; в период полового созревания обеспечивают формирование вторичных половых признаков. Характерны поведенческие реакции: концентрация тестостерона на верхних границах нормы обусловливает агрессивное поведение, например, у боксеров, борцов, хоккеистов; у мужчин умственного труда уровень гормона находится ниже, поэтому у них чаще наблюдается легкий переход к женскому типу поведения. Подобные величины гормона способствуют развитию математической логики, художественных способностей, артистизму. Отсюда довольно легко можно объяснить, почему среди мужчин, занимающихся балетом, относительно высок процент гомосексуалистов. У женщин в период менструации содержание тестостерона растет (на фоне снижения величин эстрогенов), поэтому нередко наблюдается рост агрессивности (предменструальный синдром, «критические» дни).
Патология
Нормальная закладка, развитие и специфическая деятельность половых желез зависят от множества факторов, воздействующих с момента оплодотворения до полного развития воспроизводительных функций. Длительность и сложность течения этих процессов предопределяют возможность существования многочисленных форм патологии. Нарушения в работе половых желез могут иметь приобретенный характер и возникать вследствие развития новообразований, длительного применения гормональных контрацептивов и/или токсического, инфекционного, травматического повреждений проявляются как снижением функциональной активности гонад (гипогонадизмом), так и ее повышением (гипергонадизмом).
Наследственные заболевания половых желез могут быть вызваны: 1) недоразвитием гонад и/или энзиматическими дефектами в стероидогенных клетках (синдром Тернера); 2) изменением чувствительности рецепторов органов-мишеней к половым гормонам.
Задержка полового развития – отсутствие вторичных половых признаков к 13 годам и менструации – к 15 годам, обусловленное дефицитом женских половых гормонов. Причины: наследственные или приобретенные заболевания яичников, гипоталамо-гипофизарной системы. В основе наследственной патологии лежат недоразвитие гонад, отсутствие желтого тела, гипофизарная (общая или частичная) недостаточность. Возникающая при этом гипопродукция половых гормонов провоцирует аменорею (отсутствие менструаций) – самую частую причину женского бесплодия. Последние могут быть следствием стресса, голодания, строгих диет, снижения массы тела, интенсивных занятий спортом. Лабораторные признаки: недостаточные цифры гонадотропинов и эстрогенов в крови.
Гипоэстрогенемия сопровождает гипоплазию и дисфункцию яичников, гипопитуитаризм вследствие аутоиммунных заболеваний, действия ионизирующей радиации, травматического или инфекционного повреждения. У пациенток наблюдается атрофия матки, аменорея, слабо выраженные вторичные половые признаки.
Гиперэстрогенемия возникает при эстроген-продуцирующих аденомах яичников, семенников, коры надпочечников, частом приеме пероральных контрацептивов. Клинически проявляется у женщин нарушениями полового цикла, нагрубанием и болью в молочных железах, увеличением размеров матки, что повышает риск развития опухолей. В крови регистрируется дислипидемии в сторону умеренной гиперлипемии.
Преждевременное половое развитие – появление вторичных половых признаков у девочек младше 8 лет (ускорение роста, телархе – увеличение молочных желез, адренархе – лобковое и подмышечное оволосение, менархе – менструации). Оно обусловлено ранней активизацией гипоталамуса, аденогипофиза, приемом препаратов перечисленных гормонов. Кроме того, гиперфункция яичников может быть связана с синдромом их поликистоза, гормонально-активными опухолями.
Синдром поликистоза (Штейна-Левенталя) характеризуется избытком андрогенов вследствие недостаточности ферментов, катализирующих превращение мужских половых гормонов в эстрогены. Гиперандрогенемия препятствует созреванию фолликулов, следствие этого – ановуляция, увеличение яичников, утолщение их капсулы и появление множественных, мелких фолликулярных кист.
Гормонально-активные опухоли обычно обладают андрогенной активностью, поэтому проявляются у женщин дефеминизацией, атрофией молочных желез, матки, изменением линии оволосения (алопеция), огрубением голоса, акне, гирсутизмом.
Гипогонадизм у мужчин (тестикулярная недостаточность) поражает две функции – сперматогенез в извитых семенных канальцах (стерильность) и синтез тестостерона в клетках Лейдига. Причины: дисфункция, травма, недоразвитие яичек, гипоталамо-гипофизарной системы, резистентность органов-мишеней, гиперпролактинемия, инфекции, аутоиммунные процессы, алкогольный цирроз печени. Проявляется задержкой полового развития, роста. Лабораторные признаки: снижение уровня тестостерона в плазме крови, недостаточная продукция гонадотропинов.
Гипоандрогенемия развивается при травме, хирургическом удалении, воспалительных, инфекционных заболеваниях семенников, опухолях гипофиза со сниженной секрецией гонадотропных гормонов. При блокировании синтеза андрогенов до полового созревания наступает евнухоидизм, что проявляется высоким ростом при непропорционально длинных конечностях, недоразвитием наружных половых органов, ожирением по женскому типу.
Повышение функциональной активности тестикул (гиперандрогенемия) отмечается в период полового созревания у подростков, а также может быть следствием гормон-продуцирующих опухолей яичек, надпочечников, гипофиза, гипоталамуса, заболеваний ЦНС (инфекции, травмы головного мозга). Преждевременное развитие у мальчиков (появление вторичных половых признаков у детей младше 9 лет) сопровождается физическими нарушениями (низкорослостью вследствие рано закрывающихся эпифизарных зон роста; выраженной мускулатурой, избыточным оволосением, гипертрофией наружных половых органов), поведенческим и эмоциональными расстройствами, социальной дизадаптацией.
Введение аналогов тестостерона (применение анаболических стероидов для повышения спортивных результатов) приводит к подавлению продукции собственного гормона, снижению его концентрации в крови, атрофии яичек, нарушению спермообразования, угнетению либидо, к импотенции, изменению функций ЦНС и традиционных поведенческих реакций (агрессивности, периодам повышенной возбудимости и депрессии, психозам), поражению кожи. Часть тестостерона превращается в процессе метаболизма в эстрадиол, отсюда имеет место феминизация (гинекомастия – рост грудных желез). У женщин анаболические стероиды вызывают атрофию матки, яичников, аменорею, вирилизацию. Влияя на кору надпочечников, препараты стероидов вмешиваются в водно-электролитный обмен, вызывая дисбаланс ионов калия и натрия, задержку воды, и, соответственно, артериальную гипертензию, возможности осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за несоответствия роста, силы мышц и связок, к которым они прикреплены, опорно-двигательный аппарат характеризуется повышенным травматизмом. Большинство препаратов стероидов гепатотоксичны.


ГЛАВА 8. ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
8.1. Гормоны аденогипофиза
Гипоталамус и гипофиз рассматриваются как части единой функциональной системы переключения информационных сигналов. Гипофиз – «концертмейстер эндокринного оркестра»; мозговой придаток, расположенный в турецком седле. Его передняя и средняя доли состоят из железистых клеток, объединённых в аденогипофиз. Они секретируют различные гормоны пептидной природы, на активность которых влияют регуляторные факторы гипоталамуса, поступающие по собственной портальной системе циркуляции.
Среди гормонов аденогипофиза выделяют три основные группы:
Гормоны - семейства проопиомеланокортина (ПОМК).
Гормоны – гликопротеиды.
Гормоны – белки со сходной аминокислотной последовательностью.
Вследствие особенностей строения все обладают трансмембранной рецепцией.
Семейство ПОМК
Гормоны, производные проопиомеланокортина: АКТГ (адренокортикотропный гормон, кортикотропин), МСГ (меланоцитостимулирующие гормоны, меланотропины),
·-липотропин, эндорфины (энкефалины).
Проопиомеланокортин (ПОМК) – белок, содержащий около 300 аминокислот, с молекулярной массой 31 000. В зависимости от обстоятельств он подвергается частичному протеолизу в различных участках, поэтому образуются разнообразные пептиды, обладающие специфической биологической активностью (схема 2).

Схема 2. Продукты расщепления ПОМК.

АКТГ образуется в базофильных клетках путём частичного протеолиза (схема 2). Состоит из 39 аминокислот. Мм равна 4 500.
Стимулами для его выработки являются травма, эмоциональный стресс, лекарственные препараты, химические и бактериальные токсические агенты и др. Наименьший уровень данного гормона в плазме регистрируется вечером (20 - 23 часа), наибольший – ранним утром (5 – 8 часов). В условиях экстремальной ситуации содержание АКТГ превышает норму в 10 раз.
Механизм действия
Органы-мишени: кора надпочечников.
Как и все полипептиды, обладает трансмембранной рецепцией и передаёт сигнал через second messender; образующиеся при этом инозитолтрифосфаты (И3Ф), активируя фосфолипазу С в клеточной мембране, изменяют ионный баланс: а) повышают проницаемость плазмолемм секреторных клеток коры надпочечников для эфиров холестерола; б) стимулируют холестеролэстеразу, ответственную за гидролиз эфиров ХС и высвобождающую его для продукции гликокортикостероидов; в) активируют фосфорилазу гликогена, ускоряя гликогенолиз; образовавшиеся фосфорные эфиры глюкозы используются в ПФП, где восстанавливается НАДФ+, служащий источником протонов в синтезе ГКС; г)АКТГ активирует специфические ферменты генеза ГКС; д) оказывает влияние на долговременную память, процессы обучения.
Опосредованное действие АКТГ на кору надпочечников. Стимулируя образование ГКС, вызывает в органах-мишенях реакции, характерные для них. То есть ускоряется ГНГ, замедляется синтез белков во всех клетках, кроме гепатоцитов. Происходит мобилизация липидов (которые поступают в печень), сопровождающаяся кетонемией и гиперхолестеринемией. Стимулируется реабсорбция воды и солей почками, однако, в меньшей степени, чем при действии альдостерона.
Прямое влияние АКТГ на ткани. Данный гормон обладает меланоцитостимулирующей активностью, что может объяснить потемнение кожи при болезни Аддисона, при которой уровень АКТГ высок.
Выделяют
·-,
·- и
·-меланотропины, включающие по 13-14 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 1 650.
Механизм действия
Органы-мишени: меланоциты, в них действуют через second messender – цАМФ. Следствием трансдукции сигнала является активация синтеза меланинов, индуцированного генезом тирозиназы – ключевого фермента. Пигментные гранулы продвигаются от центра клетки к мембране, и окраска усиливается. В меланоцитах сетчатки МСГ улучшают остроту зрения и светоощущения. Оказывают также влияние на формирование кратковременной памяти.
При протеолизе ПОМК образуются
·- и
·-липотропины. Включают 91 аминокислотный остаток, молекулярная масса 9 500 Да. Обладая трансмембранной рецепцией, интенсивно активируют липолиз и мобилизацию ВЖК из клеток-мишеней – адипоцитов в общий кровоток (самый мощный липолитик).
Эндорфины (энкефалины) – эндогенные морфины (опиаты), включающие до 30 аминокислотных остатков. Открыты и изучены аминокислотные последовательности двух пентапептидов – метионин-энкефалина и лейцин-энкефалина. Они в большом количестве синтезируются при стрессе. Известны следующие механизмы их эффектов, передаваемых с помощью трансмембранной рецепции: повышая порог болевой чувствительности, оказывают анальгезирующее действие, причём в 15 раз эффективнее морфина; отвечают за формирование чувства успокоенности, удовлетворённости, эйфории, экстаза (как наркотики). В настоящее время установлена зависимость величин эндорфинов в организме и склонности к наркомании. В том случае, если их природный уровень низкий, то велика опасность быстро стать наркоманом.

Гормоны – гликопротеиды
Тиротропный гормон (ТТГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ).
Вышеперечисленные гормоны являются белками, имеющими четвертичную структуру. Их молекулы включают по две цепи:
· и
·, каждая из которых имеет пептидное ядро и разветвлённые олигосахаридные компоненты (фукозу, галактозу, галактозамин, маннозу, сиаловую кислоту), составляющие 15-30% молекулярной массы вещества.
Тиротропный гормон (ТТГ) богат серосодержащими аминокислотами, имеет до 11 дисульфидных связей, образующих внутрицепочечные мостики. Его полипептидные цепи включает до 96 аминокислот. Молекулярная масса около 30 000.
Период полужизни ТТГ составляет 4 мин. Секреция его контролируется двумя основными факторами: эффектами тироидных гормонов по принципу обратной связи; стимулами, опосредуемыми ЦНС и секрецией тиротропин-рилизинг-фактора и соматостатина.
Механизм действия
Орган-мишень: щитовидная железа, где ТТГ положительно влияет на репликацию ДНК, способствует делению тироцитов; увеличивает скорость поглощения йодидов из крови; активирует ферменты генеза тироидных гормонов; стимулирует специфические гидролазы, обеспечивающие частичный протеолиз йодтироглобулина с высвобождением Т3 и Т4; повышает проницаемость клеточных мембран фолликулов для тироидных гормонов и помогает комплексированию последних со специальными транспортными белками плазмы крови; отвечает за синтез простагландинов.
Влияет на поведенческие реакции, поэтому может рассматриваться как нейромедиатор.
Фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий гормоны (ЛГ). ФСГ имеет 236 аминокислотных остатков с молекулярной массой 32 000, а ЛГ - 98 соответственно, и Мм равна 30 000.
Механизм действия
Органы-мишени: половые железы.
ФСГ стимулирует созревание и рост клеток яичек, фолликулов яичников, секрецию эстрогенов и овуляцию, сперматогенез в семенниках. ЛГ отвечает за высвобождение гестагенов (андрогенов) из мест их продукции.
Уровни ЛГ и ФСГ в плазме начинают повышаться вскоре после рождения и достигают пика к 1 – 4-му месяцам жизни, когда количество последнего у девочек превышает таковое у мальчиков, а значения лютеинизирующего гормона, напротив, выше у младенцев мужского пола. Затем величины обоих БАВ уменьшаются вплоть до наступления пубертатного периода, когда у подростков и юношей происходят ночные подъёмы содержания ЛГ и тестостерона в плазме. У девочек циклические высвобождения ФСГ и, в меньшей степени, лютропина удаётся наблюдать ещё до начала менструаций.
Характер секреции гонадотропных гормонов у женщин детородного возраста следующий. В течение ранней фолликулярной фазы количество ФСГ имеет тенденцию к росту, а затем начинает резко падать. В то же время цифры ЛГ обычно остаются постоянными или немного увеличиваются. В середине цикла усиленные выделения эстрогенов развивающимся фолликулом приводят к резкому подъёму уровня ЛГ и в меньшей степени ФСГ, что «запускает» овуляцию. В течение лютеальной фазы концентрации данных гормонов снижаются.
Величины ЛГ и ФСГ у мужчин сходны с таковыми у женщин в течение фолликулярной фазы цикла, если не считать овуляторного выброса этих БАВ. У представителей обоих полов угнетение функции половых желёз сопровождается ростом значений ФСГ и ЛГ. У женщин такое повышение происходит в менопаузе, а у мужчин – на 6-ом – 8-ом десятках жизни.
Секреция гонадотропинов контролируется многокомпонентным механизмом, в котором принимают участие гипоталамус и половые железы.

Гормоны – простые белки
Гормоны – белки со сходной аминокислотной последовательностью: соматотропный и лактотропный гормоны. Каждый из них состоит из одной полипептидной цепи с внутренними дисульфидными связями. Регистрируется их сходство не только по аминокислотной последовательности, но и по физиологическому эффекту: а для них обоих характерны соматотропная (ростстимулирующая) способность к наращиванию мышечной массы и лактогенная активность.
Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста, ГР) человека включает 191 аминокислоту, Мм равна 22 000.
Секреция СТГ стимулируется соматолиберином гипоталамуса,
·-эндорфином, дофамином, норадреналином, физическими нагрузками, в момент сна («когда летаешь во сне» - растёшь), гипогликемией. Соматотропиногенез тормозится соматостатином гипоталамуса, адреналином, ВЖК, прогестероном. Продукция СТГ резко увеличена у подростков, снижается после 20 лет, остаётся стабильной до 40, а затем ещё более уменьшается.
Механизм действия
ГР опосредует своё действие через рецепторы, которые стимулируют синтез цАМФ, или через генез соматомединов (инсулиноподобных факторов роста, ИФР). Соматомедин С (ИФР-I) – пептид из 70-ти аминокислот, продуцируется в основном гепатоцитами, а также клетками почек, мышц, ЖКТ, костной ткани. Соматомедин А (ИФР-II) – пептид из 67-ми аминокислот, вырабатывается в тех же клетках, что и ИФР-I, но особенно интенсивно функционирует в эмбриональном периоде.
Основной эффект соматомединов – усиление продольного роста длинных трубчатых костей за счёт пролиферации хондроцитов, в которых ускоряется включение аминокислот, сульфатов при посттрансляционной модификации полипептидов.
С помощью Янус-киназ, которые активируют тирозинкиназу и фосфолипазу С, индуцирующих образование ДАГ, ИФ3 в клетках-мишенях (хрящевой ткани, мышцах, миокарде, мозге, лёгких, кишечнике, печени), ГР способствует липолизу, анаболизму протеинов, полинуклеотидов. Что касается его влияния на обмен углеводов, то выделяют две фазы. Вначале (в течение первых двух часов) СТГ вызывает инсулиноподобный эффект: повышает проницаемость плазмолемм для глюкозы, тормозит её высвобождение (инактивирует фосфорилазу гликогена) и синтез; в отсроченную фазу наблюдается гипергликемия, в первую очередь, за счёт усиления глюконеогенеза.
Лактотропный гормон (лактогенный гормон, пролактин, ПРЛ) состоит из 198 аминокислот с Мм 23 000 Да.
Механизм действия
Основной орган-мишень - молочная железа, где он стимулирует развитие специфической ткани и лактацию. Его рецепторы регистрируются также в печени, почках, надпочечниках, яичках, яичниках, матке и некоторых других органах. Для ЛГ характерна трансмембранная трансдукция с участием аденилатциклазы. Его биологическая роль довольно разнообразна. В молочных железах стимулирует ПФП с высвобождением НАДФН+Н+, который в дальнейшем используется в синтезе ВЖК, ТАГ. Способствует продукции белков грудного молока (анаболический эффект). У мужчин обусловливает чувство заботы о потомстве, повышает чувствительность клеток Лейдига к лютеинизирующему гормону, что поддерживает необходимые значения тестостерона. Активирует гуморальный и клеточный иммунитеты. У плода ускоряет синтез дипальмитоилфосфатидилхолина (холинфосфатида), составляющего основу сурфактанта лёгочной ткани. Его достаточный уровень обеспечивает расправление альвеол при первом вдохе новорождённого. У недоношенных подобное явление затруднено из-за недостатка липида, что грозит развитием респираторного дистресс-синдрома.
Патология
В основе болезни Иценко-Кушинга - гиперплазия или опухоль базофильных клеток аденогипофиза, провоцирующая избыточную секрецию АКТГ, которая усиливает функции пучковой и сетчатой зон коры надпочечников, обусловливая симптомы: 1) стероидного диабета с ранней глюкозурией (почечный порог снижен до 7-8 ммоль/л из-за ингибирования гексокиназы в почках); 2) диспластического ожирения «по типу буйвола» (отложение жира на лице, в верхнем плечевом поясе; 3) развития вторичных половых признаков противоположного пола, а также остеопороза (деминерализации костей), снижения иммунитета. Чаще возникает у женщин 20-40 лет.
Гипосекреция АКТГ вызывает гипофункцию коры надпочечников, для которой характерны мышечная слабость, снижение массы тела, анорексия, усиление выраженности воспалительных и аллергических реакций. Среди биохимических показателей выделяются: гипогликемия (из-за угнетения ГНГ и гликогеногенеза), гиперкарбамидемия, гипонатриемия, но гиперкалиемия, ацидоз.
В результате угнетения выработки СТГ развивается гипофизарный нанизм (от греческого слова nanos – карлик), который может быть как самостоятельной формой (генетический нанизм), так и симптомом некоторых эндокринных и неэндокринных заболеваний.
Гипофизарный нанизм – заболевание, обусловленное, в первую очередь, абсолютным или относительным дефицитом СТГ в организме, что приводит к задержке роста скелета и других органов и тканей. Существуют различные виды данной патологии. При карликовости Lorain-Levi присутствует избыток в крови ГР, но отсутствуют рецепторы к нему в гепатоцитах. У пигмеев, по-видимому, имеет место пострецепторная недостаточность в действии соматотропина, вследствие чего сохраняются только опосредованные ИФР-1 эффекты гормона. Чаще всего наследование по аутосомно-рецессивному типу.
Заболевание начинает себя обнаруживать с 2 – 3 лет. Возможены симптомы изолированной нехватки ГР, но нередки признаки дефицита тиротропного, гонадотропных гормонов и реже АКТГ. Всё это ведёт к снижению функций соответствующих периферических желёз внутренней секреции (щитовидной, половых, коры надпочечников), БАВ которых также оказывают стимулирующее влияние на рост (пангипопитуитарная форма карликовости). В ряде случаев данная патология возникает и у людей с нормальным уровнем ГР при отсутствии его биологической активности или нечувствительности к нему периферических тканей. Причинами служат травмы, инфекции, опухоли, неполноценное питание.
Клиника: телосложение больных с генетической формой сохраняет детские пропорции, кожа бледная, сухая, морщинистая. Подкожный жировой слой не выражен, но иногда возможно ожирение с преимущественным отложением жира на животе, бёдрах. Мышечная система развита слабо. Созревание скелета отстаёт от «паспортного» возраста. Внутренние органы малых размеров (спланхомикрия), но функции их обычно не нарушены. Характерны брадикардия, снижено артериальное давление. Половая система недоразвита. Половые органы в течение всей жизни имеют размеры обычные для раннего детского возраста. Для мужчин характерен крипторхизм (неопущение яичек в мошонку), у женщин нет менструаций. Вторичные половые признаки и половое влечение отсутствуют. Интеллект сохранён. Нарушение роста и физического развития - общий признак для нанизма.
Акромегалия и гигантизм являются вариантами одного и того же патологического процесса. Акромегалия (в переводе с греческого acron – конечность, megas – большой) – заболевание, характеризующееся диспропорциональным ростом скелета, мягких тканей и внутренних органов, наступающее вследствие повышения продукции ГР, основными мишенями которого служат хрящевая и мышечная ткани. Возникает в возрасте 20-40 лет, когда уже происходит закрытие эпифизарных (ростковых) зон длинных трубчатых костей. Данная патология - следствие опухоли аденогипофиза, травмы черепа, беременности, хронических инфекций.
Характерные признаки акромегалии: увеличение в размерах мелких костей рук, ног, лица; широкие ладони, утолщённые пальцы. Разрастаются мягкие ткани носа, губ, подбородка, головы, ушных раковин. Выступает вперёд нижняя челюсть (прогнатизм), а также увеличивается промежуток между зубами (диастема). Наблюдается обильное оволосение на теле и лице (гипертрихоз). В ряде случаев развиваются кифоз или сколиоз (искривления) позвоночника. Внутренние органы изменяются в объёме (спланхномегалия).
Если опухоль развивается до полового созревания и до завершения окостенения, то наблюдается гигантизм. Происходит чрезмерный рост скелета: некоторые больные достигают высоты 210 – 240 см и более; конечности обычно непропорционально длинные; половое и физическое развитие в норме. Патологические сдвиги по результатам дополнительных методов исследования (лабораторные данные, рентгенодиагностика) отсутствуют.
Гипосекреция или полное подавление продукции большинства тропных гормонов вызывает развитие пангипопитуитаризма, при котором нарушаются функции периферических эндокринных желёз. При торможении секреции гонадотропинов гипофиза регистрируются недостаточность яичников, аменорея, атрофия матки, молочных желёз.
Синдром Симмондса обусловлен деструктивными изменениями в аденогипофизе, в результате возникают его недостаточность (пангипопитуитаризм) и прогрессирующее истощение. Чаще регистрируется у женщин после 30-40 лет. Его развитие провоцируют опухоли, инфекционные процессы (сифилис, туберкулёз, грипп), травмы черепа с кровоизлиянием. В клинической картине доминируют явления дефицита кортикостероидов, ТТГ, СТГ с анорексией, обезвоживанием, гипотермией, анемией, исхуданием, прогерией (преждевременным старением).
Этиология синдрома Шиена – недостаточность передней доли гипофиза вследствие некроза, вызванного длительным спазмом его артерий при обильных кровотечениях во время родов, абортов, а также сепсис. К данному синдрому предрасполагают многоплодные и частые беременности. В клинике преобладают симптомы дефицита ЛТГ, гонадотропинов, ТТГ. Кахексия не характерна, но возможны отёки.


8.2. Гормоны нейрогипофиза
Нейрогипофиз, или задняя доля гипофиза, представляет собой вырост нервной системы, а не железу, физически отделённую от мозга. Нейроны, тела которых расположены в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах передней области гипоталамуса, проходят через ножку гипофиза в заднюю его долю, и здесь их окончания формируют секреторный аппарат, выделяющий секрет прямо в кровь.
В ядрах факторы гипоталамуса комплексируется со специфическими транспортными белками – нейрофизинами I и II, током аксоплазмы по аксонам доставляются в нейрогипофиз, где депонируются. Каждый (вазопрессин и окситоцин) состоят из 9 аминокислот. Период полужизни составляет 2-4 мин.
Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ)
Предшественником АДГ и сопутствующего ему белка нейрофизина II является препрессофизин (Мм=20 000), который упакован в нейросекреторные зёрна, содержащие ферменты, расщепляющие прогормон на соответствующие активные формы. Гранулы перемещаются по нервным волокнам вниз и накапливаются в нервных окончаниях задней доли гипофиза.
Механизм действия
Органы-мишени: гладкомышечные клетки сосудов, почечных канальцев и печени. Рецепторы АДГ в почечных канальцах известны как V2–рецепторы, отвечающие за реабсорбцию воды; а в кровеносных сосудах – как V1–рецепторы, обеспечивающие их сужение и повышение давления.
Вид рецепции: трансмембранный с участием second messenger, который в миоцитах передаёт информацию от вазопрессина на инозитолтрифосфаты, с их помощью регулируется ионный баланс и в итоге стимулируется сокращение мышечной оболочки сосудов. Возникает подъём артериального давления, особенно при стрессе.
В почках АДГ действует через систему цАМФ, ПК А, последняя фосфорилирует белки, стимулирующие экспрессию гена, отвечающего за синтез аквапоринов, образующих водные каналы, которые обеспечивают реабсорбцию воды, что приводит к увеличению в моче концентрации Na+, Cl-, фосфатов. Регулирует гомеостаз жидкости и электролитов в организме. Секреция вазопрессина увеличивается при повышении осмотического давления плазмы крови, например, при обезвоживании или повышенном потреблении соли.
Если органы-мишени – тромбоциты, то БАВ отвечает за их агрегацию.
Одним из биологических эффектов АДГ является обеспечение памяти, улучшение обучаемости. Его считают гормоном верности (моногамности).
Патология
В 1674 году Томас Уиллис разделил по вкусу мочи диабет на сахарный (diabetes mellitus) и несахарный, бесвкусный (diabetes insipidus). Несахарный диабет (гипоталамическая форма) обусловлен абсолютным дефицитом антидиуретического гормона. Заболевание возникает в любом возрасте, но чаще от 18 до 25 лет. Почечный (нефрогенный) несахарный диабет – генетическая патология рецепторов АДГ почечных канальцев (относительный недостаток вазопрессина), наследуется как рецессивный признак, сцепленный с полом. Выявляется только у лиц мужского пола.
Основные причины приобретённой формы - инфекции, черепно-мозговая травма, опухоль гипофиза или гипоталамуса.
Дефицит вазопрессина приводит к уменьшению реабсорбции воды в дистальных отделах извитых канальцев почек, что вызывает увеличение диуреза (полиурию), достигающую в сутки 4 – 8 л. Обезвоживание организма сопровождается раздражением центра жажды в гипоталамусе, следствием чего является жажда (полидипсия). Заболевание характеризуется никтурией (ночным диурезом), изогипостенурией [секрецией мочи с низкой удельной плотностью (1,002-1,006) без суточных колебаний], отсутствием глюкозы в моче.
Синдром Пархона связан с избыточной секрецией АДГ, которая возникает в результате гормон-продуцирующих опухолей, нарушений ЦНС, связанных с дисфункцией механизмов регуляции выделения вазопрессина.
Рост осмотического давления внутренней среды организма приводит к повышенной продукции АДГ, который, уменьшая диурез, задерживает в организме воду (в виде отёков различной локализации), способствует гипонатриемии, повышению осмотического давления мочи, олигурии.
Окситоцитон
Прооксифизин (Мм=15 000) гипоталамуса служит предшественником окситоцина и нейрофизина I, они являются продуктами его частичного протеолиза и, как АДГ, накапливаются в нервных окончаниях нейрогипофиза.
Секреция окситоцина стимулируется при ласках. Во время беременности в миометрии повышается активность окситоциназы, гидролизующей гормон. Концентрация его растёт в момент родов.
Механизм действия
Считают, что он свою трансдукцию осуществляет через фосфолипазу С, высвобождая ИФ3, которые изменяют уровень ионов кальция, что стимулирует сократимость матки, вызывает акт родов.
К другим его биологическим эффектам относят: участие в возникновении оргазма за счёт сокращения мышц половых органов; повышение резистентности организма к инфекционным заболеваниям; усиление работы мышц кишечника, мочеточника, жёлчного и мочевого пузырей; регуляцию деятельности мышечного аппарата сосков молочной железы и выделения молока в послеродовом периоде; стимуляцию продукции простагландинов (сильных активаторов сокращения гладких мышц). Окситоцин смягчает последствие стресса, рождает ощущение счастья.
Патология
Нарушения в продукции и секреции окситоцина не описаны.
8.3. Факторы гипоталамуса
Гипоталамус – отдел промежуточного мозга, является центром взаимодействия между ЦНС и эндокринной системой. Электрические импульсы, идущие от рецепторов, в гипоталамусе преобразуются в химические вещества. Последние синтезируются в нервных клетках данного образования и по системе портального кровообращения доставляются в гипофиз, где регулируют синтез и высвобождение тропных гормонов (Схема 3). Первоначально БАВ гипоталамуса были названы нейрогормонами, затем – рилизинг-факторами (либеринами и статинами), которые играют ключевую роль в осуществлении биологических функций.
Все они являются низкомолекулярными пептидами (олигопептидами).
В настоящее время выявлены следующие соединения, отвечающие за регуляцию синтеза и секреции гормонов гипофиза. Тиролиберин (тиротропин-рилизинг-гормон), кортиколиберин (кортикотропин-рилизинг-гормон), гонадолиберин (гонадотропин-рилизинг-гормон), соматолиберин (соматотропин-рилизинг-гормон), соматостатин, меланолиберин, меланостатин, пролактиностатин.
Тиролиберин по строению – трипептид, образуется путём частичного протеолиза из препротиролиберина, состоящего из 242 аминокислот. Воздействуя на аденогипофиз, вызывает синтез и выделение ТТГ, который оказывает соответствующие эффекты (см. выше).
Установлено, что тиролиберин в результате взаимодействия с рецепторами плазматических мембран приводит к росту величин как цАМФ, так и ионов Са2+ в клетках. Поэтому типом рецепции является трансмембранная как с участием аденилатциклазы, так и инозитолполифосфатов.
Синтез данного рилизинг-фактора происходит не только в различных участках гипоталамуса, но и в ЦНС, вследствие чего он проявляет свойства нейромедиатора, повышающего двигательную активность и АД.
Период его полужизни равен 3-4 мин. Катаболизм осуществляется специфическими протеазами в клетках органов-мишеней.
Кортиколиберин по строению полипептид (содержит 41 аминокислотный остаток). Продукт частичного протеолиза препрогормона. Стимулирует синтез и секрецию ПОМК и АКТГ. Тип рецепции трансмембранный, действует активируя аденилатциклазу, но в присутствии ионов кальция.
Образуется и в других участках ЦНС, где выполняет роль медиатора и принимает участие в неспецифическом синдроме адаптации.
Все эффекты осуществляются через АКТГ (см. выше). Период полужизни составляет 60 мин.
Гонадолиберин (люлиберин) включает около 10 аминокислот. Принцип образования тот же. Прегормон, состоящий из 92 аминокислотных остатков, подвергается частичному протеолизу. Трансдукцию его сигнала осуществляют инозитолполифосфаты и ионы Са2+.
Он синтезируется как в гипоталамусе, так и в нейронах разных отделов ЦНС, контролирующих эмоциональную сферу и поведенческие реакции полов. Отвечает за секрецию ЛГ и ФСГ и их соответствующие эффекты.
Период полужизни не более 5-7 мин, катаболическая фаза происходит с участием специфических протеаз.
Соматолиберин состоит из 44 аминокислот. В передаче сигнала задействованы аденилатциклаза и ионы кальция. Стимулирует выработку СТГ. Период полужизни равен около 7 мин.
Соматостатин образован 14 аминокислотами и имеет форму петли, замкнутой -S-S- мостиками между цистеинами в 3-м и 14-м положениях. На мембране взаимодействует с рецепторами, ассоциированными с G-белками, производя противоположное соматолиберину воздействие. Ингибирует секрецию ГР, глюкагона, инсулина, ТТГ, а также других соединений: гастрина, секретина, желудочного ингибиторного пептида, вазоактивного интестинального пептида, холецистокинина, кальцитонина, паратгормона, иммуноглобулинов, ренина.
Работая как медиатор, снижает электрическую активность мозга, обусловливает седативный эффект, нарушает координацию движений.
Меланолиберин воздействует на аденогипофиз и стимулирует высвобождение МСГ из ПОМК.
Меланостатин угнетает этот процесс.
Пролактиностатин подавляет секрецию пролактина (ПРЛ).
Патология
Синдром персистирующей лактации и аменореи (синдром Чиари-Фроммеля) – симптомокомплекс, возникающий вследствие опухоли гипоталамуса с последующим (вторичным) развитием эндокринных нарушений.
Вследствие повреждения патологическим процессом центров гипоталамуса, оказывающих в норме тормозящее влияние на образование пролактина, возникает повышение его продукции с последующим развитием непрекращающейся лактации. В клинике характерна триада: 1) расстройство менструального цикла (аменорея); 2) выделение молока из молочных желёз, не связанное с беременностью и кормлением ребёнка; 3) жажда, прибавка в массе тела или похудание (нарушение гипоталамо-гипофизарной функции).
Гипоталамический гипогонадизм определяют как нарушение функций гипофиза и половых желёз вследствие недостаточности или нарушенной секреции ЛГ. Его проявления варьируют в зависимости от возраста, когда они возникают.
Препубертатный гипоталамический гипогонадизм обусловливает отсутствие нормального полового созревания, а у девочек – первичную аменорею.
Постпубертатный гипоталамический гипогонадизм встречается преимущественно у женщин, страдающих вторичной аменореей, а также бесплодием, изменениями массы тела (как резким увеличением, так и её снижением). Например, у балерин, спортсменок, а также при нервной анорексии. Гипогонадизм может сочетаться с другими заболеваниями, при которых характерны признаки дисфункции ЦНС (с синдром Лоренса-Муна, Барде-Бидля, Прадера-Вилли). Для синдрома Лоренса-Муна характерны спастическая параплегия, умственная отсталость, пигментная дегенерация сетчатки, ожирение. Клиника синдрома Барде-Бидля включает те же симптомы, кроме полидактилии, а при синдроме Прадера-Вилли наблюдаются ещё нарушение толерантности к температурным воздействиям, утрата суточных ритмов.
Адипозо-генитальная дистрофия – заболевание, связанное с поражением гипоталамо-гипофизарной системы и характеризующееся недоразвитием половых желёз и ожирением.
Чаще страдают дети (мальчики) в возрасте 6-7 или в 10-13 лет. Причины: родовая травма, токсоплазмоз, острые (скарлатина, вирусные) или хронические (туберкулёз, сифилис) инфекции. При поражении гипоталамуса происходит раздражение паравентрикулярных и вентромедиальных ядер, что обусловливает резкое повышение аппетита с последующим ожирением, снижаются гонадотропные функции гипофиза, что приводит к гипогонадизму. В клинике у мальчиков отложение жира по женскому типу, гинекомастия, вторичные половые признаки отсутствуют, малые размеры мошонки, яичек, полового члена, крипторхизм. У девочек в 14-15 лет аменорея, недоразвитие матки и придатков. Нередко присоединяется несахарный диабет.
8.4. Эпифиз (шишковидная железа, glandula penealis)
Эпифиз – железа внутренней секреции. Он участвует в регуляции статуса фосфатов, ионов К+, Са2+ и Mg2+, а отсюда водно-солевого обмена.
Механизм действия его БАВ недостаточно изучен. Из триптофана после гидроксилирования и декарбоксилирования образуется серотонин, обладающий терморегулирующим эффектом, отвечающий за чередование сна и бодрствования, улучшающий умственную деятельность, придающий оптимизм, бодрость. Продукт его ацетилирования и метилирования – мелатонин – осветляет клетки, смещая к центру цитозоля зёрна меланина; является одним из сильнейших АО. Кроме того, он снижает репродуктивную функцию, служит иммуномодулятором. В отличие от серотонина, который секретируется в светлое время суток, мелатонин выделяется ночью.
У мальчиков к началу полового созревания происходит резкое падение значений мелатонина в сыворотке крови. Это обстоятельство служит сигналом, запускающим пубертатный период. У женщин наибольший уровень этого гормона наблюдается во время менструаций, а наименьший – в момент овуляции. В эти периоды реципрокно меняются величины эстрогенов.
Одним из стимулов его секреции является стресс. А наиболее выраженным эффектом мелатонина служит торможение продукции гонадотропинов, что и наблюдается при подобных ситуациях.
Введение мелатонина вызывает лёгкую эйфорию и сон.
Патология
Ранняя макрогенитосомия (macrogenitosomia praecox). Характеризуется преждевременным (у мальчиков до 10-11 лет, а у девочек до 9 лет) половым и физическим развитием и нередко умственной осталостью. Заболевание возникает лишь у детей, преимущественно у мальчиков. Причина – опухоли (пинеаломы) эпифиза, а иногда специфическое поражение сифилисом, туберкулезом. Выпадение продукции БАВ эпифиза усиливает секрецию гонадотропных гормонов, что стимулирует выработку тестостерона клетками Лейдига яичек. Увеличиваются в размерах половые органы, возникает сперматогенез у мальчиков; хорошо выражены вторичные половые признаки, наблюдается рост внутричерепного давления.



ГЛАВА 9. АПУД – СИСТЕМА
Совокупность одиночных гормонпродуцирующих клеток называют диффузной эндокринной системой (ДЭС). Среди них различают две самостоятельные группы: I – нейроэндокриноциты APUD-серии (нервного происхождения); II – клетки не нейронального генеза.
В первую группу входят секреторные нейроциты, образующиеся из нейробластов нервного гребешка, обладающие способностью одновременно продуцировать нейроамины, а также синтезировать белковые (олигопептидные) гормоны, то есть имеющие признаки как нервных, так и эндокринных образований, поэтому называемые нейроэндокринными клетками. Последние характеризуются способностью поглощать и декарбоксиливать предшественники аминов (англ. Amine Precursor Uptake and Decarboxylation – APUD).
Согласно современным представлениям, клетки APUD-серии развиваются из всех зародышевых листков и присутствуют во всех тканевых типах. Это производные: нейроэктодермы (нейроэндокринные клетки нейросекреторных ядер гипоталамуса, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, пептидэргические нейроны центральной и периферической нервной системы), кожной эктодермы (клетки APUD-ceрии аденогипофиза, клетки Меркеля в эпидермисе); кишечной энтодермы (энтериноциты) включения гастроэнтеро-панкретической системы, мезодермы - секреторные кардиомиоциты развиваются из миоэпикардиальной пластинки, мезенхимы – тучные клетки.
Для апудоцитов характерны следующие признаки: специфические гранулы, присутствие аминов (катехоламинов или серотонина), поглощение аминокислот – предшественников аминов (ДОФА или 5-окситриптофана), наличие – декарбоксилазы этих аминокислот. Клетки APUD-серии встречаются в головном мозге и во многих органах (эндокринных и неэндокринных): ЖКТ, мочеполовой системе, коже, матке, тимусе, параганглиях и др. По морфологическим, биохимическим и функциональным признакам выделено более 20 видов апудоцитов, обозначаемых буквами латинского алфавита А, В, С, D и др.
Вторая группа включает одиночные гормон-продуцирующие клетки или их скопления, происходящие не из нейробластов, а из других источников. К ним относят разнообразные клетки эндокринных и неэндокринных органов, выделяющие стероидные и другие гормоны: инсулин (В-клетки), глюкагон (А-клетки), энтероглюкагон (L-клетки), пептиды (D1-клетки, К-клетки), секретин (S-клетки), а также клетки Лейдига (гландулоциты) семенников, продуцирующие тестостерон, и клетки зернистого слоя фолликулов яичника, вырабатывающие эстрогены и прогестерон. Продукция этих гормонов активируется аденогипофизарными гонадотропинами, а не нервными импульсами.
Гастроэнтерогепатическая система. В регуляции деятельности пищеварительной системы большое значение имеют гормоны, продуцируемые клетками, которые диффузно рассеяны среди эпителиоцитов слизистой оболочки пищеварительного тракта, особенно много их в двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике. Нейросекреторные клетки ЖКТ способны захватывать и декарбоксилировать предшественники аминов, вырабатывать амины и пептидные гормоны. Поэтому раньше эндокринная система ЖКТ называлась APUD-системой, а её клетки – апудоцитами. Продукты их деятельности - гастроинтестинальные гормоны (энтерины), среди которых имеется группа регуляторных пептидов и биогенных аминов. В настоящее время описано около 20 подобных соединений, которые регулируют секрецию, моторику, всасывание, высвобождение других гормонов, микроциркуляцию и трофику (в том числе, пролиферативные процессы), играют роль нейротрансмиттеров.
Пептиды ЖКТ и биогенные амины могут влиять на моторику и секрецию двумя путями:
1) эндокринным – подобно гормонам всасываются в кровь, разносятся по всему организму и действуют на различные отделы ЖКТ, связываясь с их специфическими рецепторами (пример – холецистокинин, выделяющийся двенадцатиперстной кишкой в кровь и влияющий на клетки поджелудочной железы, желудка и желчного пузыря);
2) паракринным – диффундируют как локальные медиаторы в окружающую ткань и действуют на расположенные рядом эффекторные клетки (пример – гистамин, усиливающий секрецию соляной кислоты обкладочными клетками желудка).
В таблице 1 приведены основные гастроинтестинальные гормоны, места их образования и вызываемые ими эффекты.
Таблица 1
Гормоны желудочно-кишечного тракта










Тесты, вопросы, задачи к разделу II, главам 6, 7, 8, 9
1. Выберите один неправильный ответ.
Гормоны:
А) Различаются по механизму трансдукции.
Б) Скорость синтеза гормона зависит от силы стимула.
В) Могут менять количество и активность ферментов.
Г) Секретируются в ответ на специфический сигнал.
Д) Способны избирательно связываться с рецепторами.

2. Установите соответствие.
Гормон: Место синтеза:
1) Тироидные гормоны А) Гипофиз
2) Инсулин Б) Щитовидная железа
3) Тирокальцитонин В) Поджелудочная железа
4) Паратгормон Г) Паращитовидные железы

Выберите один правильный ответ.
Тироидные гормоны
А) Обладают трансмембранной рецепцией
Б) Подавляют синтез ферментов ЦТК
В) Усиливают скорость окислительного фосфорилирования
Г) Снижают уровень глюкозы крови
Д) Способствуют возникновению зоба

4. Выберите один неправильный ответ.
Пептидные гормоны
А) Поступают из крови в цитозоли клеток-мишеней
Б) Действуют через специфические рецепторы
В) Оказывают влияние в очень малых концентрациях
Г) Секретируются специализированными эндокринными клетками
Д) Имеют короткий период полураспада

5. Установите соответствие.
Гормон: Вид рецепции:
1) Тироидные гормоны А) Трансмембранная, через тирозинкиназу
2) Тирокальцитонин Б) Внутриклеточная
3) Кальцитриол В) Трансмембранная, через аденилатциклазу
4) Инсулин Г) Трансмембранная, активация фосфолипазы С

6. Какие варианты протеинкиназ Вы знаете?
7. Как гормоны узнают свои клетки-мишени?
8. Приведите примеры гормонов, скорость секреции которых зависит от химического состава крови?
9. Недостаток каких микроэлементов в окружающей среде провоцирует развитие зоба?
10. В чём механизм антизобогенного эффекта селена?
11. Какие гормоны из изученных регулируют обмен кальция?
12. Какие гормоны синтезируются в поджелудочной железе?
13. Какие химические связи играют наиболее важную роль в формировании третичной структуры инсулина? На каком этапе синтеза гормона они формируются?
14. Каковы механизмы передачи сигналов гормонов поджелудочной железы в клетки-мишени?
15. Каким образом глюкагон вызывает высвобождение ВЖК из жировых клеток?
16. Назовите, в каких клетках (жировая ткань, кишечник, мозг, скелетные мышцы) имеются инсулинзависимые переносчики глюкозы.
17. Каковы механизмы участия инсулина в процессах поступления глюкозы в гепатоциты, миоциты и адипоциты?
18. Объясните механизмы участия инсулина и глюкагона в реципрокной регуляции обмена гликогена в печени.
19. Почему гормоны поджелудочной железы характеризуются коротким периодом полураспада в кровеносном русле?
20. Почему при некоторых опухолях поджелудочной железы у больного может возникнуть нарушение мозговой деятельности?
21. При обследовании больной в возрасте 55 лет с жалобами на чувство жажды, повышенный аппетит и полиурию обнаружено, что содержание глюкозы в крови натощак составило 8 ммоль/л, гликозилированного гемоглобина 14% (норма 5-7%). Какой диагноз можно предположить на основании этих данных? Какие дополнительные исследования необходимо назначить для его уточнения?
22. При плановом медицинском осмотре один из обследуемых, мужчина 50 лет, пожаловался на то, что у него долго не заживают мелкие травмы кожи и часто возникают фурункулы. Какой диагноз можно предположить на основании этих жалоб? Какие биохимические исследования ему необходимо назначить?
23. У больного с подтверждённым диагнозом сахарного диабета концентрация инсулина в крови находится в пределах нормы или превышает её. Чем можно объяснить развитие заболевания?
24. Выберите правильные ответы.
Кортизол А) Синтезируется в коре надпочечников.
Б) Его предшественником является холестерол.
В) Его секреция регулируется АКТГ.
Г) Транспортируется в свободном виде.
Д) Обладает внутриклеточной рецепцией.
25. Выберите один неправильный ответ.
При гиперальдостеронизме наблюдаются
А) гипертензия; Б) избыточная задержка хлорид-ионов; В) полиурия;
Г) избыточная задержка ионов натрия; Д) увеличение объёма внеклеточной жидкости.

26. Установите соответствие.
Симптом: Патология:
1) Гипергликемия; А) Сахарный диабет;
2) Полиурия; Б) Несахарный диабет;
3) Гипераммониемия; В) Оба;
4) Гипоизостенурия; Г) Ни один.

27. Выберите утверждение, нарушающее последовательность событий.
В мышцах при физической нагрузке
А) адреналин связывается с рецептором.
Б) активируется аденилатциклаза.
В) стимулируется тирозинкиназа.
Г) с помощью цАМФ активируется протеинкиназа А.
Д) гликоген расщепляется до глюкозо-1-фосфата.

28. Из каких аминокислот синтезируются катехоламины?
29. Как называется опухоль мозгового вещества надпочечников? Укажите основные проявления.
30. Какие гормоны синтезируются в коре надпочечников?
31. Как ГКС влияют на обмен углеводов?
32. Какое заболевание является следствием поражения клеток коркового и мозгового слоев надпочечников? Как оно проявляется?
33. Какой вид рецепции характерен для половых гормонов?
34. При поражении каких отделов эндокринной системы могут развиться вторичные половые признаки противоположного пола?
35. Расшифруйте аббревиатуру ПОМК?
36. Какие гормоны аденогипофиза являются гликопротеидами?
37. Как называется заболевание, в основе которого лежит избыточный эффект АКТГ?
38. Какие БАВ синтезируются в гипоталамусе?
39. Что лежит в основе несахарного диабета?
40. Какова природа гормонов ЖКТ?
41. Что опаснее: поражение мозгового или коркового слоя надпочечников?
42. Почему у мужчин, страдающих синдромом Иценко-Кушинга, возможно возникновение stria gravidarum (полос беременности)?
43. Объясните механизм действия синтетических анаболических стероидов. Чем опасно их неадекватное использование?
44. Почему у части беременных грубеют черты лица?
45. Какие гормоны, кроме инсулина, и почему препятствуют гипергликемии?





Ответы на тесты, вопросы, задачи
к разделу I, главам 1, 2
1) Б; Г.
2) 1 – А; 2 – Б; 3 – В; 4 – Г.
3) Г.
4) 1 – Д; 2 – Г; 3 – Б; 4 – А, В
5) В, Д.
6) Кератомаляция (размягчение роговицы вследствие инфекционного поражения) развивается из-за нарушения выделения слезы, обладающей бактериостатическим эффектом. Активная форма витамина – ретиноевая кислота – регулирует деление и дифференцировку клеток эпителия; при её дефиците все варианты этой ткани преобразуются в многослойный плоский ороговевающий, в том числе и эпителий выводных протоков слёзных желёз. Их закупоривают ороговевающие клетки, что мешает слёзоотделению.
7) Гиповитаминозы – болезни, обусловленные недостаточным эффектом действия витаминов. Их экзогенный вариант, вызванный дефицитом содержания в пище, легко лечится назначением соответствующих лекарственных форм. В основе первичного эндогенного гиповитаминоза лежат генетические повреждения, приводящие к нарушению синтеза белков, участвующих в обмене витаминов, поэтому – терапия ими не вызывает ремиссии (например, витамин Д-резистентный рахит). Вторичный эндогенный гиповитаминоз является следствием других заболеваний, в первую очередь, ЖКТ, печени; исчезновения клиники гиповитаминоза можно добиться назначением витаминов per os только после коррекции основной патологии.
8) АО – вещества, борющиеся с радикалами – частицами, имеющими неспаренный электрон, что провоцирует их химическую активность. Молекула витамина Е включает в себя сопряжённую систему с обобществлёнными электронами, и когда подобное образование или теряет, или приобретает один электрон, его электронная плотность равномерно делокализуется по всей системе, что способствует сохранению стабильности полученной структуры («ловушка радикалов»).
9) Кальцитриол.
10) Транс-ретиналь, ретиноевая кислота.
11) Гидропероксид витамина К служит коферментом
·-глутамил-карбок-силазы. Карбоксилирование обеспечивает при посттрансляционной модификации созревание белковых факторов свёртывания крови (II, VII, IX, X).
12)
·-Линолевая кислота – ПНЖК, жизненно необходимая человеку, но не способна в его клетках синтезироваться.
13) Растительная и животная пища состоит из клеток; для выхода их содержимого в полость кишечника необходимо разрушить мембраны. Цитолеммы животных клеток построены из липидов и белков, которые легко разрушаются липазами и протеазами пищеварительных соков, что делает вещества цитозоля, в том числе и витамины, доступными для всасывания. При их повышенной концентрации высока вероятность токсического эффекта. А в мембраны растительных клеток включена клетчатка, гидролиз которой затруднён (действуют только энзимы микрофлоры), что замедляет выход содержимого.
14) В основе рахита лежит дефицит витамина Д, преобразующегося в организме в кальцитриол – гормон, регулирующий статус ионов кальция, а последний выполняет особую роль в работе нервного импульса.
15) Пищевыми источниками витамина А являются лишь продукты животного происхождения. Растения же содержат каротины, которые в печени травоядных и всеядных под действием каротиндиоксигеназы преобразуются в витамин А. У хищников подобный энзим отсутствует, что препятствует активации каротинов и требует потребления животной пищи.
16) Активная форма витамина Д – кальцитриол, обеспечивающий сохранение и бережное использование Са++, особенно нужен растущему организму для формирования костной ткани. Когда необходимость в этом процессе отпадает (у взрослых), требуется лишь поддержание кальциевого баланса, потребность в витамине Д снижается.
17) КоQ не является витамином, так как способен синтезироваться в организме.
18) Ретиноевая кислота (активная форма витамина А) выполняет функцию гормона, взаимодействуя с ГЧЭ гена, активирует его экспрессию. Гидропероксид витамина К служит коферментом
·-глутамилкарбоксилазы – фермента, работающего в момент посттрансляционной модификации белковых факторов свёртывания крови. Кальцитриол – продукт активации витамина Д – служит гормоном, регулирующим синтез Са-связывающих белков.

к разделу I, главам 3, 4, 5
1) 1 – Д; 2 – В; 3 – А.
2) 1 – Б; 2 – В; 3 – Г.
3) Б, В, Г, Д.
4) В.
5) В.
6) Витамин РР в НАД+, НАДФ+; витамин В2 в ФМН, ФАД; пантотеновая кислота в НSКоА.
7) ТДФ, ТТФ.
8) Карбоксибиотинфермент.
9) Для пеллагры.
10) Витамина В12.
11) В3
Ацетил-КоА ацил КоА

Карбоксибиотин Малонил КоА НАДФН+Н+ (вит. РР)
(вит. Н)
12) Синдром Хартнупа – наследственная патология, в основе которой лежит генетический дефект в системе белков активного транспорта триптофана в энтероциты; что создает дефицит этой аминокислоты, из которой обычно при кинурениновом пути образуется НАД+ (активная форма витамина РР). При недостатке данного витамина и развиваются симптомы пеллагры.
13) Активная форма витамина В6 (фосфопиридоксамин) служит коферментом декарбоксилаз аминокислот, в том числе глутаматдекарбоксилазы, катализирующей образование ГАМК – тормозного медиатора. При недостатке витамина В6 генез последней нарушается, баланс возбуждающие – тормозные медиаторы смещается в пользу первых, провоцируя резкие непроизвольные сокращения мышц (судороги).
14) К дефициту тиамина особенно чувствительна нервная ткань: 1) ТТФ – специфический макроэрг для нейрона; 2) окислительное декарбоксилирование ПВК - основного продукта гликолиза (единственного источника энергии в нервных клетках) требует наличия ТДФ; 3) в этом процессе образуется ацетил-КоА - необходимый для синтеза медиатора ацетилхолина; 4) в ПФП ключевым ферментом является транскетолаза (её коэнзим - ТДФ), среди метаболитов данного преобразования глюкозы – рибозо-5-фосфат, необходимый компонент моно- и динуклеотидов, служащих коферментами в генезе медиаторов, НАДФ+Н используемый в образовании катехоламинов.
15) В гепатоцитах происходит активация витаминов. Для тиамина и пиридоксаля это осуществляется с помощью АТФ с получением ТДФ и ФП. Избыточные дозы данных БАВ вызывают между ними конкуренцию за взаимодействие с макроэргом.
16) В основе анемий лежит или эритропения, или недостаток в эритроцитах гемоглобина. Для коррекции первого состояния требуется ускорить деление ретикулоцитов (репликацию). В синтезе мононуклеотидов – компонентов ДНК используются С1-ТГФК, карбоксибиотин, витамин В6. Для генеза гема необходимы витамин В6 (коэнзим 5-аминолевулинатсинтазы), С1-ТГФК (при получении из серина глицина), В12 (кофермент метилмалонил-КоА-мутазы, используемой в изомеризации метилмалонил- КоА в сукцинил КоА), в присутствии аскорбиновой кислоты не происходит окисления Fe++. Фосфорилированные формы витамина В6 служат участниками переаминирования – процесса, с помощью которого получают заменимые аминокислоты – кирпичики глобина и компоненты мононуклеотидов (глн, асп).
17) Для предотвращения сухости кожи работают сальные железы. Усилению синтеза липидов, их секрета, в первую очередь, ланостерина, сквалена способствуют витамин В3 (компонент НSКоА), восстановленный НАД+Ф (активная форма витамина РР); витамин Н в составе карбоксибиотинфермента участвует в синтезе ВЖК – компонентов липидов секрета себоцитов; витамин F – ПНЖК – их облигатное звено; а также витамин А – предотвращает метаплазию эпителия, в том числе выводных протоков сальных желёз.
18) Витамин С – 30-60, до 100 мг.

к разделу II, главам 6, 7, 8, 9
1) Б. 2) 1-Б; 2-В; 3-Б; 4-Г. 3) Д. 4) А. 5) 1-Б; 2-В; 3-Б; 4-А.
6) Протеинкиназы А, G, С, тирозинкиназа.
7) Вследствие наличия специализированных рецепторов.
8) Гипергликемия стимулирует секрецию инсулина, а выброс глюкагона подавляет. От уровня ионизированного кальция зависит скорость выделения паратгормона, тирокальцитонина.
9) Йод, селен.
10) Селен входит в состав Se-цистеина – облигатного компонента активного центра дейодиназы – фермента, преобразующего прогормон тироксин в его активную форму трийодтиронин.
11) Паратгормон, кальцитриол, тирокальцитонин.
12) Глюкагон, инсулин, соматостатин, панкреатический полипептид.
13) Дисульфидные. На этапе образования проинсулина.
14) Трансмембранная передача через соответствующие рецепторы.
15) Через аденилатциклазу и цАМФ активируется ПК А, фосфорилирующая гормончувствительную ТАГ-липазу в адипоцитах, которая гидролизует резервный жир и способствует выведению продуктов гидролиза в плазму крови.
16) Жировая ткань и скелетная мускулатура имеют в качестве переносчика глюкозы белки ГЛЮТ-4.
17) В гепатоцитах инсулин стимулирует активность глюкокиназы, снижая концентрацию свободной глюкозы в клетке и ускоряя свободную диффузию в соответствии с градиентом концентрации; в адипоцитах и мышечных клетках активирует переносчики, ГЛЮТ-4.
18) Глюкагон через цАМФ и соответствующие протеинкиназы запускает реакции фосфорилирования, активирует ферменты расщепления гликогена и ингибирует гликогенсинтазу; инсулин через активацию фосфатаз и фосфодиэстеразы подавляет распад гликогена и стимулирует его образование.
19) Они не имеют переносчиков и не защищены от действия протеаз.
20) Нарушение мозговой деятельности возможно при инсулиноме, которая сопровождается длительной гипогикемией с концентрацией глюкозы в крови до 2,2-2,5 ммоль/л, что лишает ЦНС единственного источника энергии.
21) Сахарный диабет. Исследование мочи на определение удельной плотности, присутствие глюкозы и кетоновых тел.
22) Можно предположить наличие сахарного диабета. Требуются следующие биохимические исследования: анализ крови на содержание глюкозы, анализ мочи на удельную плотность, наличие глюкозы и кетоновых тел.
23) У больного может быть снижено количество рецепторов к инсулину или уменьшена их чувствительность к гормону.
24) А, Б, В, Д. 25) В. 26) 1-А; 2-В; 3-Г; 4-Г. 27) В.
28) Из фенилаланина и тирозина.
29) Феохромацитома. Основные симптомы: резкие подъёмы АД, гипергликемия, головные боли, после приступа - полиурия, глюкозурия.
30) Глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, эстрокортикостероиды, андрокортикостероиды.
31) Стимулируют экспрессию генов, ответственных за синтез ферментов ГНГ, угнетают генез энзимов гликолиза, а также гексокиназы. Ускорению ГНГ способствует также подавляющее действие ГКС на синтез протеинов, неиспользованные аминокислоты отправляются в ГНГ.
32) Аддисонова болезнь. Основные симптомы – мышечная слабость из-за гипогликемии, нарушения ионного баланса, усиленная пигментация кожи.
33) Внутриклеточная.
34) Вторичные половые признаки зависят от баланса половых гормонов, которые синтезируются в половых железах (яичниках, семенниках), плаценте, коре надпочечниках. Функционирование периферических желёз регулируется соответствующими тропными гормонами аденогипофиза и рилизинг-факторами гипоталамуса. Развитие патологий в этих образованиях может сопровождаться появлением вторичных половых признаков противоположного пола.
35) Проопиомеланокортин.
36) Тиротропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий гормоны.
37) Болезнь Иценко-Кушинга.
38) Рилизинг-факторы (либерины, статины), а также вазопрессин, окситоцин. Последние транспортируются в нейрогипофиз, где и накапливаются.
39) Недостаточная секреция и сниженный эффект АДГ.
40) Пептиды (гастрин, соматостатин и т.д.) или производные аминокислот (серотонин, гистамин и др.).
41) Мозговое вещество надпочечников состоит из хромаффинных клеток, которые включены в другие органы (миокард, печень, аортальные, каротидные тельца, параганглии и др.). Поэтому поражение мозгового вещества не проявляется, так как его функции берут на себя подобные клетки другой локализации, что делает более опасным поражение коркового слоя.
42) Stria gravidarum – следствие истончения и растяжения кожи из-за замедления синтеза протеинов. В основе синдрома Иценко-Кушинга лежит хронический избыточный эффект ГКС, которые угнетают генез белков, а в отдельных тканях усиливают их распад, что и провоцирует развитие данного симптома.
43) Введение синтетических аналогов тестостерона (применение анаболических стероидов для повышения спортивных результатов) приводит к подавлению его собственного синтеза, снижению концентрации в крови, к атрофии яичек, нарушению спермообразования (уменьшению подвижности сперматозоидов, количества спермы, угнетению либидо, импотенции), изменению функций ЦНС и традиционных поведенческих реакций (к агрессивности, к периодам повышенной возбудимости и депрессии, к психозам), поражениям кожи (аллергическим дерматитам, акне). В связи с тем, что часть тестостерона превращается в процессе метаболизма в эстрадиол, имеет место феминизация мужского организма (гинекомастия – рост грудных желез). У женщин анаболические стероиды вызывают атрофию матки, яичников, нарушения менструального цикла (аменорею), вирилизацию (появление мужских вторичных половых признаков). Влияя на кору надпочечников, препараты стероидов вмешиваются в водно-электролитный обмен, вызывая увеличение содержания ионов натрия, задержку воды, и, соответственно, артериальной гипертензию, возможности осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. У подростков из-за несоответствия роста, силы мышц и связок, к которым они прикреплены, опорно-двигательный аппарат характеризуется повышенным травматизмом (разрывам связок, преждевременной оссификацией костей, ускоренным заращиванием эпифизарных пластин). Большинство препаратов стероидов гепатотоксичны.
44) Беременность – физиологическое состояние, сопровождающееся изменениями в гормональном спектре. В первые сроки гестации начинает увеличиваться в размерах аденогипофиз, что сопровождается усилением секреции его гормонов, в том числе СТГ. Его органы-мишени: мышечная, хрящевая ткани; стимулируя в их клетках анаболические процессы, гормон роста обусловливает развитие симптомов акромегалии.
45) Основным энергопотребителем глюкозы является мышечная ткань. Для тестостерона миоциты служат мишенями, где он активирует гликолиз и синтез гликогена. Возрастание за счёт мужских половых гормонов внутриклеточного использования глюкозы тормозит её накопление в крови. В этом же направлении действуют эстрогены, ускоряя синтез ферментов ПФП, а также возбудители их секреции гонадотропные гормоны гипофиза и соответствующие либерины гипоталамуса.










13PAGE 15




 2npvx~Є¬ю
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·‰
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
· Заголовок 1 Заголовок 2 Заголовок 3 Заголовок 4 Заголовок 5 Заголовок 6 Заголовок 7 Заголовок 8 Заголовок 915

Приложенные файлы

  • doc 428955
    Размер файла: 744 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий