OP_ROST_doc

63 ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ Опухолевый рост - это типовой патологичес кий процесс, характеризу ю щийся бесконтрольным нерегулиру емым размножением клеток (патологическая гиперплазия) и другими биолог ическими особенностями, которые называют атипизмами, или анаплазией. К настоящему времени известно, что опухол и могут расти у всех многокл е точных представителей, включа я млекопитающих и человека. Они не обнаруж е ны только у глуб оководных организмов. Опухоли найдены у ископаемого дин о з авра (жившего 70 млн. лет до нашей эры), австралопитека (1 млн. лет до нашей эры) питекантропа, неандертальца; опухолевый рост получил широкое распр о странение у представителей растительного мира. Таким обра зом, опухолевый рост как типовой патологический процесс свойственный ж ивому вообще. В настоящее время злокачественные опухо ли стали главной причиной б о лезни и смерти современного че ловека (их нередко относят к болезням цивилиз а ции). Не так да вно только в нашей стране раком болели 188 человек - 222 мужчин и 154 женщин (в пере счете на 100 000 населения; для сравнения сердечно-сосудистой патологией стр адало 270, травмами и других заболеваниями, прив о дящими к наси льственной смерти 206). Сейчас картина заболеваемости и смер т ности от бластоматозного процесса изменилась кардинально - в цивилизов анных странах опухоли по этим показателям вышли на передовые позиции (да нные та б лицы 3-1): заболеваемость опухолевым ростом в США в 1994 г оду составляла в среднем 585 (у мужчин - 600, у женщин - 570), смертность - соответст венно, 263 (277 и 249) на 100 000 населения. В Российской Федерации в 1994 раком болели уже 297 мужчин и 262 женщин. Среди детей этот показатель колебался в пределах 10-17 (см ертность - 6-9), практически не отличаясь от других стран. В Самаре и Самарской области онкологичес кая заболеваемость только за последние три года (1994-1996) возросла с 313 до 332 (для мужчин - с 343 до 354, для женщин - с 306 до 314); смертность увеличилась с 186 до 191 (у мужчин она выросла с 220 до 232, у женщин - с 149 до 150) на 100 000 населения. На земном шаре насчитывается около 10-12 млн. онкологических больных, из которых около 2-2,5 млн. умирают ежегодно и столь ко же появляются вновь. В восьмидесятые годы самый высокий показатель за болеваемости среди мужчин отмечался в Италии (344), среди женщин - в Бразилии (283). В СНГ заболева е мость в этот период времени оценивалась у мужчин в 255, у женщин 155 (выше всего в Прибалтике - 271, реже в Таджикистане - 150). Зна чение этого показателя по Российской Федерации в 1996 году приблизилось к о тметке 300. В цивилиз о ванных странах мужчины чаще всего болею т раком легкого, простаты, то л стой, прямой кишок, мочевого пузыря, ротовой полости, кожи, желудка и гем о бластозами; женщины - раком молочной железы, легкого, толстой, прям ой кишок , матки, яичника, поджелудочной железы, кожи, костного мозг а. В 1996 году в Самаре, как и в целом по России, структура заболеваемости выгл ядела следующим образом: рак легких, кожи, желудка, молочной желез ы, толстой, прямой кишок, матки, гемобластозы . Основную роль в преобладании опухолей ра зличных тканей в разных стр а нах играют производственные и бытовые условия, характер питания, географич е ские и геофиз ические особенности государств, вредные привычки, степень инс о ляции и т.п. Опухолевый рост поражает людей любого во зраста, однако общеизвестно, что чем старше человек, тем большая вероятн ость возникновения заболевания раком. Установлено, что около 80% вновь рег истрируемых опухолей диагност и руются у людей старше 60 лет, у которых риск заболеть раком в 50-100 раз выше, чем в возрасте 25 лет. Самый высо кий риск заболевания раком наблюдается в возрастной группе 70-75 лет, в кото рой она достигает 960 на 100 000 человек (для мужчин - 1977, для женщин - 943). Таблица 3-1. · Показате ли заболеваемости и смертности среди o пациен тов, впервые заболевших опухолевым ростом (США, 1994). Ло кализация опухоли Показатель заб олеваем о сти Показател ь смертности Всего Му ж чины Же н щины Всего Му ж чины Женщины Молочная жел е за 183 1 182 146 146 Легкие 170 100 70 149 93 56 Простата 165 165 35 35 Толстая кишка 109 53 56 50 25 25 Мочевой пузырь 52 39 13 10 6,5 3,5 Прямая кишка 43 24 19 7 3,5 3,5 Кожа 32 17 15 7 4,5 2,5 Матка 31 31 6 6 Ротовая полость 30 20,5 9,5 8 5 3 Лейкемия 29 16,5 12,5 19 10 9 Поджелудочная железа 28 13,5 14,5 25 12 13 Желудок 24 15 9 13,5 8 5,5 Яичники 22 22 13,5 13,5 Остальные органы 71 33 38 30 14 16 Всего 1170 (585) 600 570 526(263) 277 249 Для обозначения опухоли используют н есколько латино-греческих терм и нов: neoplasma, blastoma, tumor, oncos . Последний термин лег в основу наим е нования науки, из учающей опухоли - онкологии. При обозначении злокачестве н н ой опухоли к одному из перечисленных терминов добавляют слово malignus, а добр окачественной опухоли benignus. Кроме того, для обозначения доброкачес т венных опухолей используются также специальные термины, которы е образую т ся из корня латино-греческого названия ткани и ок ончания -«ома». Например, доброкачественную опухоль из мышечной ткани на зывают миомой, из костной ткани - остеома, из фиброзной ткани - фиброма, из ж елезистой - аденома. Патофизиология изучает главные аспекты онкологии: 1) сущность опухол е вого роста; 2) этиологию; 3) патоге нез (канцерогенез); 4) антиканцерогенез (а н тибластомную рези стентность). Итак, опухоль - это типовое нарушен ие тканевого роста, проявляюще е ся в бесконтрольном размн ожении клеток, которое дополнительно характ е ризуется ат ипизмами, или анаплазией . Под атипизмами следует пон имать с о вокупность признаков, отличающих опухолевую ткан ь от нормальной и соста в ляющих биологические особенности опухолевого роста. Анаплазия - это те р мин, под черкивающий сходство опухолевой клетки с эмбриональной (усиленное раз множение, интенсивный процесс гликолиза и другие). Однако опухолевые кле тки не тождественны эмбриональным: они растут, но не созревают, т.е. не диф ференцируются, а также способны к инвазивному росту в окружающие ткани с разрушением последних и т.д. Все биологические атипизмы свойственны и доброкачественным, и злок а чественным опухолям, однако по следним присущи дополнительные особенности. Общими являются следующие атипизмы: (1) метаболический; (2) мембранный; (3) физико-химический; (4) функциона льный; (5) антигенный; (6) морфологич е ский; (7) энергетического об мена; (8) размножения (бесконтрольное размнож е ние); (9) дифферен цировки; (10) взаимодействия с организмом хозяина. К биологическим особенностям (атипизмам ), характерным только для зл о качественных опухолей, относят (1) инфильтративный (инвазивный) рост; (2) м е тастазирование; (3) ка хексию; (4) рецидивирование. 1. Патологическая гиперплазия, ати пизм размножения . Это усиленное н е регулируемое бесп редельное размножение опухолевых клеток, которое не ди к ту ется потребностями организма. Атипизм - это отклонение от нормы, имеющее отношение к нарушениям дифференцировки клеток. Нарушение дифференц и ровки касается всех сторон жизнедеятельности клеток: морф ологического, ант и генного, мембранного, биохимического, фу нкционального и, в первую очередь, размножения. Атипизм размножения включает в себя 5 осн овных положений: 1) Нерегулируемость размножения клеток, т. е. утрата клеткой способности тормозить митотический цикл при контакте их друг с другом (контактное торм о жение). Так, в культуре ткан и нормальные клетки перестают размножаться с того момента, когда они обр азуют одноклеточный слой, например, на дне склянки. Такие клетки не насла иваются на соседние, по-видимому, вследствие того, что при образовании мо нослоя и соприкосновении клеток друг с другом, возникает сигнал, по кото рому деление прекращается. В опухолевых клетках контактное торможение отсутствует, поэтому они продолжают размножаться даже тогда, к о гда их становится очень много, и начинается нагромождение одних кл еток на другие. 2) Утрата клеткой верхнего лимита деления; нормальные клетки делятся до определенного максимального предела, кот орый обычно наступает на 30 - 50 м и тозе, после чего они не приним ают участия в делении и погибают (лимит Хай ф лика). Например, п родолжительность жизни фибробластов определяется 52 дел е н иями. Опухолевые клетки обладают способностью к бесконечному (во времен и) беспредельному делению: это - так называемое клеточное бессмертие, или и м мортализация, в смысле бессмертия данного вида клеток, но не в смысле бе с смертия отдельной клетки. Под тверждением иммортализации опухолевых клеток является их беспрерывно е размножение и рост в течение многих десятилетий в процессе перевивки р аковой ткани от одного животного другому. Так, например, перевиваемые кл етки карциномы Эрлиха у мышей делятся уже в течение почти ста лет - с 1905 год а по настоящее время. Вместе с тем, скорость пролиферации опухо левых клеток, будучи дост а точно высокой, не столь значитель но превышает таковую нормальных тканей, в частности клеток костного моз га и эпителия кишечника, у которых она наибол ь шая среди ост альных органов. В раковых клетках она снижается по мере прол и ферации опухоли. Время удвоения массы опухоли может варьировать в широких пределах - от 8 до 600 дней, в узких - от 20 до 100 суток. Клинически опухоль н а чинает выявляться по достижению ею объема, близкого к 1 см , когда количество входящих в ее состав к леток достигает 10 млрд. Стадия развернутых клинических проявлений некот орых опухолей наступает при массе опухоли около 1 кг, т.е. т о г да, когда количество опухолевых клеток приближается к нескольким трилл иона. Например, при гемобластозах трансформация стволовой клетки в прол ифер и рующий лейкоцит, утративший способность к дифференц ировке, дает через 40 последовательных делений (митозов) на протяжении 3 ме с. огромное число кл е ток (триллион) массой в 1 кг. Большинство опухолей достигает размера в 1 см примерно за год своего существован ия. Описаны, однако, опухоли, которые пролиферируют в течение полутора де сятков лет и более, пока они не достигают клинически выявляемых размеров . 3) Беспорядочное расположение делящихся к леток и образование ими мн о гослойных структур in vivo как результат того, что рак овые клетки не узнают друг друга. Прекрасной иллюстрацией сказанному мо гут служить наблюдения in vitro на д отдельными клетками (например, селезенки, печени почки и других), помеще нными в сосуд с питательной средой. Все нормальные клетки одной ткани со берутся вместе, а опухолевые в силу собственной автономности и отсутств ия «родства» к себе подобным присоединяются к любым клеткам. 4) Высокая способность раковых клеток обр азовывать новые опухоли при пересадке, или трансплантации, от опухолено сителей изогенным нормальным животным; 5) Атипизм дифференцировки заключается в частичном или полном инг и бировании процесса созревания к леток. Наиболее резко он выражен у злокачес т венных опухоле й. Атипизм дифференцировки возникает вследствие утраты оп у холью факторов, стимулирующих дифференцировку клеток, или пониже ния чу в ствительности клеток к ним, а также появления фактор ов, репрессирующих ди ф ференцировку. Атипизм мембранный. Он каса ется как цитоплазматических, так и вну т риклеточных мембра н. Наибольшие изменения наблюдаются в гликопротеин о вой и гликолипидной фракциях мембран, особен но гликосфинголипидов . Со стороны гликолипидов характерны следующие расстройства: 1) Изменение химического состава и метаболизма гли косфинголипидов. 2) Нарушение чувствительности рецепторов клетки в с вязи с их взаимоде й ствием с измененными гликосфинголипид ами к факторам роста или к их ингиб и торам, ведущее к патолог ической гиперплазии.. 3) Расстройство контактного торможения из-за фиксац ии на цитоплазмат и ческих мембранах измененных гликосфинг олипидов, приводящих к нарушению плотности мембранных рецепторов или и х конфигурации. 4) Возвращение к эмбриональному типу строения мембр ан (слияние между собой внутриклеточных мембран органелл и цитоплазмат ических мембран, «м о нотонность» в строении липидной фракц ии в структуры мембран, существенным нарастанием мембранной площади и т. д.). Изменения со стороны гликопротеи дов , среди которых наиболее важным является фибронектин , ведет к следующим особенностям: 1) Уменьшенное содержание в цитоплазматической ме мбране фибронект и на; 2) Резкое повышение проницаемости цитоплазматичес кой мембраны для многих субстратов и метаболитов (глюкозы, аминокислот, витаминов, антиокс и дантов и т.п.); 3) Нарушения структурной фиксации раковых клеток др уг с другом и вну т риопухолевым матриксом (ослабление сцепления между опухолевыми клетк а ми ); 4) Изменение антигенного состава цитоплазматическ их мембран опухол е вых клеток. Атипизм метаболический . Он включа ет в себя три основных положения: 1) Интенсивный синтез белков, в первую очер едь, опухолевых белков, или онкобелков. Онкобелки вызывают у клеток хара ктерные опухолевые особенн о сти, проявляющиеся атипизмами размножения (утрату лимита, приобретение свойства иммортализации и т.п.). Синтез онкобелков программируется активн ы ми клеточными о нкогенами («опухолеродными» генами или их неактивными предшественника ми - протоонкогенами). Онкогены находятся только в опухол е в ых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках. Онкобелки в след о вых количествах обнаруживаются и в нормальных клетках, гд е они, по-видимому, играют определенную физиологическую важную, но пока н е совсем понятную роль, стимулируя их рост и дифференцировку. Некоторые онкобелки имеют структурное сходство с естественными физиологическим и факторами ро с та, например, с тромбоцитарным фактором рост а, их рецепторами, с мембранн ы ми цитоплазматическими проте инкиназами (например, по тирозину). 2) Уменьшение синтеза и содержания гистон ов ядра клетки - белков с у прессоров синтеза ДНК и РНК - матриц , на которых синтезируются белки и кот о рые способствуют дел ению клетки. Поэтому в опухоли обнаруживается избыто ч ное к оличество нуклеиновых кислот вследствие активации их синтеза (повыш а ется активность ДНК-полимераз и снижается активность ферм ентов, разруша ю щих ДНК). 3) Образование эмбриональных белков, напр имер, -фетопротеина и ка р ци ноэмбрионального белка. -фетопротеин в норме синтезируется гепатоцитами плода в антенатальном периоде и прак тически не вырабатывается постнатальн ы ми гепатоцитами. О днако при опухолевом перерождении атипичные гепатоциты вновь приобрет ают свойства синтезировать -фетопротеи н. Механизм этого я в ления связывают с тем, что в нормальных г епатоцитах эмбриональные гены пр е бывают в состоянии супр ессии, а при раковом перерождении происходит их ра з блокиро вка. 4) Синтез эмбриональных изоэнзимов некото рых ферментов, например, п и руваткиназы, альдолазы, тимидинк иназы, глутамилтранспептидазы. Кроме того, в опухолевых клетках изменен а по сравнению с нормальными активность более 40 ферментов. Атипизм энергетического обмена . О н определяется тремя положениями: 1) Изменение способа образования энергии. Это касается, в первую оч е редь, увеличения доли энергии, кот орая образуется за счет анаэробного и, отча с ти, аэробного г ликолиза в ущерб тканевому дыханию и связанному с ним окисл и тельному фосфорилированию из-за постоянной гипоксии вследствие недостато ч ной васкуляризации опухолевой ткани. Так, напри мер, интенсивность анаэробн о го гликолиза в раковых клетка х в 10-15 раз выше, чем в нормальных (исключен и ем из этого правил а является один из гемобластозов - острый лимфобластный лейкоз). Кроме то го, для опухолевой ткани характерны и положительный, и о т ри цательный эффекты Пастера, а также сочетание отрицательного эффекта Па с тера с эффектом Кребтри. 2) Феномен метаболических ловушек - спосо бности опухолевых клеток интенсивно захватывать и использовать субстр аты и метаболиты для энергообр а зования (гликолиз), для пост роения мембран (холестерин), цитоплазмы (белки, в частности, фибрин, пирими диновые предшественники нуклеиновых кислот - т и мидин и ура цил, аминокислоты, например, глутаминовая и аспарагиновая кисл о ты) - ловушки глюкозы, азота, холестерина, витаминов, антиоксидантов . Напр и мер, из-за ослабленного синтеза опухолью жирных кисл от и ацетоацетата она и н тенсивно поглощает эти вещества из крови. Особое значение для опухолевой клетки им еет непрерывное поступление в нее глюкозы. Постоянный «подсос» опухоль ю глюкозы обусловлен максимально возможным градиентом между ее облига тным содержанием в плазме крови и фактически нулевой динамической конц ентрацией в раковых клетках, что свид е тельствует об удивит ельных потенциальных возможностях утилизации этого в ы сок о энергетического субстрата окисления в опухоли. Эта способность опухо л е вых клеток обусловлена фиксацией на цитоплазматической мембране ключевых ферментов гликолиза (которые в нормальных клетках на ходятся в цитоплазме), а также появлением свойственной только раковой кл етке изофермента гексокин а зы, обладающего чрезвычайно вы сокой активностью в ткани опухоли. Кроме т о го, в опухолевой ткани весьма интенсивно протекают обмен глюкозы в пентоз о фосфатном цикле. 3) Снижение содержания циклического адено зин-монофосфата - цАМФ (который тормозит деление клетки) и увеличение цик лического гуанозин-монофосфата - цГМФ (который стимулирует деление клет ки). Понятно, что эти изменения способствуют интенсивному размножению ра ковых клеток. 4) Нарушение синтеза или функции системы к ейлонов - снижение содерж а ния кейлонов в опухолевых клетка х и увеличение их содержания в оттекающей от опухоли крови. Атипизм физико-химический . Он проя вляется 5 основными признаками: 1) Увеличением содержания в опухолевых кл етках воды и калия. Так, ув е личение содержания калия в цитоп лазме препятствует развитию внутриклеточн о го ацидоза, а н арастание водной фазы клетки способствует диффузии субстратов в клетк у. 2) Уменьшением содержания кальция и магни я. Снижение содержания кальция дестабилизирует клеточные мембраны и ог раничивает межклеточную а д гезию (сцепление между клеткам и), а это облегчает отшнуровывание клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани как при инвази в ном росте так и метастазировании. 3) Изменением показателя pH в центре и на пер иферии опухоли. Конце н трация ионов водорода в периферичес кой, растущей зоне опухоли увеличена вследствие интенсивного гликолиз а, а в центральной некротизирующейся зоне - уменьшена. 4) Физико-химические изменения в опухоли о тражаются на химизме крови (алкалоз). 5) Опухолевые клетки излучают мито генные лучи с длиной волны 195-325 нм), призывая к стимуляции деления сос едних клеток. Небезынтересно отметить, что в крови животных с эксперимен тальными опухолями обнаружены вещества, ингибирующие митогенетически е лучи раковых клеток - так называемые тушит е ли митогенетич еского излучения. Атипизм антигенный . Опухолевый рост сопровождается экспр ессией многочисленных антигенов, которые получили наименование тумор о-специфические антигены (ТСА). Сам по себе антигенный атипизм ТСА проявл я ется в двух особенностях разнонаправленного изменения ан тигенного состава опухолевых клеток: 1) Антигенного упрощения; 2) Появления новых антигенов. Под антигенным упрощением понимают утра ту опухолевой клеткой ант и генов, имевшихся в исходных норм альных клетках. С одной стороны, это упр о щает трансплантаци ю опухолевой ткани в эксперименте, а с другой, облегчает метастазировани е злокачественной опухоли. Приобретение новых антигенных свойств опух олью (например, -фетопротеина при злокач ественных поражениях печени или рецидива опухоли после предварительно й ее резекции, а также при аденоме простаты, раке тестикул и ячников) может быть использовано для имм у нодиагностики и позволяет выяв лять такую опухоль в 90-95% случаев. Упрощ е ние антигенных свойс тв опухоли способствует «маскировке» опухолевых клеток и неузнаваемо сти их иммунной системой организма. В настоящее время идент и фицируется 5 типов антигенов, ассоциируемых с опухолью: 1) Антигены опухолей, индуцированные онко генными вирусами; 2) Эмбриональные антигены (например, -фетопротеин); 3) Антигены «канцерогенных» опухолей - ант игены опухолей, индуцир о ванных химическими и физическими канцерогенами; 4) Антигены трансплантационного типа; 5) Гетероорганные антигены, т.е. органоспец ифические антигены, свойс т венные другим органам (например, почечный антиген в опухоли печени, или а н тигены печени или легкого в аденокарциноме почки). Вирусные антигены представ ляют собой вещества, экспрессируемые клеткой, трансформированной виру сом в опухолевую. Класс таких ТСА обнар у жен у больных с лимф омой Беркитта, назофарингеальным раком, Т-клеточным лейкозом, раком шейк и матки и другими. Эмбриональные, или онкофетальные , антигены представляют собой молекулы, которые манифестируются клетками на определенных стадиях э м брионального развития , однако отсутствуют (или экспрессируются в следовых количествах) в норм альных зрелых клетках. Наиболее важное клинико-иммунологическое значе ние имеет выявление - и - фетопротеинов и карц и ноэмбрионального ант игена . -Фетопротеин представляет собой -глобулин, синтезируемый печенью плода, особенно в первом триместре беременности. В диагностически значи мых концентрациях он появляется при опухолях печени, поджелудочной жел езы, эмбриональной карциноме а также при остром вирусном гепатите. Карциноэмбриональный антиген представл яет собой гликопротеин, кот о рый является частью семейного иммуноглобулина и выполняет функцию ме ж клеточных адгезив ных молекул. Этот антиген определяется в слизистой кише ч ни ка, печени и поджелудочной железы плода на протяжении двух первых трим е стров беременности. При опухолевом росте к данному антиге ну вырабатываются сывороточные антитела, которые в 90% случаев обнаружив аются у больных с р а ком поджелудочной железы или в 70% при рак е толстой кишки (в 35% случаев - у больных аденокарциномой молочной железы). Еще одна группа онкофетальных антигенов имеет важное значение в онк о гематологии. В частности, у бол ьных острым лимфобластным лейкозом диагн о стическое и про гностическое значение имеет антиген CD 10 . Меньшее для клиники значение имеют некот орые другие онкофетальные антигены, например , -1гликопротеин беременных, хорионгонадотропи н и другие, которые экспрессируются опухолевыми клетками молочно й железы. Атипизм морфологический . Он делит ся на тканевой и клеточный; 1) Тканевой атипизм заключается в нарушен ии нормального формирования тканевых структур (например, в железистой о пухоли имеются атипичные по форме и величине железистые дольки, отсутст вуют протоки, нарушено соотн о шение между паренхимой и «стр омой» и т.д.). Тканевой атипизм, сам по себе, без клеточного атипизма характ ерен только для доброкачественных опухолей. 2) Клеточный атипизм проявляется в полимо рфизме клеток (форма, размер, строение) и ядер (ядерный полиморфизм - гипер хромия, изменение числа, формы и размеров хромосом, например, известной п ри хроническом миелолейкозе ф и ладельфийской хромосомы, ч исла ядрышек, увеличение числа фигур митоза и т.п.), в изменении структуры и числа митохондрий, рибосом, лизосом. Клеточный атипизм характерен толь ко для злокачественных опухолей. При всем при том, строго специфических мор фологических изменений, свойственных опухолевым клеткам, пока не обнар ужено. Выше перечисленные морфологические признаки не обязательны для всех опухолей. Если они и встр е чаются, то проявляются в разл ичной степени. Атипизм функциональны й. Главные его проявления заключаются в сл е дующем: 1) Снижение функции клеток (например, угнет ение секреции желудочного сока при раке желудка); 2) Усиление функций, но вредных для организ ма по последствиям: (напр и мер, при инсуломе - опухоли из бета- клеток островков Лангерганса возникает г и погликемическо е состояние и даже гипогликемическая кома и т.п.); 3) Извращение функции (например, раковые кл етки молочной железы м о гут синтезировать гормон кальцито нин и другие, опухолевые клетки легких - гормоны гипофиза - АКТГ или АДГ, им итируя эндокринные расстройства. Это получило наименование паранеопла стический, или эктопический эндокринный синдром). 4) Отсутствие стабильности генома. Вследс твие этого дочерние клетки опухоли могут отличаться значительно и по ге нотипу, и по фенотипу, формируя многочисленные клоны с широким спектром разнообразных свойств. 5) Способность к росту в жидкой (асцитной) ср еде. Если для размножения in vitro нормальным клеткам необходим «фундамент», т.е. поверхность, к которой он и могли бы прикрепиться для стартового роста (в «чистом» растворе они не растут), то раковые клетки в этом не нуждаются. Они прекрасно сохраняют св ои физико-химические, морфологические и функциональные свойства, наход ясь в питательных растворах, даже в отсутствии некоторых компонентов, вх одящих в состав сыворотки (например, ростовых факторов, без которых норм альные кле т ки не растут). Более того, раковые клетки интенси вно синтезируют ряд ростовых факторов, которые и стимулируют их размнож ение (см. ниже). Атипизм взаимодействия с организмом . Атипизм взаимодействия опух о левых клеток и тканей с организмом заключается в том, что последние не только не вносят полезно го вклада в целостную жизнедеятельность организма, а часто нарушают ее. Обычно указывают на 5 проявлений такого атипизма: 1) Иммунодепрессия (повышенная подверженн ость организма носителя опухоли инфекционным заболеваниям), что способ ствует усилению роста оп у холи. 2) Развитие эктопических эндокринных синд ромов при секреции раковыми клетками разных органов определенных горм онов: секреция мелкоклеточным раком легкого АКТГ вызывает «эктопическ ий» вариант болезни «Иценко-Кушинга» (которая является результатом гип ерфункции передней доли гипоф и за); плоскоклеточный рак лег кого синтезирует паратиреоидный гормон, а рак почки - эритропоэтин. 3) Вследствие феномена метаболических лов ушек (улавливания опухол е выми клетками важнейших субстра тов и метаболитов) опухоль лишает организм незаменимых аминокислот, лип опротеидов, витаминов (группы В и С), антиокс и дантов (альфа-то коферола) и особенно глюкозы. Уникальная способность опух о ли в максимальной степени утилизировать глюкозу при любой ее концентра ции в крови приводит к гипогликемическому прессингу , т.е. те нденции к гипоглик е мии. Это вызывает мобилизацию и перенап ряжение противодействующих гипо г ликемии компенсаторных механизмов - глюконеогенез, гликогенолиз, перекл ю чение удо влетворения метаболических потребностей многих тканей (например миока рда, печени, мозга) на утилизацию продуктов липидного обмена и т.п. 4) Опухоль оказывает на организм стрессов ое влияние, морфологическим проявлением которого является гипертрофия коры надпочечников. Это, в свою очередь, может вызвать гиперкоагуляции, п онижение толерантности к глюкозе, острую гипогликемию при опухолях оче нь большого размера, сердечную недо с таточность, иммунодеп рессию, что само по себе, способствует росту опухоли. Все описанные сдвиги метаболизма опосре дуются гиперпродукцией ко н тринсулярных гормонов - глюкок ортикоидов, катехоламинов, глюкагона и др у гих через актива цию системы гипоталямус-гипофиз-надпочечники. Считается, что именно гип огликемическое давление опухоли, а также сопутствующий г и поксический симптомокомплекс служат хроническим раздражителем для ин те г рирующих структур мозга и создают в организме хроничес кое стрессорное с о стояние. 5) Феномен вспышек митозов в разных тканях организма с опухолью. П о лагают, что это связано с секрецией опухолью различных ростовых факторов, к о торые через кровь способны оказывать митогенное воздействие на клетки отд а ленных тканей. АТИПИЗМЫ, ДОПОЛНИТЕЛЬНО СВОЙСТВЕННЫЕ ЗЛО КАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ . 1) Инфильтративный рост; 2) Метастазировани е; 3) Рецидивирование; 4) Кахексия. 1. Инфильтративный рост . Инфи льтративный, или проникающий, рост заключается во врастании клеток опух оли в окружающие нормальные ткани. И н фильтрация может сопр овождаться деструкцией этих тканей. В механизме и н фильтра тивного роста выделяют 4 этапа: 1) Освобождение опухолевых клеток из опухо левой ткани, где они фиксированы; 2) Прикрепление опухолевых клеток к окру жающему эктраклеточному матриксу; 3) Выделение опухолевыми клетками кол лагеназ, последующий лизис ими окружающего эктраклеточного матрикса и проникновение через базальную мембрану в сосуды; 4 Образование и выделен ие опухолевыми клетками фактора хемотаксиса и движение клеток в лизиро ванный окружающий эктраклеточный матрикс и сосуды. Инфильтративному р осту и движению клеток способствует ослабление контактного торможения (атипизм размножения). 2. Метастазирование . Это пере нос опухолевых клеток из первичной оп у холи в другие органы и ткани и формирование новых вторичных очагов опухоли, которые называют ся метастазами. Возможны следующие пути метастазирования: (1) лимфогенны й; (2) гематогенный; (3) лимфогематогенный; (4) полостной; (5) имплантационный. В развитии лимфогенных, гематогенных и ли мфогематогенных метастазов выделяют 3 стадии: (1) инвазии; (2) клеточной эмбо лии; (3) стадии проникнов е ния (из эмбола в ткань). Раннее гемато генное метастазирование наблюдается при росте сарком. Многие опухолев ые клетки человека проявляют тенденцию к пр е имущественно му метастазированию в определенные ткани. Например, аденока р цинома молочной железы метастазирует в костную и мозговую ткани, а нейро б ластома - в печень и надпочечники. 3. Рецидивирование . Рецидивы - это повторное развитие опухоли. Рецид и вам способствуют: 1) неполное удаление опухоли (например, из-за инфильтр а тивног о роста); 2) имплантации опухолевых клеток в окружающие ткани при н а рушении техники операции удаления опухоли; 3) имплантации нуклеино вых к и слот (ДНК онкогенов) в окружающие нормальные ткани. 4. Кахексия . Кахексия - это син дром истощения и общей слабости орг а низма. Так как кахексия развивается параллельно опухолевому процессу, она н а зыва ется раковой кахексией. Она характеризуется потерей веса за счет уменьш е ния массы мышечной ткани в результате распада сократител ьных белков, а также за счет истощения жировых депо. Формированию раково й кахексии способств у ют: 1) нарушение нервно-эндокринной ре гуляции обмена веществ в организме (гормональный дисбаланс, стресс, расх од энергии вследствие глюконеогенеза и включения других альтернативны х путей метаболизма); 2) торможение фактором некроза опухоли липопротеин липазы (накопление в организме липидов); 3) сн и жение синтеза Р НК, обеспечивающей синтез белков и дифференцировку адип о ц итов; 4) интоксикация; 5) снижение синтеза каталазы; 6) феномены ловушек; 7) осло жнения, сопутствующие опухоли: (1) боль, (2) кровотечение, (3) венозные тромбозы , (4) анемия, (5) нарушение функции желудочно-кишечного тракта. Наиболее существенные отличия доброкач ественных и злокачественных опухолей представлены в Таблице 3-2. ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА Этиология опухолей - это причины и услови я развития опухоли или ка н церогенеза (бластомогенеза). Конк ретные факторы канцерогенеза называют ка н церогены. К канц ерогенам относят агенты, способные вызвать не встречающиеся спонтанно опухоли, повышать частоту спонтанных опухолей, увеличивать их множеств енность или существенно сокращать латентный период их появления. Сущес твуют экзогенные и эндогенные причины опухолевого роста. Все известные экзогенные канцерогенные факторы делят на 3 основные группы: 1) химические; 2) физические (радиационные, механические); 3) биолог и ческие. В соответствии с причинами возникли 3 тео рии канцерогенеза - химич е ская, физическая и биологическая , которые, как затем оказалось, взаимодопо л няют друг друга. П оэтому сейчас говорят о трех группах причин, и теория оп у хо лей называется полиэтиологическая (Н.Н. Петров). Табл ица 3-2 Характерные особенности доброкачественн ых и злокачественных опухолей N п ./ п . Злокачественны е опухоли Доброкачественные опухоли 1. Быстрый рост Сравнительно медленный рост 2. Инфильтративный рост Экспансивный рост 3. Метастазируют Не метастазируют 4. Рецидивируют Как правило, не рецидивируют 5. Кахексия или слабо выражена Кахексия бывает редко 6. Иммунодепрессия Иммунодепрессия отсутствует 7. Клетки не дифференцированы Клетки дифференцированы хорошо 8. Полиморфизм клеток и ядер Отсутствие полиморфизма клеток 10. Сосуды сформиро ваны Сосуды сформированы нормально по типу капилля ров Группа химических факторов . Из 7000 тщательно обследованных веществ око ло 1000-1500 оказались канцерогенами. К канцерогенам человека относят те факто ры, в отношении кот о рых бесспорно доказана их способность в ызывать опухоли у людей. Таких канц е рогенов сейчас насчиты вается 52. Остальные канцерогены способны вызвать опухоли у лабораторных животных, но эпидемиологических данных об их связи с развитием рака у че ловека нет или эти данные недостаточно убедительны. По данным ВОЗ, около 80% всех опухолей у человека возникают под действием х и мичес ких канцерогенов. Все известные канцерогены можно классиф ицировать следующим образом: 1) По исходной канцерогенной активности (п реканцерогены и конечные канцерогены). Пре(о)канцерогены (н епрямые генотоксические канцерогены) не обладают канцерогенными свойс твами (которые выражаются в способности т а ких химических в еществ взаимодействовать с ДНК и проявлять другие признаки канцероген ности), однако их метаболиты или интермедиаты становятся исти н ными канцерогенами. Подобные свойства они приобретают по ходу мет аболич е ских превращений в тканях, в процессе которых прока нцерогены подвергаются окислению монооксигеназной ферментной систем ой, локализованной в энд о плазматической сети гепатоцитов, альеолоцитов, лейкоцитов и клетках других органов. Основным действующи м началом монооксигеназной ферментной си с темы является ц итохром Р-450-гемопротеид. Конечные канцерогены (прямые гено токсические канцерогены) обладают исходными канцерогенными свойств а ми (эпоксиды, лактоны, хлорэтиламины). 2) По локализации канцерогенного эффекта ( местного, отдаленного или р е зорбтивного, смешанного). 3) По числу поражаемых органов (моноорганн ые, полиорганные). 4) По химической природе: а) органические; б) неорганические. 5) По происхождению; а) экзогенные; б) эндогенные. К наиболее активным экзоканцерогенам от носят следующие: (1) Полиар о матические углеводороды (3,4-бензпирен, дибензапирен и другие; например, только бензпирена в течение года в атмосферу выбрасываются несколько сотен тонн); (2) Ар оматические амины и амиды (бензидин и другие); (3) Амидоаз о соединения (ортоаминоазотолуол и другие); (4) Н итросоединения (диметилни т розамин и другие); (5) Афлатоксины (афлатоксин, стеригматоцистин); (6) О с тальные органические и неорганические вещества (п олиэтилен, мышьяк, к о бальт, никель, хром, уретан, асбест, и дру гие). Несмотря на огромное разнообразие химич еских канцерогенов (проканц е рогенов), их конечным высокоак тивным канцерогенным метаболитам присущи одинаковые свойства: (1) электр офильность - способность взаимодействовать с нуклеофильными центрами макромолекулы ДНК; (2) мутагенность; (3) спосо б ность вызывать р епарацию ДНК; (4) способность вызывать саркомы на месте введения; (5) коротки й (часы-минуты) период полужизни; К эндогенным канцерогенам относят следу ющие вещества: 1) Стероидные гормоны (фолликулин и другие); (2) П роизводные тирозина и триптофана ; (3) Желчные кислоты ; (4) Свободные радикалы и перекиси ; (5) Холестерин . Так, еще Л.М. Шабад обнаружил канцерогенну ю активность бензольных экстрактов из печени умерших от рака людей. В на стоящее время выявлены бл а стомогенные свойства ароматиче ских метаболитов триптофана (триоксиантран и ловая кислота , триоксикинуренин) и тирозина (параоксифенилмолочная кислота). Клинико- лабораторные исследования показали, что у всех взрослых и детей, больных лейкозами, определяется параоксифенилмолочная кислота. Таблица 3-3 Влияние различных этиологических фактор ов на общую смертность от злокачественных опухолей в США (1981 г.) Факторы Смертность от злокачественных опухолей, проценты Табак 25-40 Пища 10-70 Алкоголь 2-4 Репродуктивность и сексуальная активность -13 Профессиональные вредности 2-8 Загрязнения окружающей среды 1-5 Медикаменты и лечебно-диагностические процедуры 0,5-3 Геофизические факторы 2-4 Инфекции 1-10 Неизвестные факторы ? Среди химических канцерогенов особое ме сто занимают вещества, которые выделяются в процессе табакокурения. Сре ди курящих смертность от рака легких в 11 раз, рака пищевода, ротовой полос ти, гортани, глотки в 7 выше, чем у нек у рящих. Связано это с тем, что в дыму одной выкуриваемой сигарете содержится более 10 наиболее опас ных для человека канцерогенов (например, группа пол и аромат ических углеводородов, нитросоединений и т.п.) в суммарной дозе около 1 мк г, тогда как для индукции рака у экспериментального животного достаточн о всего лишь несколько миллиграмм. Наиболее часто встречающимися в таба чном дыму канцерогенами являются бензпирен, антрацен, никель, хро м, мышьяк, радиоактивные вещества (в основном, полоний). Курение рез ко повышает в е роятность развития опухолевого роста в дыхательных путях, мочевом пузыре, поджелудочной железе, печени , пищеводе, гортани и ротовой полости. Другими важными поддающемся учету источ никами канцерогенов является химические производственные, лекарствен ные вещества и компоненты пищи (данные табл. 3-3). Производственные канцерогены . Пе рвым примером профессиональной опухоли человека был рак мошонки у труб очистов и рак кожи шеи и ушей у гру з чиков каменного угля, опи санный в 1775-1778 годах П. Поттом. К настоящему времени известно более пятидеся ти химических соединений и производственных процессов, связь которых с развитием опухолевого роста у человека является а б солютн о доказанной (данные табл. 3-4). Лекарственные канцерогены. Канце рогенез, связанный с приемом лека р ственных препаратов, явл яется сравнительно новой областью онкологии, появл е ние ко торой вызвано внедрением в медицинскую практику цитостатических и имм унодепрессивных средств для лечения злокачественных опухолей. Так, н а пример, при трансплантации почки применяют эффективный им мунодепрессант - азотиоприн, который в 20 раз повышает риск заболевания ли мфомой, нехо д жкинской лимфомой (почти в 60 раз) и особенно рет икулоклеточной саркомой (риск заболеть ретикулосаркомой возрастает в 150 - 350 раз). В случае лечения злокачественных заболе ваний речь идет о развитии вт о рой первичной опухоли, причин но связанной с применявшимся препаратом. Так, хлорамбуцил применяли для лечения лимфом или хронического лейкоза, после чего развивался острый н елимфоцитарный лейкоз. Применение треосульфана приводило к учащению р азвития острого нелимфоцитарного лейкоза в 175 чаще, чем в условиях примен ения других способов лечения. Диэтилстильбэстрол, вв о димы й в организм беременных, вызывает у части рожденных ими девочек аден о карциному влагалища и шейки матки по достижении ими полов ой зрелости. П е речень известных медикаментов с доказанной способностью вызывать опухоли у человека представлен в табл. 3-5. Факторы, связанные с питанием . Их о ценка в канцерогенезе наиболее сложна. Например, связанные с питанием фа кторы, способствующие развитию рака желудка и толстой кишки, неодинаков ы, а порой имеют даже противоп о ложную направленность. Так, р иск заболеть раком желудка повышается при употреблении в пищу продукто в, богатых углеводами и бедных белками, копч е ностей, солено стей, маринадов, ограничения свежих овощей и фруктов. Изб ы т очное употребление соли хорошо коррелирует с ростом частоты рака желуд ка. Предполагают что поваренная соль оказывает повреждающее действие н а слиз и стую оболочку желудка с последующим развитием атро фического анацидного г а стрита, а также тормозит эвакуацию химуса в двенадцатиперстную кишку. Таблица 3-4 Производственные к анцерогены (и процессы) и опухоли, вызываемые ими у человека Соединения (процесс) Опухоли 4-Аминобифенил Бензидин Рак мочевого пузыря 2-Нафтиламин Производные аурамина Асбест Рак легкого, мезотелиома плевры и брюш и н ы Бензол Лейкозы Бисхлорметиловый эфир Иприт Рак легкого Соединения хрома Подземная добыча гематина Винилхлорид Ангиосаркома печени, гемобластозы, рак легк о го опухоли мозга Каменноугольные сажи и дегти Рак кожи, легкого, мочевого пузыря, то л стой минеральные масла кишки Мышьяк Рак кожи и легкого Производство изопропилового Рак носа спирта Переработка никеля Рак носа и легкого Производство и ремонт Рак носа, мезотелиома, рак мочевого пуз ы ря кожной обуви Производство деревянной мебели Рак полости носа Производство резины Рак мочевого пузыря, желудка, легкого, лейк о зы Другим важным фактором риска развития оп ухоли является возможность образования в желудке нитрозаминов прямого действия. Хорошо известно, что в продуктах, хранящихся в холодильнике, зн ачительно медленнее, чем при комна т ной температуре, образу ются нитриты, которые являются предшественниками нитрозаминов. Большо е внимание следует уделять консервантам, без которых невозможно длител ьное хранение подавляющего большинства мясных и рыбных продуктов (при т ранспортировке, в складских помещениях, на прилавках то р гу ющих точек). В состав практически всех консервантов входят в качестве об яз а тельного компонента нитриты, которые, как указывалось, я вляются источниками канцерогенов, образующихся в процессе как перевар ивания консервированной пищи, так и ее кухонного приготовления. Наконец , возможно попадание в пищ е вые продукты азотсодержащих вещ еств из окружающей среды (почва, вода, во з дух) в случае ее заг рязнения. Факторами риска при заболевании раком пр ямой толстой кишки считается пища, богатая животными белками, жирами, но бедная грубоволокнистыми ко м понентами. Стимулирующее дей ствие на канцерогенез жира предположительно объясняется тем, что жир ст имулирует синтез и секрецию желчных кислот, кот о рые, как сч итают, являются промоторами опухолей кишечника. Защитное дейс т вие грубоволокнистой пищи связывают с тем, что она увеличивает объ ем кише ч ного химуса и тем самым уменьшает концентрацию жел чных кислот и других возможных канцерогенов. Отметим также положительн ую корреляцию между употреблением пива и частотой развития рака толсто й и, в частности, прямой кишки. Характер и объем принимаемой пищи могут влиять на развитие опухолев о го роста не только в желудочно-кишечном тракте, но и в други х системах орг а низма. Так, у женщин, которые чаще чем мужчины , подвержены развитию го р монзависимых опухолей, системати ческое переедание, ведущее к ожирению, и г рает важную роль в развитии рака эндометрия, молочной железы, прямой кишки и желчного пузыр я. Дело в том, что у женщин в менопаузе эстрогены (промоторы рака эндометри я) вырабатываются в жировой ткани из андрогенов надпочечн и ков и яичников, и их продукция четко коррелирует со степенью ожирения. Пр е д полагается, что эстрогены способствуют образованию кам ней в желчном пузыре и повышают риск опухолевого роста в этом органе. Таблица 3-5 Опухоли, вызываемые у человека приемом лек арственных препаратов Соединения или комбинированные препараты Опухоли Азатиоприн Лимфома, рак кожи, холангио- и гепатокарцинома, м езенхимные опухоли Аналгетические смеси с фенацетином Р ак почечных лоханок Диэтилстильбэстрол Светлоклеточный рак влагалища Коньюгированные эстрогены Рак эндометрия Комбинированная терапия лимфом Острый лейкоз (преднизолон, прокарбазин, винкристин, азотистый иприт) Метоксален с УФО Рак кожи Милеран Острый лейкоз Мышьяк Рак кожи Мелфалан Острый лейкоз Хлорнафазин Рак мочевого пузыря Треосульфан Острый лейкоз Циклофосфамид Рак мочевог о пузыря, острый лейкоз Хлорамбуцил Острый лейко з Избыточное питание в детском возрасте ведет к более раннему наступл е нию менструаций и повышению риска развития рака молочной железы. В пр о мышленно развиты х странах, население которых предпочитает питаться высок о калорийной чаще жирной пищей, частота заболеваемости раком поджелудоч ной железы и простаты заметно выше, чем в остальных регионах континентов . След у ет также иметь в виду, что на возникновение опухолей м огут оказывать влияние связанные с питанием факторы, изменяющие состав кишечной флоры, прин и мающей участие в метаболизме канцеро генов или их образовании в организме. В отдельных регионах планеты в пищу употр ебляют целый ряд экзотич е ских для остальных обитателей зе много шара продуктов, которые могут соде р жать канцерогены. К таким продуктам растительного происхождения относят н е которые сорта орехов, содержащих такие канцерогены, как циказин, афлаток син, стеригмотоцистин и некоторые другие. Так, афлатоксин - продукт плесн евых грибков Aspergillus flavus , поражающ их пищевые продукты, особенно земляные орехи в условиях жаркого и влажно го климата, является сильнейшим канцерог е ном. Он является в ажным фактором канцерогенеза в странах Азии и Африки, о т меч ается положительная корреляция между содержанием в пище афлатоксина и частотой возникновения рака печени (в отдельных странах Африки она в 50 ра з превышает таковую для стран Европы и Америки). В пище постоянно содержатся вещества, тор мозящие развитие опухолевого роста. К ним относят витамины (каротина, ри бофлавина, аскорбиновой кислоты, токоферола), а также антиоксиданты. Уст ановлено, что добавление в пищу а с корбиновой кислоты значи тельно уменьшает мутагенную активность и тормозит эндогенный синтез к анцерогенных нитрозаминов, содержащихся в употребля е мых продуктах, а каротин в составе овощей снижает риск заболевания раком ле г ких. Роль сексуального поведения и репродукт ивной способности. Чрезме р ная сексуальная активнос ть у женщин, связанная с ранними половыми контакт а ми и част ой сменой сексуальных партнеров, является важным риском развития рака ш ейки матки. Однако, если женщина имеет одного партнера, риск заболев а ния продолжает оставаться высоким, если этот мужчина имел или продолжает иметь множество сексуальных партнеров. Возможным механ измом повышенного риска является передача между партнерами вируса - чащ е всего вируса простого герпеса 2 ( HSV -2) и вируса папилл омы человека ( HPV ). Рак шейки матки остае т ся у женщин самым распространенным злокачественным новообразованием п о ловой сферы, причиной которого является вирус. Аналогичная ситуация наблюдается в отно шении Н SV -6, HSV -11, выз ы вающих кондилому половых органов (рак шейки матки, vulvae , penis , anus ). Оп у х оли молочной железы, яичника и шейки матки составляют 13% всех опухолей и 29% смертей в цивилизованных странах. Беременность и роды препятствуют развит ию опухолей женских половых органов (рака эндометрия, яичника) и молочно й железы. 2. Физические факторы . К ним относят ся солнечные, том числе ультр а фиолетовые лучи, ионизирующа я радиация, излучение радиоактивных веществ. Они вызывают опухоли в 15% слу чаев. Физическим канцерогеном номер один является избыточная со лнечная радиация (электромагнитные волны с длиной 800-400 нанометров) и ультрафиолетовая лучи (длина волны в диапазоне 320-280 наноме тров) вызывают базальноклеточный, плоскоклеточный рак и меланому откры тых участков кожи - головы, шеи, рук, ног, причем люди белой расы бол е ют чаще, чем темнокожие. Выводы о роли солнечной радиации в канцеро генезе были сделаны еще в тридцатых годах нашего столетия на основании о пытов, проведенных на крысах, которых облучали солнечным светом или чист ым уль т рафиолетом с длиной волны 340-280 нм, после чего у них разв ивались саркомы и карциномы. Одним из важнейших «абсолютных» канцеро генов является ионизиру ю щая радиация . К ней относят рентгеновские лучи (электромагнитные волны с длиной 25 нанометро в до 25 пикометров), корпускуляные потоки в виде прот о нов, эле ктронов (альфа- и бета- лучей), нейтронов и гамма-излучение (электр о магнитные волны с длиной менее 25 пикометров). Источниками ионизиру ющего излучения являются космос (Солнце и другие звезды, созвездия и гал актики), з а лежи полезных ископаемых, содержащие радиоактив ные вещества, ядерные взрывы и их последствия в виде естественных радион уклидов, а также изотопов, технологические процессы, где используются ра диоактивные элементы и изот о пы, включая немногочисленные лекарственных препараты (радиоактивные фо с фор, йод, кальци й, мезоторий, стронций и другие) рентгеновские и другие эле к тронно-лучевые установки, включая медицинские. Данные, полученные в наблюдениях на людях , выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки или после ава рии на Чернобыльской и др у гих АЭС, и особенно на животных, по двергнутых ионизирующему излучению, свидетельствуют о несомненной рол и этих физических канцерогенов. Так, н а пример, врачи-рентге нологи болеют раком в 6-10 раз чаще, чем врачи остальных специальностей. Шир окое использование радиоактивных веществ в медицинских целях повлекло за собой значительное возрастание числа больных опухолевым ростом у ли ц, которым в лечебных или диагностических целях вводились изот о пы фосфора, йода, кальция, стронция, радия, тория, мезотория и других веществ. Онкологические заболевания, возникшие вследствие лечебных и д иагностич е ских мероприятий с применением источников иони зирующего излучения, пол у чили наименование ятроге нных опухолей (ятро - врач). Среди ятрогенных опухолей назовем лейко зы у больных спондилоартр о зом, подвергнутых рентгенотера пии; карцинома щитовидной железы вследствие приема радиоактивного изо топа йода или рентгенотерапии; рак молочной железы у больных туберкулез ом, подвергнутых многократному рентгеновскому исслед о ван ию; рак, саркома, карцинома печени, желчных протоков, почек и легких, в ы званные применением рентгеноконтрастного вещества - торо траста, в состав к о торого входят радиоактивные радий, торий и мезоторий. В настоящее время в мире лучевому воздейс твию подвергается около 5 млн. человек, так или иначе связанных с технолог ическими процессами, где и с пользуются источники ионизиру ющего излучения. Огромному онкологическому риску подвергаются жители «зараженных» радионуклидами территорий России, Украины и Белоруссии п осле взрыва на Чернобыльской АЭС. Уже сейчас забол е ваемост ь раком щитовидной железы у детей этих и соседних с Чернобылем р е гионов возросла в 100-200 раз. Хорошо известно, что даже однократный кон такт с источником радиоактивного излучения в дозе, достаточной для разв ития луч е вой болезни, может через много лет привести к онко логическому заболеванию. Примером могут служить трагические события а томных бомбардировок в 1945 над Хиросимой и Нагасаки, после которых общее ч исло заболевших только ле й козами увеличилось в 15 раз, а в гру ппе облученных жителей гемобластозы встречались в 45 раз чаще у тех, кто по лучил большую дозу радиации. 3) Повторные ожоги (например, ожоговый быто вой рак «кангри» у инди й цев северных областей Индии или ра к пищевода у людей, использующих в пищу горячие блюда и напитки); 4) Повторные механические травмы (наприме р, «протезный» рак слизистой полости рта в стоматологической практике). 3. Биологические факторы . На долю оп ухолей, вызываемых биологич е скими факторами, приходится т олько 5% всех онкологических заболеваний. Среди биологических факторов наиболее з аметную роль в канцерогенезе играют онковирусы - мельчайшие биологичес кие объекты размером от 40 до 220 нанометров ( oncos - опухол ь, virus - яд, «слизистая ядовитая жидкость», вирус, вызы вающий опухоль). По аналогии с остальными вирусами онковирусы состоят из нуклеотида и капсида - белковой оболочки. В состав нуклеотида входят ну к леиновые кислоты - двухцепочечная ДНК и одноцепочечная РН К (за исключен и ем РНК-вируса Рауса), в связи с чем выделяют ДН К-содержащие и РНК-содержащие онковирусы. Вирус размножается внутрикле точно путем репликации (удвоения) нуклеиновой кислоты и последующих син теза капсидного белка и с а мосборки в вирион. Вирус внедряет ся в клетку после взаимодействия с рецепт о рами цитоплазма тических мембран. По ходу проникновения через цитоплазмат и ческую мембрану он теряет капсид, и внутрь клетки поступает только его нукле о тид. В настоящее время известно более150 онкогенны х вирусов. I . Признается, что к ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся в и русы групп ы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита и вируса Эпштейна-Барр, вы зывающих опухоли в различных тканях у многих животных и человека. Так, на пример, около 15% всех онкологических заболеваний человечества, 80% рака шей ки матки и гепатоцеллюлярной карциномы объясняются патогенным действи ем этих вирусов. Наиболее важными среди них являются вирусы группы папов а. Термин «папова» произошел в результате сочетания первых слогов н а званий трех вирусов - вирусов папилломы Шоупа у кроликов, по лиомы Стюарда Эдди у мышей и вакуолизирующего вируса у обезьян. В настоя щее время извес т но около 60 субклассов вирусов папова, вызыв ающих доброкачественные и зл о качественные опухоли челове ка - бородавки, доброкачественные опухоли кожи, ануса, гениталей, а также а ногенитальные, назальные и параназальные, оральные, ларингеальные, конъ юнктивальные карциномы и некоторые другие злокачес т венны е опухоли. Важное значение в качестве биологически х факторов канцерогенеза у чел о века приобретают вирусы ге патита В и Эпштейна-Барр. Первый вызывает геп а тоцеллюлярну ю карциному, второй - лимфому Беркитта, назофарингеальный рак и В-лимфому, особенно у людей с ослабленным иммунным статусом. Действие вирус просто го герпеса связывают с возникновением аногенитальной и оральной форма ми рака, а вирус иммунодефицита человека - с развитием В-клеточной лимфом ы, саркомы Капоши. II . РНК-содержащие вирусы (Р НК-вирусы), или онко рна вирусы - от ан г лийского « RNA » ( ribonucleinic acid - рибонуклеиновая кислота), или ретровирусы - от латинского « retro » - обратно, что указывает на наличие у этих вирусов фе р мента обратной транскриптазы (ревертазы - РНК-зависимой ДНК-полимеразы, с помощью которой на вирусных РНК-генах идет синтез их ДН К-копий - так наз ы ваемая обратная (непрямая) транскрипция, ил и списывание, наследственной и н формации. Наиболее распрос траненными в природе среди онкогенных ретров и русов являю тся вирусы лейкозно-саркоматозного комплекса, вызывающие са р комы и лейкозы у птиц и млекопитающих, в том числе и человека ( c аркома Рауса у кур, многочисленные гемобластозы у птиц, мышей, кошек, собак, домашних животных, обезьян, а также рак молочной железы мышей, вызываемый извес т ным «фактором молока», или вирусом Биттнера). Среди животных выделяют «вертикальные» и «горизонтальные» пути п е редачи онкогенных вирусов. «Вер тикальный» путь - это передача онковируса от родителей (чаще матери) пото мкам (через молоко или через яйцеклетки либо внутриутробно до и после фо рмирования плаценты; например, передача вируса рака молочной железы у мы шей, или вируса лимфолейкоза у птиц). К «горизо н тальным» пут ям переноса онковирусов относят передачу их от одного животного другом у независимо от их родства: контактным путем (через биологические су б страты, пищу, воздух (например, вирусов лейкозов у многих жи вотных); посре д ством половых контактов (например, венеричес ких опухолей, рака молочной ж е лезы); через укусы насекомых (н апример, фибромы, лейкозы, рак молочной жел е зы). Понимание роли онковирусов в развитии оп ухолевого роста человека пр о должает оставаться запутанны м. Инфекция онкогенным вирусом не всегда ведет к развитию рака. Например, молодое поколение (особенно дети) некоторых пр о мышленных р егионов на 90% инфицировано онковирусом Эпштейна-Барр. Этот вирус часто об наруживается в смывах носоглотки здоровых людей и в 70-80% случаев в крови на ходят к нему антитела. Однако лишь в ограниченном проценте наблюдений ре гистрируется рак, вызванный вирусом Эпштейна-Барр. Тем не м е нее, подчеркнем, что наиболее часто онковирусы ставятся в связь с р азвитием следующих опухолей: 1. Африканская лимфома Беркитта (вызывает ся ДНК-содержащим вирусом Эпштейна-Барр. Последний выделен из опухоли и вызывает опухолевую тран с формацию у клеток в культуре тка ни. Опухоль распространяется в виде эндемии среди детей в странах центра льной Африки (например, Уганде). Предполож и тельно онковирус Эпштейна-Барр является причиной назофарингеального рака. 2. Лимфолейкоз из Т-лимфоцитов, вызываемый HTLV-1 у взрослых ( HTLV -1 - Human T - Leukemia Virus -1, и ли Т-лейкозный вирус-1 человека). Приводятся доказательства обнаружения у больных Т-клеточным лимфолейкозом антител против вируса, вызвавшего д анную форму гемобластоза. Как и в случае Афр и канской лимфом ы Беркитта, HTLV -1 вызывает трансформацию клеток в куль туре тканей; описано также существование эндемических районов по Т-лимф олейкозу. 3. Саркома Капоши при СПИДе (синдроме приоб ретенного иммунодеф и цита), вызываемая HTLV-3. Известно, что сарк ома Капоши сопутствует СПИДу и распространяется вместе со СПИДом в виде глобальной эпидемии. Следует, о д нако, иметь в виду, что ВИЧ мо жет являться не прямой, а опосредованной прич и ной сопутств ующих опухолей, так как HTLV -3, вызывая опухолевый рост, фо р мирует иммунодепрессию, которая сама по себе способств ует возникновению спонтанных опухолевых мутаций. 4. Рак слизистой шейки матки, вызываемый ви русом простого герпеса-2. Данный оковирус систематически выделяется из к леток рака и предрака шейки матки, а также обладает способностью трансфо рмировать нормальную клетку в опухолевую, если его пассировать в культу ре ткани. 5. Кондилома половых органов. По сути, это д оброкачественная опухоль, но при известных условиях она может превраща ться в рак. Введение бесклето ч ного опухолевого фильтрата д обровольцам может вызвать развитие бородавок. 6. Папиллома гортани та кже может быть легко воспроизведена на добр о вольцах путем введения бесклеточного фильтрата. 7. Контагиозный моллюск - это опухоль, которая характеризуется множес т венными эпит елиальными разрастаниями, напоминающими оспенные поражения. МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ОНКОЛОГИИ Классическими методами экспериментальн ой онкологии являются сл е дующие: 1. Трансплантация опухоли (Новинский 1876 год у щенков, хотя идея трансплантации опухоли принадлежит Р. Вирхову); 2. Эксплантация - выращивание опухоли в кул ьтуре ткани; 3. Индукции опухоли, т.е. применением химиче ских (Ишикава, Ямагива, Л.М. Шабад), физических и биологических канцерогено в. Так, Л.А. Зильбер, Э л лерман и Банг вызвали лейкоз у кур, вводя им бесклеточный фильтрат или то же самое мышам (Гросс), либо фактор молока у новорожденных мышей - рак моло ч ной железы. ПАТОГЕНЕЗ Механизм канцерогенеза, включающий в себ я приобретение клеткой оп у холевой программы с последующи м безудержным разрастанием (патологическая гиперплазия), - процесс сложн ый, длительный и многоэтапный. Он может тянут ь ся десятилети ями. На первом этапе происходит превращение нормальной клетки в опухоле вую, получившее наименование бластомоцитогенеза. Второй э тап св я зан с превращением опухолевой клетки в опухолевую т кань - рак, когда идет и н тенсивное накопление массы опухоле вых клеток (1 г опухоли содержит прибл и зительно 1 млрд. клеток ). Этот процесс получил наименование бластомогенеза . На первом этапе - этапе бластомоцитогене за выделяют две стадии: 1) трансформация нормальной клетки в опух олевую, т.е. приобретение клеткой онкогенной программы. Этот этап предпо ложительно длится от нескол ь ких лет до нескольких десятко в лет (10 - 30 лет). 2) активация, или промоция, когда происходи т реализация онкогенной пр о граммы, которая без повторного действия канцерогена невозможна. Для объяснения механизма превращения но рмальной клетки в опухолевую (т.е. трансформации обычной клетки в ракову ю) предложены две теории - ген е тическая и эпигеномн ая , суть которых сводится к стойким и необратимым и з м енениям генома клетки. Неопровержимыми доказательствами верности пост у лируемого положения являются классические опыты с перев ивкой штаммов ра з ных опухолей. Парентеральное введение кл еток таких опухолей экспериментал ь ным животным приводит к развитию соответствующей опухоли (т.е. образов а нию новых, подобных себе клеток) в их организме, несмотря на то, что опухол е вые клетки попадают в совершенно новую для них среду со свойственн ыми ей иммунными, биохимическими и нейрогуморальными особенностями. Ра змнож е ние опухолевых клеток с исходом в опухоль может прод олжаться теоретически бесконечно. Примерами могут служить перевиваемы е в течение почти 100 лет карцинома Эрлиха (с 1905 г.), саркомы Иенсена (с 1907 г.) и друг ие, которые п о сле каждой трансплантации образуют себе подо бные злокачественные опухоли. Приведенные опыты показывают, что стимул к беспредельному делению клеточного материала заложен в самих опухоле вых клетках, а не в окружающей их среде. Учитывая, что признаки злокачеств енности передаются раковыми кле т ками из поколения в покол ение, можно считать доказанным, что признаки злок а чественн ости закодированы в геноме самих опухолевых клеток, и, следовательно, оп ухолевый процесс - это болезнь генома клетки. В настоящее время предложено большое кол ичество теорий, пытающихся объяснить механизмы канцерогенеза. Наиболе е значимыми среди них являются следующие: 1. Мутационная теория (Г. Бовери), согласно к оторой в основе трансформ а ции нормальной клетки в опухоле вую лежит мутация. 2. Эпигеномная теория (К. Гейдельберг с соав т.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в оп ухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждениям и их структуры, а обусловлена одн о временно сосуществующим и репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, сти мулирующих их деление. Это естественно ведет к без у держном у делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству. 3. Вирусно-генетическая теория (Л.А. Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрени ем в клеточный геном вирусной ДНК (или ДНК-копий вирусной РНК). 4. Теория эндогенных вирусов (Р. Хьюбнер, Г. Т одаро). По этой теории, в и русные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни организма и перед а ются по наследств у как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, результатом чего может быть превраще ние нормальной клетки в опухолевую. Полагают, что эти эндоге н ные вирусы представляют собой бывшие экзогенные онко рна вирусы, внедри в шие на ранних этапах эволюции в клеточ ный геном всех многоклеточных орг а низмов. После инфициров ания клеток вирусная РНК через собственную тран с криптазу синтезировала ДНК-копии, оказавшиеся в геноме и оставшиеся здесь навсег да в латентном состоянии. 5. Теория образования опухолеродных генов - протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор). Согласно этой гипотезе при обычных но рмальных условиях на ма т рицах РНК с помощью клеточной реве ртазы происходит синтез копий ДНК, н е обходимой для усилени я функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к наруше нию и изменениям структуры РНК-матриц, что ведет к синтезу ими мутантных ДНК-копий. Эти мутантные ДНК-копии в потенции могут стан о ви ться матрицей для образования эндогенного РНК-вируса (отсюда название д ля мутантных ДНК-копий - протовирусы). Последние включаются в клеточный г е ном и вызывают опухолевую трансформацию клетки. 6. Теория недостаточности репарации ДНК (М. М. Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных услови ях постоянно подвергается агрессивным воздействиям со стороны экзоген ных и эндогенных мутагенов, в ы зывающих ее повреждение и обр азование мутантных, в том числе опухолеро д ных, генов. В пода вляющем большинстве случаев при этом опухолевой тран с фор мации клеток не происходит благодаря функционированию системы репар а ции ДНК, устраняющей поврежденные участки нуклеотидов. Фа кторы, снижа ю щие активность системы репарации ДНК, облегча ют развитие индуцированных или спонтанных мутаций, в том числе и опухол евой , что способствует опухол е вой трансформации клеток. Мн огие канцерогены действительно вызывают одн о временно и п овреждение нуклеиновых кислот (т.е. мутации), и снижение репар а ции ДНК. 7. Теория недостаточности иммунологическ ого надзора за нормальным а н тигенным составом внутренней среды организма (Ф. Бернет). Согласно этой те о рии в организме постоянно происходят спонтанные мутации, в результате чего образуются мутантные клетки, включая опухолевые, содержащие в своем составе антиге ны, несущие на себе признаки генетически чужеродной информации. Клетки с такими антигенами подлежат уничтожению эффекторными механизм а ми иммунной системы. В условиях иммунодепрессии такие спонтанно в озникшие опухолевые клетки уничтожению не подвергаются и продолжают р азмножаться с образованием опухоли. Угнетение активности иммунной сис темы (иммунод е прессия) может быть вызвано самыми различным и факторами, в том числе и ка н церогенными. Таким образом, кан церогенные агенты способствуют развитию опухолевого роста, выступая о дновременно в двух ипостасях - как этиологич е ские факторы и как факторы условия канцерогенеза. 8. Теория двухстадийного канцерогенеза (И. Беренблюм). Согласно этой теории в канцерогенезе выделяют две стадии: а) индукция - состояние, наибо лее вероятно связано с мутацией, что пр и водит к образованию латентной, дремлющей опухолевой клетки; б) промоции - активация и раз множение ранее латентной опухолевой кле т ки с исходом в обр азование опухоли. 9. Теория онкогенов вирусной и иной природы (Д. Балтимор, М. Бард а цид). В семидесятые годы бы ло установлено, что геном ретровируса (например, вируса Рауса) состоит из 4-х генов (клеточный геном человека включает в себя 50-100 тысяч генов). Каждый ген кодирует синтез определенных белков. Один из этих четырех вирусных г енов оказался онкогеном, кодирующим синтез «сарко м ного» о нкобелка, вызывающего трансформацию нормальной клетки в опухол е вую ( src -онкоген). На обоих концах генома ретров ируса находятся участки ну к леиновой кислоты, которые повы шают активность соседних генов. На хромос о мах человека уст ановлена локализация более 40 онкогенов и примерно около 100 протоонкогено в. Если изъять из вируса Рауса src -онкоген, то вирус теряет способность и н дуцировать опухолевый рост как in vivo , так и in vitro , т.е. и в клеточной культ у ре, и при прямом его введении в клетки. В то же время клонированный src -ген сам по себе вызывает опухолевую трансформацию при прямом его введении в нормальну ю клетку методом микроинъекций. Аналогично геному вируса Рауса построе ны геномы остальных онкогенных ретровирусов. К настоящему времени обна ружены около 30 онкогенов у 20 изученных онко рна вирусов. Все в ирусные онкогены принято сокращенно обозначать тремя буквами: наприме р, V - src ( V - в ирус, src - саркома Рауса). В эти же годы было установлено, что ДНК сом атических клеток млекоп и тающих содержит участки, гомолог ичные (близкородственные) по нуклеотидн о му составу онкоге ну вируса саркомы Рауса - scr . Вскоре обнаружилось, что для каждого из 20 известных ретровирусных онкогенов (онко рна вирусных генов) в геноме нормальных и опухолевых клеток разных вид ов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках аналог в ирусного онкогена неактивен. Он был назван протоонкогеном, в отличие от опухолевой клетки, где он активен, и поэтому называется активным клеточн ым онкогеном, или просто клеточным онкогеном. Клеточные онкогены, по ана логии с вирусными онкогенами, обозн а чаются четырьмя буква ми латинского алфавита, только вместо первой буквы « V » пишется буква « C » (от слова « cellular » - клеточный). Например, клеточный онк о ген саркомы Рауса , по аналогии с ее вирусным онкогеном V - src , обозначается C - src . Онкогены обнаружены практически у всех эукариот - от протозоа до челов е ка. Дополнительно в опухолях обнаруж ен ряд клеточных онкогенов, которые не найдены в вирусах. Например, в клет ках остеосаркомы человека, трансформир о ванной in vitro химическим канцерогеном, есть клеточный онкоген Met . Истинно клеточные онкоге ны, обнаруженные в опухолях, программируют их неопласт и чес кую трансформацию при введении их в клеточную культуру. Источниками клеточных онкогенов являютс я клеточные протоонкогены - предшественники онкогенов. Считается также , что клеточные онкогены и их предшественники не происходят из вирусных онкогенов. Скорее, вирусные онк о гены возникли из клеточных онкогенов. Так, мутантные вирусы, потерявшие свои онкогены, сохраняют сп особность к размножению. Следовательно, «пот е рявшийся» он коген не является жизненно необходимым для онко рна вирусо в. В то же время экспериментальное «изъятие» клеточных онкогенов у некот орых многоклеточных приводит к их гибели (например, разрушение ras -1 или ras -2 у дрожжевых клеток). Да лее, мутантный вирус Рауса, лишенный онкогена src , вно вь его «захватывает» при пассировании этих вирусов через клетки сарком ы Рауса, содержащие его. Наконец, существуют клеточные онкогены, не имеющ ие вирусных аналогов, например, онкоген с- Met в опухол и, индуцированной хим и ческим канцерогеном. Таким образом, онкогены в онко рна вируса не являются исходно присущ и ми вирусам, а «укра дены» ими из генома тех клеток, в которых они побывали. Есть основания пол агать, что клеточные протоонкогены, из которых непосредс т в енно образуются клеточные онкогены, представляют собой нормальные ген ы, программирующие деление и созревание клеток в период эмбрионального разв и тия плода человека. При изменении их структуры или акт ивности под влиянием канцерогенов они превращаются в активные клеточн ые онкогены, вызывающие опухолевую трансформацию клеток. Механизм превращен ия протоонкогенов в клеточные онкогены Протоонкогены превращаются в онкогены п од влиянием канцерогенных агентов - физических, химических, биологическ их (онковирусов). Возможно уч а стие нескольких основных меха низмов активации протоонкогена: включение промотора, амплификация, тра нслокация, инсерции, трансдукция, мутация. Включение промотора. Промотором с читается участок ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, когда запуск ается синтез гена (или онкогена). У с ловием, необходимым для п роявления активирующего действия промотора, явл я ется рас положение его вблизи протоонкогена, что обеспечивало бы его взаим о действие с выше указанным протоонкогеном. Роль промоторов для протоонког е нов могли бы играть ДНК-копии определенных участков генома онко рна вирусов. Подтверждением сказанно му могут служить опыты с индуцированием опред е ленных опух олей, например, лимфомы у птиц введением ретровируса ALV , л и шенного онкогена. В этом случае ДНК-копия РНК ретро вируса включалась около протоонкогена c - myc , что сопровождалось увеличением транскрипции им РНК в 20-100 раз. Роль промоторов для протоонкогенов могу т исполнять мобильные генет и ческие структуры (так называе мые «прыгающие» гены), представляющие собой фрагменты или участки ДНК, с пособные перемещаться и встраиваться в разные участки генома клетки. Пе ремещающиеся генетические фрагменты - мобильные гены, обнаружены в клет ках практически всех животных, включая человека. Се й час ста ло известно, что мобильные гены и протовирусы (ДНК-копии онко рна в и русов) - это элементы генома, сходные между собой. Амплификация. Под этим термином по нимают приумножение числа, или образования дополнительного количества копий протоонкогенов, обладающих в норме крайне низкой, следовой активн остью. Как результат такого многократн о го увеличения прот оонкогенов общая активность последних значительно возра с тает, что может привести к опухолевой трансформации. В качестве примера мо ж но привести наблюдения над развитием промиелоцитарног о лейкоза, когда д о полнительное увеличение числа копий про тоонкогена c - myc до 16-32 приводило к опухолевой трансформации. Еще одним подтверждением роли амплификаци и протоонкогенов в опухолевой трансформации клеток могут служит опыты, в к о торых показана возможность индукции перехода нормаль ной клетки в опухол е вую при введении в клеточный геном боль шого числа (до 30) самих ДНК-копий протоонкогена c - Ha - ras . Транслокация протоонкогена. Тран слокация - это перемещение генет и ческого материала, включа я протоонкоген, по нуклеотиду в тот его участок, где располагается функц ионирующий промотор, который в силу своего функци о нальног о состояния превращает неактивный протоонкоген в активный. Трансл о кации онкогенов как правило сопутствуют хромосомные абер рации. Наиболее известно в этом отношении появление хромосомной аберра ции при хроническом миелолейкозе, при котором обнаруживается реципрок ная транслокация генетич е ского материала 9 и 22 пар хромосом, сопровождающаяся укорочением одной из хромосом 22 пары, получившей наиме нование филадельфийской хромосомы ( Ph -хромосома). Наличие Ph -хромосомы можно рассматривать как диагност и ческий маркер хронического миелолейкоза, по скольку в развернутой клинич е ской стадии этой формы гемоб ластоза она встречается у 98-100% клеток костного мозга. Мутация протоонкогенов . Мутация п ротоонкогенов может возникать под действием химических, физических и б иологических факторов. Поскольку сам протоонкоген исключительно мал, м утации может подвергаться крайне огран и ченный его участо к (один нуклеотид из тысячи). Тем не менее, если мутация с о сто ялась, то она неизбежно ведет к качественным изменениям регулирующей фу нкции онкогена и далее синтезу и накоплению под влиянием активированно го онкогена онкобелка. Подтверждением роли мутаций в активации протоон когенов могут служить эксперименты с микроинъекцией всего лишь единич ной копии мутированного клеточного онкогена (например, копии активного c - Ha - ras ), кот о рой оказалось достаточной для формирования опухолевой тр ансформации кле т ки). Инсерция и транспозиция . Эксперим ентальная активация клеточного пр о тоонкогена возможна пу тем внесения в клеточный геном чужеродного (вирусн о го) гене тического материала (см. выше, раздел «Включение промотора»). Акт и вация возможна только в том случае, если «навязываемый» нуклеотид у материал встраивается в определенную позицию на ДНК вблизи протоонко гена. Только в этом случае активная вирусная «промоторная ДНК» превраща ет «молчащий» ген в действующий. Трансдукция (См. выше). В геноме человека имеется примерно 100 000 ген ов. Общее количество протоонкогенов и онкогенов среди них едва ли превыш ает 100. К 1994 году обн а ружено 67 с-онкогенов (данные таблицы 3-6). Один и тот же c -онкоген может «работать» в разных опухоля х и у разных видов животных. Так, клеточный онк о ген N - ras активен в культурах клеток рака легкого, толстой кишки, фибросарк о мы, рака печени, нейр областомы и промиелоцитарного лейкоза. С другой стор о ны, в клетках одной и той же опухоли могут проявлять активность несколько ра з ных с-онкогенов. Например, в клетках саркомы Юнга обнаружен ы активные с-онкогены myb (миелобластоз), mye (миелоцитоз), fes (саркомы кошек ). Это св и детельствует о том, что каждый, а не какой-то определ енный с-онкоген может вызвать опухолевую трансформацию в любой нормаль ной клетке. Кроме того, для обеспечения опухолевой трансформации необхо димо действие не одного единственного онкогена, а, по крайней мере, двух и ли, возможно, большего числа онкогенов. В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, что клеточные прото онкогены представляют собой набор генов, регулирующих рост и дифф е ренцировку клеток. C -онкогены кодирую т синтез факторов роста, которые ст и мулируют пролиферацию. Наоборот, гены, вызывающие супрессию опухолевого роста, кодируют синтез белков, которые нейтрализуют действие ростовых сигн а лов. М утации или активация онкогенов, кодирующих синтез ростовых факторов, и и нактивация генов супрессии опухоли, приводят к опухолевой трансформац ии, которая выражается в экспрессии с-онкогенов и генов супрессии опухол и. Так, установлено, что онкогены, вовлекаемые в карциному молочной желез ы, код и руют выработку многих онкобелков со свойствами факт оров роста: int -2, bst , bcl -1 (факторы роста), erb -2, erb - A , erb - B 3 (рецепторы факторов роста), ras ( преобр а зователи сигналов), myc , mys , fos (ядерные регуляторы), а ген ы-супрессоры оп у холевого роста, кодирующие выработку соот ветствующих белков-супрессоров - rb -1 и p 53. В целом онкобелки, или раковые белки, синт езируются под влиянием а к тивных с-онкогенов клетками, тран сформированными в опухолевые. С помощью онкогенов измененная (опухолев ая) генетическая программа реализуется в би о логические пр изнаки опухоли, или атипизмы. Выше указывалось, что образов а ние онкобелков в следовых количествах в нормальных клетках кодир уется пр о тоонкогенами. Пока неизвестно, какую физиологиче скую роль играют протоо н когены и кодируемые ими белки в нор мальных клетках. Считают, что они берут на себя функцию факторов роста, ко лониенстимулирующих факторов или п о добные им функции. Наряду со сложными взаимодействиями с-он когенов и генов-супрессоров опухолевого роста практически при любом бл астомном процессе обнаруживаю т ся другие генетические ано малии. Среди них называют делеции (потеря участка хромосомы или хроматид ы), транслока-ции, инверсии генов, моносомии, трис о мии специф ических хромосом. Так как такие аномалии хромосом встречаются при опред еленном типе опухолей, предполагается, что они вовлекаются в канц е рогенеза. Например, колоректальная карцинома сопровождается эк спрессией а к тивных с-онкогенов ( ras , mys , src ), инактивацией или делеция ми генов-супрессоров опухолевого роста, а также делециями хромосом 1 и 22. П еречень некоторых хромосомных хромосомных аномалий представлен в табл . 3-7. Таблица 3-6 ОНКОГЕНЫ И ГЕНЫ-СУПРЕССОРЫ ОПУХОЛИ Биохимическая функция протоонкогенов и Аббревиатура гено в-супрессоров опухолевого роста наименования протоонког енов и генов-супрессоров опухолевого роста - Факторы роста int -2, hst -1, hst -2, bcl -1 Рецепторы факторов роста GTP -связывающие белк и ros , met , kit , sea , ret , eph , eck , neu , erb B -2, erb A Цитоплазматическая серинкиназа mos , raf -1, raf -2, pim -1, cdc Тирозинкиназа цитоплазматических мембран srk , yes -1, yes -2, lck , fgr , hck , fyn , lyn , abl , fps PKC -вещество c - srk Модификатор тирозинкиназы crk Цитоплазматические передатчики сигналов R - ras , H - ras , R - ras , N - ras , rho -1, rho -2, rho -3, ral-1, ral-2, ral-3, ral-4, rap/rev-1 Нуклеарные регуляторы fos, fos B, fru-1, jun, jun B, c-myc, L-myc, N-myc, myb, ets-1, ets-2, rel, ski, sno-N, erg, evi-1 Гены-супрессоры rb -1, p 53, WT -1, NF -1, APC -1, DCC Не установленные dbl , put -1, gli , fit , mel Как видно из таблицы 3-6, все онкобелки, коди руемые соответствующими онкогенами и генами-супрессорами, могут быть р азделены на 6 групп: 1) онкобелки-гомологи факторов роста; 2) рецепторы факторов роста; 3) цитоплазматические сигнальные молекулы, переда ющие стимулирующие рост сигналы; 4) ядерные регуляторные онкобелки, связывающиеся с ДНК; 5) гены-супрессоры опухолевого роста; 6) не идентифицированные онкобелки. Обобщенный патогенез опухолевого роста В патогенезе опухолевого роста обращает на себя внимание тот факт, что канцерогены самой различной природы (физи ческие, химические, биологич е ские) в конечном счете вызываю т переход нормальной клетки в опухолевую, предполагая единый конечный м еханизм трансформации. Таким единым мех а низмом, или конечн ым звеном канцерогенеза является образование активного с-онкогена (или онкогенов), под действием которого и происходит трансформация здоровой клетки в раковую. Таблица 3-7 Генетические нарушения, связанные с опред еленными формами опухоли Нарушения Тип опухоли Изменения в хромосоме № Транслокации Рак почки 3; 8 Рак молочной железы 1 Рак яичников 6 Меланома 1; 6; 7 Делеции Рак почки 3 Рак молочной железы 1; 3; 11; 13; 17; 18 Ретинобластома 13 Рак мочевого пузыря 1; моносомия 9 Опухоль Вильямса 11 Рак толстой кишки 17; 18 Аденоматозный полипоз кишечника 6 Перестановки (А) Лимфома Беркитта 8; 14 ( B ) Острый Т-лим фолейкоз 8; 14 ( C ) Хронический B -лимфоле йкоз 8; 12 (D) Хронический миелолейкоз 9; 22 (E) Некоторые лимфомы 11 Приумножение Рак молочной железы 8; 11; 17 Рак пищевода 11; 17 Острый лейкоз 6 Мелкоклеточный рак легких 8 Появлению активного с-онкогена предшест вует действие того или иного канцерогена (чаще многократное, реже однокр атное). Например, в отношении действия экзогенных химических канцероген ов предусматривается двухстади й ная схема к анцерогенеза. На первой стадии, получившей наименование иници а ции , имеет место взаимодействие генотоксического канцерогена с геномом кле т ки, в результате которого происх одит частичная трансформация. На второй ст а дии - про моции , происходит превращение частично трансформированной клет ки в опухолевую или пролиферация полностью трансформированной клетки с обр а зованием опухоли. Известны определенные закономерн ости инициации-промоции: комбинация инициатор-промотор эффективна лиш ь в указанной, а не в обратной последовательности; инициация необратима, а промоция обратима (правда, определенного момента); инициатор может дей ствовать однократно, а промотор должен действовать длительно. Согласно генетической теории конечные х имические канцерогены, образ о вавшиеся при взаимодействии с монооксигеназной ферментной системой клетки, c п особны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клетки. Иониз и рующее излучение действует повреждающим образом на нукле иновые кислоты непосредственно или опосредованно активными радикалам и, перекисями, вт о ричными радиотоксинами. В основе вирусног о канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие интеграции нуклеиновых кислот вируса и клетки с образованием комплекс а, состоящего из генетического материала клетки и вируса. Контактируя с клеткой, онковирусы, содержащие ДНК и РНК, внедряются в ядро клетки; нукле отиды вируса интегрируется с геномом клетки, изменяя ее генетическую пр ограмму, после чего начинается процесс опухолевой трансформации. Подведем некоторые итоги. Представленны е выше данные позволяют в ы делить следующие наиболее общие стадии канцерогенеза: I . Трансформации ; II .Пролиферации ; III . Прогрессии . Стадия трансформации . Во врем я начального периода этой стадии происходит превращение протоонкогено в в активные клеточные онкогены под действием о д ного из выш еописанных механизмов (включение промотора, амплификации, транслокаци и, инсерции, трансдукции и точечной мутации). Следующим этапом трансформ ации является экспрессия активных клеточных онкогенов, которые к о дируют синтез истинных онкобелков, или онкобелков в аномально в ысоких ко н центрациях. Поскольку онкобелки представляют с обой ростовые факторы, или рецепторы для факторов роста, или мессенджеры ростовых сигналов, либо они подавляют чувствительность рецепторов кле тки к продуктам генов-супрессоров роста, исходно трансформированная ед инственная клетка получает сигнал для непрерывного процесса пролифера ции и становится источником опухоли. Таким образом, опухоль растет сама из себя. На ранней стадии возникает иммортализ а ция, или кле точное бессмертие, а на заключительной - способность клеток к трансплан тации. II . Стадия пролиферации , или размножения. Сущность этой стадии закл ю чается в нарастании количества раковых клеток, которые по отношению к исхо д ной трансформированной клетке являются дочерними. Поскольку геном тран с формированной клетки изм енен в направлении бесконтрольной гиперплазии, масса опухолевых клето к первоначально формирует первичный опухолевый узел, а далее преобразу ется в опухоль и опухолевую болезнь. Кроме того, вследствие потери опухо левыми клетками свойства контактного торможения их дальнейшая пролифе рация выходит из-под контроля тормозных сигналов нормальных неи з мененных кле-ток. Возникновение подобной ситуации облегчается по достиж е нии определенного критического числа опухолевых клеток, после чего процесс пролиферации становится необратимым. Такой « критической массой» считается опухоль, в состав которой входит примерн о 10 млрд. опухолевых клеток. III . Дальнейший рост и прогр ессия опухоли Прогрессия . - это нараст а ние различных признаков злокачественности опухоли, которые появляются по мере роста опухоли. На определенном этапе развития признаки злокачественн о сти опухоли начинают нарастать, что можно связать с нарушениями и нестабил ь ностью генома раковой клетки в ткани опухоли и по явлением новых клонов с о т личающимися от материнских клет ок свойствами. Формирование новых более злокачественных клонов связыв ают не только с возможно продолжающим во з действием канцер огенов, но и реакцией иммунной системы организма на туморо-специфически е антигены, результатом чего служит наработка в организме сп е цифических антител и Т-цитотоксических лимфоцитов (см. ниже). В ходе прот и востояния опухоли иммунной системе менее жизнеспосо бные раковые клетки уничтожаются как результат естественного отбора, а те, которым удалось «у с кользнуть» из под влияния защитных с ил организма, приобретают все более нез а висимую автономно сть и одновременно агрессивность. Таким образом, прогре с си я - это не только и не столько количественный рост опухоли, сколько усилен ие ее злокачественности, эволюция от плохого к худшему. ЗНАЧЕНИЕ СОСТОЯНИЯ РЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОПУХОЛИ Превращение нормальной клетки в опухоле вую определяется не только х а рактером канцерогенеза, но и р еактивностью организма, степенью надежности регуляторных механизмов, обеспечивающих гомеостаз. Это в первую очередь к а сается не рвной, эндокринной и иммунной систем. Роль наследственности возн икновении опухолей. Роль наследственности в канцерогенезе аргументиро вана достаточно хорошо. Например, описаны высок о раковые ли нии мышей, у которых рак в потомстве встречается в 97%. Описаны раковые семь ю, где наблюдается высокая частота опухолей среди членов одной семьи, во зникающих в нескольких поколениях. Описан близнецовый рак - одн о типный рак у обоих членов пар однояйцевых близнецов, живущих в раз ных усл о виях. Ряд хромосомных болезней сочетается с высоко й частотой опухолей. Пр и мерами являются болезнь Дауна (опух оль встречается в 20 раз чаще), синдром Тернера-Шершевского (в 5 - 10 раз чаще) и другие. Нервная система и канцерогенез. Ещ е Г.А. Захарьин писал, что рак на почве горя встречается так же часто, как и с ухотка спинного мозга на почве с и филиса. В лаборатории И.П. П авлова были получены данные, свидетельствующие о резком увеличении вст речаемости опухолей (рак, саркома) у собак с экспер и менталь ными неврозами. У людей длительная невротизация, депрессия, сильные стре ссы являются предрасполагающими факторами риска заболеть раком. Это св идетельствует о важнейшей роли коры больших полушарий в канцерогенезе. Не менее важная роль принадлежит и гипоталямусу. Реализация стрессорны х воздействий осуществляется через АКТГ и далее через вегетативную нер вную систему. Денервация или деафферентация определенного органа уско ряет канц е рогенез в этом органе. Эндокринная система и канцерогенез . Как известно, гормоны регулируют рост клеток, развитие и дифферен цировку тканей, как раз именно те процессы, которые лежат в основе малигн изации опухоли. Отсюда следует, что в канцер о генезе эндокри нной системе принадлежит ведущая роль. Так, экспериментально Leak уже в 1919 установил, что удаление яичников у мышей пр едотвращает ра з витие рака молочной железы у мышей-самок. В 1990 году около трети впервые диагностируемых опухолей человека обусловл ены гормонами. Возникновение и развитие целого ряда опу холей связаны с нарушением гормональной функции (так называемые гормон озависимые опухоли). К ним о т носят опухоли половых желез, на дпочечников, гипофиза, а также опухоли, кот о рые возникают в органах, клетках-мишенях или тканях, чувствительных к горм о нам (рак молочной железы, эндометрия, яичника и простаты). Возникновение г ормональных опухолей связывают с дисбалансом отдельных гормонов, то ес ть на фоне дефицита одних гормонов может имеет место избыток других. Сле дует иметь в виду, что гормоны могут не только способствовать развитию о пухоли, но и тормозить канцерогенез. Например, адреналин, инсулин, тироксин и к ортикостероиды в малых дозах тормозят образование опухолей. Кроме того, адреналин стимулирует эффекты т а ких биологически активны х веществ, как кейлоны. Кейлоны через циклический аденозинмонофосфат ин гибируют деление клеток и тормозят канцерогенез. Ан а логич ную роль в канцерогенезе выполняют простагландины. Оральные контрацептивы . По послед ним данным, оральные контраце п тивы могут рассматриваться одним из главных факторов риска рака молочной железы у некоторых групп ж енщин. К ним отнесены следующие: (1) женщины, длительное время применявшие противозачаточные средства до 25-летнего во з раста или до пе рвой беременности, закончившейся родами; (2) женщины, польз о в авшиеся оральными контрацептивами в возрасте 45 лет и старше; (3) женщины, в а намнезе которых есть морфологически подтвержденный рак молочной желез ы в начальной стадии; (4) не рожавшие женщины в предклимактерическом перио де, первые менструации у которых появились очень рано; (5) женщины, имеющие одного ребенка; (6) женщины с семейным анамнезом рака молочной железы. Рак яичника развивается из эпителиальны х клеток на поверхности этой ж е лезы. Главным стимулом для д еления таких клеток является овуляция После ка ж дой овуляц ии поверхностные клетки яичника готовы к следующему циклу созр е вания. Факторы, которые предотвращают овуляцию, обеспечивают защи ту органа от возможного развития рака яичника. Завершенная или незаверш енная береме н ность как и использование оральных контраце птивов снижают риск заболевания раком яичника. У женщин, которые пользов ались оральными противозачаточн ы ми средствами в течение 5 лет, в сравнении с остальными не пользовавшимися оральными контрацепти вами, риск заболевания раком эндометрия снижался по ч ти в дв а раза. Мужские половые гормоны (тестостерон, 5-ди гидротесторенон и другие) стимулируют рост клеток-мишеней, например, про статы. Однако, пациенты, л е чившиеся экзогенными андрогенам и, как будто не повышенного риска заболеть раком простаты, в то время как ж енщины, получавшие эстрогены без прогестер о на после меноп аузы приобретают повышенный риск заболеть раком эндометрия. Эстрогены . Заместительная терапи я эстрогенами предназначена женщ и нам, у которых имеются вы раженные климактерические симптомы (приливы ж а ра и т.п.) и ос теопороз. Длительный прием эстрогенов связывают с развитие рака эндоме трия и, меньшей степени, карциномы молочной железы. Применение си н тетического эстрогена диэтилстильбэстрола также сопряжено с ри ском развития рака, в частности, опухоли молочной железы. Описаны случаи возникновения светлоклеточного рака влагалища у девочек и девушек, чьи матери во время б е ременности принимали этот гормональный препарат. Диэтилстильбэстрол дл и тельное время может нахо диться в плазме крови, легко преодолевать плацента р ный бар ьер и поступать в организм плода. Прогестерон и андрогены . Деление к леток эндометрия стимулируется э с трогенами, а в присутств ии прогестерона может резко тормозиться и даже пр е кращать ся полностью. Поэтому действие эстрогена, не корригируемое прогест е роном, повышает риск развития рака эндомет-рия. В то же врем я повышенные концентрации эстрогена и прогестерона повышают риск разв ития рака молочной железы у женщин с рано наступившей первой менструаци ей и более поздней м е нопаузой. Иммунная система и канцерогенез. Х орошо известно, что состояние и м мунологической реактивно сти, с одной стороны, определяет противоопухолевую устойчивость и антик анцерогенез, а с другой, формирование опухолевого проце с са . Опухолевая ткань являются для организма чужеродной, и организм пытаетс я избавиться от этого чужеродного начала с помощью иммунокомпетентной сист е мы. Для полноценного иммунного ответа необходимы хор ошие антигенные сво й ства опухолевых клеток и высокая акти вность иммунной системы. К сожалению, антигенные свойства опухоли слабы е, а иммунная активность снижена. К тому же опухолевые клетки хорошо маск ируются фибриновыми нитями (образование к о кона), легко расс таются с опухолевыми антигенами, где они нейтрализуются а н тителами, а сама опухолевая клетка остается жизнеспособной. Кроме того, клетки ИКС чрезвычайно чувствительны к глюкокортикоидам, концентрация которых значительно повышается у больных с опухолью, ибо сама по себе оп ухоль инд у цирует стресс, который сопровождается активаци ей функции передней доли г и пофиза и выбросом АКТГ. Клинически показано, что у больных с насл едственными расстройствами иммунитета злокачественные опухоли возни кают в 10000 раз чаще, чем у остал ь ных людей. В сотни раз увеличив ается частота опухолей при иммунодепресси в ной терапии, а о слабление иммунологической реактивности с возрастом является одной из главных причин роста опухолевых заболеваний в старости. Кроме подавления активности иммунной си стемы, возможны качественные перестройки в иммунном ответе. Так, вместо Т-цитотоксических лимфоцитов (Т-киллеров) вырабатываются Т-лимфоциты су прессоры (они подавляют иммунный ответ). Возможны нарушения обмена вещес тв, в частности, холестерина в Т-лимфоцитах, вследствие чего снижается их количество и митотическая акти в ность. Наконец, вместо цито токсических антител иммунная система вырабатыв а ет блоки рующие иммуноглобулины, которые маскируют и предохраняют опух о левую клетку от воздействия иммунных лимфоцитов и макрофагов. АНТИБЛАСТОМНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ Действие причинных факторов опухоли и в ключение механизмов канц е рогенеза - всего этого еще недост аточно для возникновения и развития опухолей. Опухоли всегда возникают в результате нарушения баланса между проканцер о генными ф акторами, т.е. причинами и механизмами канцерогенеза, и антибл а стомной резистентностью организма, когда преобладает действие п роканцер о генных факторов. Под антибластомной резистентностью, т.е. сопротивляемостью, понимают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей. О способности организма противостоять действию кан церогенных факторов свидетельствует ряд хорошо известных фактов: 1) Большинство людей, контактирующих с кан церогенными агентами, не заболевают опухолями; 2) Имеются случаи самоизлечения от опухол ей с частотой 1 на 10 000 бол ь ных; 3) Сравнительное частое обнаружение на ау топсии «латентных» раковых узелков, которые наиболее часто встречаютс я в предстательной железе мужчин (80%) в возрасте 90 - 99 лет, в щитовидной железе (20%случаев) без клинических признаков раковой опухоли. Все механизмы антибластомной резистент ности могут быть условно разд е лены по этапу и факторам канц ерогенеза на три основных вида: 1. Антиканцерогенные - на эта пе взаимодействия канцерогенного фактора с клеткой или ее компонентам и; 2. Антитрансформационные - на этапе трансформации нормальн ой клетки в опухолевую (бластомоцитогенез); 3. Антицеллюлярные - на этапе превращения отдельных образовавшихся опухолевых клеток в клеточную к олонию - опухоль (бластомогенез). Рассмо т рим эти механизмы к аждый в отдельности. Антиканцерогенные механизмы . Они делятся на три группы: 1) действующие против химических канцерог енных факторов; 2) действующие против биологических канцерогенных факторов; 3) действующие против физических канцерог енных факторов (ионизиру ю щего излучения). I. Антиканцерогенные механизмы, действующ ие против химических ка н церогенов . К ним отн осятся следующие механизмы: 1) Элиминация экзогенных и эндогенных кан церогенных факторов из орг а низма в составе биологических жидкостей: желчи, кала, мочи; 2) Пиноцитоз и фагоцитоз канцерогенных агентов фагоцитами, сопров о ждающиеся их обезвреживанием; 3) Образование антител (иммуноглобулинов) против канцерогенов как га п тенов; 4) Ингибирование свободных радикалов анти оксидантами, поскольку ряд канцерогенов реализует свое опухолевое дей ствие посредством превращения в свободные радикалы или путем стимуляц ии образования эндогенных радикалов; 5) Реакции инактивации химических канцер огенов по одному из следу ю щих путей: (1) Окисление с помощью оксидаз микросом; (2) Восстановление с пом о щью редуктаз микросом; (3) Ферментатив ное и неферментативное деметилиров а ние; (4) Ферментативная конъюгация с глюкуроновой или серной кислотами. II. Антиканцерогенные механизмы, действую щие против биологических этиологических факторов канце рогенеза - онкогенных вирусов: 1) Неспецифическое ингибирование онкоген ных вирусов интерферонами. Напомню, что интерфероны - это защитные белки, действующие против вирусов, которые синтезируются микрофагальными лей коцитами (альфа-интерферон), фибробластами (бета-интерферон) и Т-лимфоцит ами, натуральными киллерами и активированными макрофагами (гамма-интер ферон). Интерфероны обладают не только противовирусным действием, но и с тимулируют антимикробную и ант и бластомную функцию макроф агов и натуральных киллеров; 2) Нейтрализация онкогенных вирусов специ фическими антителами, кот о рые блокируют их, предотвращая п роникновение вируса внутрь клетки; III. Антиканцерогенные механизмы, действую щие против физических канцерогенных факторов - ионизирующ его излучения. Основными среди них являются реакции тормо жения образования и инактивации свободных радикалов (антирадикальные реакции) и перекисей - липидных перекисей и перекисей вод о р ода; свободные радикалы и перекиси образуются при воздействии ионизиру ю щих излучений и являются, по-видимому, медиаторами, через ко торые иониз и рующее излучение реализует свое опухолеродно е влияние. Антирадикальные и антиперекисные реакции обеспечиваются сл едующими механизмами: (1) витамином Е и селеном; (2) глютатион-дисуль фидной системой; (3) глютатионпероксидазой; (4) супероксиддисмутазой; (5) ката лазой. Антитрансформационные механизмы . Они тормозят трансформацию нормальной клетки в опухолевую (так н азываемая опухолевую трансформацию, или бластомоцитогенез. К ним относ ятся: 1. Антимутационные механизмы; 2. Антионкогенные механизмы. I. Антимутационные механизмы . К ним относятся клеточные ферменты системы репарации ДНК, которые устраняют поврежденные участки ДНК и тем самым поддерживают генный гемостаз. Деят ельность этого механизма направл е на на (1) распознавание из мененного участка ДНК, (2) иссечения его (эксцизия) с помощью рестриктаз, (3) в страивания нормального участка ДНК, синтезируемого полимеразой, на мес то иссеченного с помощью лигазы. Антионкогенные механизмы . Это спе циальные клеточные гены - антаг о нисты онкогенов, которые де йствуют противоположно клеточным онкогенам. Механизм этой реакции сво дится к подавлению размножения опухолевой клетки, нормализации и стиму ляции их дифференцировки. Антицеллюлярные механизмы . Эти м еханизмы включаются с момента образования первых бластомных клеток. Их деятельность направлена на торм о жение и уничтожение отде льных опухолевых клеток и опухолей в целом (Данные таблицы 3-9). Огромное ко личество клинических наблюдений свидетельствует о важной роли иммунно й системы в противоопухолевой защите. Еще в XYIII ст о летии медики установили, что пациенты с абсцедирующими оп ухолями живут гораздо дольше, чем аналогичные больные, у которых опухоле вый рост не сопр о вождается воспалительной реакцией. Во вто рой половине нашего столетия уч е ные онкологи обнаружили, ч то у женщин с раком молочной железы, которая б ы ла инфильтри рована лимфоцитами, прогноз оказался более благоприятный, чем при анало гичной патологии, но без инфильтрации лимфоцитами. Для определенных типов опухоли имеется п овышенный риск развития рака у людей, активность иммунной системы котор ых в той или иной степени угнет е на. К такой категории людей о тносят детей с иммунодефицитами, субъектов п о сле транспла нтации различных органов, которая подразумевает применение предварите льной иммуносупрессивной терапии иммунодепрессантами в целях предовр ащения реакции отторжения трансплантата, больных опухолями, для лечен ия которых используют радио-рентгенотерапию, которая сама по себе пр и водит к угнетению функции иммунной системы и развитию вто ричных опухолей, пациентов со СПИДом. Инициирующим фактором развития иммунно го ответа на появление в о р ганизме опухоли является синтез раковыми клетками туморо-специфических а н тигенов. Выделя ют две группы антицеллюлярных механизмов: (1) иммуноге н ные; (2) неиммуногенные. Таблица 3-8 Корреляция между иммунодефицитными сост ояниями и риском развития опухоли Тип опухоли Повышенный риск в сравнении с нормальной популяцией Лимфомы В 14 раз чаще Лейкозы В 6 раз чаще Карциномы: Рак кожи в регионах земного шара, расположенных в области низких географических ш ирот В 4-7раз чаще Рак кожи в регионах земного шара, расположенных в области высоких географических широт В 21 раз чаще Раек шейки матки В 13 раз чаще Рак желудка В 11 раз чаще Рак мочевого пузыря В 2 раза чаще I. Иммуногенные антицеллюлярные механиз мы . Эти механизмы опр е деляются функцией иммунной си стемы, осуществляющей иммунологический надзор за постоянством нормаль ного клеточного и антигенного состава органов, тканей и внутренней сред ы организма. Иммуногенные антицеллюлярные мех а низмы деля тся на специфические и неспецифические. Специфические иммуногенные механизмы в ключают в себя системы Т-, В- и А-суб-систем ИКС. В-лимфоциты являются источн иками иммуноглобулинов к различным туморо-специфическим антигенам. Хо тя такие антитела предста в ляют собой основу для идентифик ации и последующей защиты организма против раковых антигенов, которые э кспрессируются различными опухолями человека, они не играют существен ной роли в предотвращении роста и экспансии новоо б разован ий. Иммуноглобулины могут оказывать угнетающее действие на рост опухол и двумя способами: (1) цитотоксические антитела могут активировать компл ементарный киллинг опухолевых клеток или (2) не цитотоксические ант и тела могут умервшлять раковые клетки с помощью механизма, получившего н а именование антитело зависимая клеточно-опо средованная цитотоксичность. Активация этого механизма предусматрив ает совместную деятельность Т- лимфоцитов и макрофагов. Клеточные механ измы индуцируют следующие три типа реакций: (1) цитотоксическое поврежде ние, (2) ингибирование роста, (3) уничтожение опухолевых клеток. Они осуществ ляются (1) иммунными Т-цитотоксическими лимфоцитами (Т-киллерами) с помощь ю выделяемых ими лимфокинов, (2) иммунными макрофагами с помощью секрети руемых ими фа к торов, (3) натуральными киллерами ( N К), у которых имеются рецепторы к имм у н оглобулинам. Механизм так называемой антитело зависи мой клеточно-опосредуемой ц и тотоксичности предусматрива ет уничтожение клетками-киллерами (К-клетками) раковых клеток. К-клетки - л имфоциты, макрофаги и гранулоциты приобретают способностью распознава ть опухолевые клетки благодаря Fc -рецепторам к имм у ноглобулинам IgG -класса, которые фикси руются на цитоплазматической мембр а не клеток новообразов ания. Фиксируясь на поверхности опухолевой клетке-мишени, К-клетки лизир уют лизируют ее. В роли К-клеток могут выступать м о ноциты, не йтрофилы, В-лимфоциты, «ни Т-, ни В-лимфоциты» («нулевые» ли м ф оциты), « armed -макрофаги». Цитотоксическое повреждение, ингибиров ание роста и уничтожение оп у холевых клеток осуществляетс я иммунными Т-цитотоксическими лимфоцитами, иммунными макрофагами и К-к летками. Считают, что иммунные Т-цитотоксические лимфоциты представляю т собой наиболее эффективный мех а низм уничтожения опухол и. Они активируются в процессе формирования и м мунного отве та на опухолевые антигены при участии макрофагов, Т-хелперов и Т-супресс о-ров. Будучи активированы, Т-цитотоксические лимфоциты легко ра с познают и уничтожают опухолевые клетки, которые экспрессируют св ои антиг е ны, с помощью лимфокинов, которые лизируют и тормо зят рост раковых клеток или стимулируют активность других клеток в целя х повышения противоопухол е вой защиты. Такие инфильтрирую щие опухоль лимфоциты успешно применяю т ся в качестве имму нотерапии рака, например меланомы. Иммунные макрофаги как один из специфиче ских иммуногенных механи з мов осуществляют свое цитотокси ческое действие через синтезируемые ими фа к торы: (1) макрофа г-лизины, (2) лизосомальные ферменты, (3) комплемент, (4) интерферон, (5) факторы н екроза опухоли. Иммунные макрофаги превосходят иммунны е лимфоциты по антибласто м ному действию во много раз. Помим о цитотоксического действия макрофаги сп о собны фагоцитир овать опухолевые клетки после их предварительной опсониз а ции специфическими антителами. Для лизиса клеток новообразовани я макрофаги могут активироваться несколькими путями (напри-мер активир ующим макрофаг фактором, синтезируемым Т-лимфоцитами). Неспецифические иммунные антицеллюляр ные механизмы . К ним отн о сятся: (1) неспецифическое цит отоксическое повреждение; (2) ингибирование опухолевого роста; (3) лизис оп ухолевых клеток. Таким образом, видно, что это те же механиз мы, которые отнесены к сп е цифическим иммуногенным механиз мам, однако реализуются они другими кле т ками. К ним относят: 1) Натуральные природные кил леры ( NK -клетки) - разновидность нул е вых лимфоцитов, но близких по своим особенностям к Т-лимфоцитам; 2) Не специфически активированные митогеном и другими факторами Т-лим-фоциты , проявляющие по отноше нию к опухоли свои агрессивные сво й ства под влияние лимфот оксина и -интерферона; 3) Не специфически активированные макрофаги (эндотоксинами, БЦЖ), которые приобретают агрессивные с войства под влиянием секретируемых ими же фактора некроза опухоли ( -ФНО), интерлейкина-1, интерферона. Неиммунные антиц еллюлярные механизмы Ко второй группе антице ллюлярных антибластомных механизмов относят неиммунные антицеллюляр ные механизмы и факторы. Их 8: 1. Фактор некроза опухоли ( - и -ФНО); 2. Интерлейкины 1-10; 3. Аллогенное торможение; 4. Канцеролизис с помощью -липопротеидов; 5. Контактное торможение; 6. Кейлонное торможение; 7. Лаброцитоз; 8. Регулирующее влияние гормонов. I. Факторы некроза опухоли ( -ФНО и -ФНО). -ФНО образуется гла в ным обр азом моноцитами и тканевыми макрофагами. Кроме этого, он синтезир у ется Т- и В-лимфоцитами, тучными клетками, крупными гранулярными л имф о цитами. -ФНО образуетс я под влиянием многих факторов: грамотрицательных бактерий, их токсинов , опухолевых клеток, -интерферо-на, интер лейкина-2 и других. Под влияние -ФНО проис ходит стимуляция Т-лимфоцитов, выработка перекисных соединений нейтро филами, образование интерлейкинов, -инт ерферона. -ФНО (или лимфотоксин-1) близок п о своему действию к -ФНО. Он синтезируетс я Т- и В-лимфоцитами и крупными гранулярными лимфоцитами (см. данные табли цы 3-8) под влиянием различных антигенов, митогенов, вкл ю чая н екоторые цитокины. Гены, кодирующие синтез факторов некроза опухоли ( -ФНО и -ФН О), локализуются в хромосоме 6. II. Интерлейкины . Интерлейкины - это биологически активные полипе п тиды и белки, которые образу ются различными видами лейкоцитов и служат для взаимодействия и взаимо регуляции. Все представленные в Таблице 3-8 интерле й кины (ИЛ-1 - ИЛ-10), как и большинство остальных цитокинов принимают уч а ст ие в формировании иммунитета и, значит, в противоопухолевой защите, а та к же воспалении, лихорадке и других реакциях организма. Наиб олее известным среди интерлейкинов является ИЛ-1. Основными источниками ИЛ-1являются моноциты и тканевые макрофаги, В-лимфоциты, большие грануля рные лимфоц и ты, эндотелиальные клетки, некоторые клеточны е линии Т-лимфоцитов. Интерлейкин-1 образуется под действием эк зогенных и эндогенных биол о гических факторов: вирусов и др угих микроорганизмов, их эндо- и экзотоксинов, химических флогогенных аг ентов, микробных и немикробных антигенов, имму н ных комплек сов (антиген+антитело), фитогемагглютининов, колониенстимул и рующего фактора, стимуляторов и ингибиторов фагоцитоза. Механизм антибл а стомного действия интерлейкина-1, как и остальных пр едставленных в таблице цитокинов, связан с активацией Т-цитотоксически х лимфоцитов, натуральных киллеров ( NK -клеток), выраб откой Т-лимфоцитов, активацией макрофагов, обр а зованием -интерфе-рона и эндопирогена. III. Аллогенное торможение - это пода вление и уничтожение опухолевых клеток окружающими нормальными клетка ми. Аллогенное торможение обусло в лено цитотоксическим де йствием гистонесовместимых антигенов, метаболитов и различием в конфи гурации поверхностных мембран нормальных и опухолевых клеток. 1Y. Кейлонное ингибирование . Кейлон ы - это ингибиторы клеточного д е ления и размножения. Они тор мозят пролиферацию тканей в целом, а также угн е тают отдельн ые фазы клеточного деления - фаз подготовки клетки к синтезу ДНК и подгот овки к митозу. Сейчас известно около 10 видов кейлонов (например, гр а нулоцитарный, эритроцитарный и другие). Полагают, что кейлоны реал изуют свое действие через стимуляцию образования 3,5-циклического аденоз инмон о фосфата (цАМФ), который тормозит деление клеток. В опу холях в целом соде р жание кейлонов заметно снижено из-за нар ушения их фиксации в раковых кле т ках. Y . Канцеролизис, вызванны й липопротеидами. Канцеролизис - это лизис опухолевых клеток. Поми мо уже упомянутых механизмов онколизиса существует еще один фактор - -липопротеиды, выделенные из сыворотки к рови. -Липопротеиды оказывают литическо е действие только на опухолевые клетки. Отметим, что в крови больных с нов ообразованиями уровень -липопротеидов снижен. Низкие концентрации -липопротеи дов обнаруживаются и у здоровых родственников больного опухолевым рос том. Поэтому считают, что способность к синтезу -липопротеидного онколитического фактора передается по насле дс т ву. Отсюда заключают возможность наследственной перед ачи как высокой рез и стентности к раку, так и предрасположен ности к нему. YI. Контактное торможение . Оно заклю чается в торможении движения и деления клеток при контакте их друг с дру гом. Благодаря контактному тормож е нию клетки располагают ся в определенном порядке и не проникают в окружа ю щие сосед ние ткани. Опухолевые клетки теряют способность генерировать си г нал к прекращению деления и остановке роста, в то время как нормаль ные клетки чутко реагируют на количество образовавшихся клеток. В реали зации контактн о го торможения принимают участие циклическ ие нуклеотиды: циклический 3,5-адено-зинмоно-фосфат (цАМФ) и циклический 3,5-г уанизинмонофосфат (цГМФ). цАМФ активирует, а цГМФ ингибирует контактное торможение. Возможно, п о этому в опухоли содержание цАМФ сни жено, а цГМФ повышено. YII. Лаброцитоз . Канцерогенез сопров ождается местным увеличением числа лаброцитов - тучных клеток. Лаброцит ы вырабатывают гепарин, который препятствует образованию фибрина на по верхности клеток опухоли. Сам фибрин играет важную роль в жизнеобеспече нии и защите клеток новообразования от а н тибластомных фак торов. Нити фибрина выполняют роль матрицы новообразов а ни я и формирования структуры опухолевого узла и его «стромы». На нитях фи б рина идет пролиферация фибробластов и бластомных клеток. Кроме того, фибрин как белок является субстратом метаболизма опухоли. На пример, известно, что фибрин используется бластными клетками в 10 раз полн ее, чем другие белки. Слой фибрина на поверхности опухолевых клеток защи щает их от аллогенного торможения, от Т-цитотоксических лимфоцитов (Т-ки ллеров), иммунных макр о фагов, иммуноглобулинов. Гепарин лаб роцитов может ингибировать гиалурон и дазу (которая способ ствует инвазии опухолевых клеток в глубь тканей и сосудов) и обратную тр анскриптазу, так необходимую для синтеза ДНК-копий РНК-онкогенного виру са. YIII. Регулирующее влияние гормонов . Уже подчеркивалось, что стре с сорные гормоны (катехоламины, АКТГ и глюкокортикоиды) в малых дозах то р мозят деление клет ок, а большие дозы глюкокортикоидов лизируют Т-лимфоциты, т.е. снижают ант ибластомную резистентность. Адреналин сенсиб и лизирует кл етки к антимитотическому действию кейлонов. Экстирпация яичн и ков и гипофиза препятствует развитию опухоли молочной железы, а тр анспла н тация второго гипофиза стимулирует его. Удаление я ичников и гипофиза блок и рует возникновение гапатомы при в оздействии ацетиламинафлоурена. Андрог е ны оказывают про тивоопухолевое действие при раке молочной железы, а эстр о г ены - аналогичное действие при раке простаты. Механизмы ускользания опухоли из-под влияния противоопухолевого иммунного надзора В связи с вышеизложенным возника ет законный вопрос, почему, н е смотря на столь мощные антице ллюлярные механизмы, направленные против опухолевой клетки, последняя нередко сохраняется и превращается в источник рака. Происходит это пото му, что причины, вызывающие опухоли, приводят к развитию иммунодепрессии . Теперь уже возникшая опухоль сама по себе усил и вает возни кшую иммунодепрессию. А если есть иммунодепрессия независимо от генеза, т.е. приобретена в процессе жизнедеятельности или носит врожденный хара ктер, то многократно увеличивается риск возникновения опухоли. Наприме р, индуцированная иммунодепрессия вследствие пересадки органов повыша ет риск развития опухоли в 50 - 100 раз. Препятствуют уничтожению злокачестве нного новообразования и способствуют сохранению опухолевых клеток ряд других ф е номенов: 1) антигенное упрощение (раковые клетки ст ановятся трудно распозн а ваемыми для ИКС); 2) реверсия антиге нов - появление эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме им еется врожденная толерантность; 3) появл е ние особых антител (блокирующие антитела), защищающих опухолевые клетки от Т-цитотоксиче-с ких лимфоцитов (Т-киллеров). Несмотря на типовые стандартные реакции иммунной системы (антибл а стомная резистентность), развива ющиеся в организме в ответ на рост и прогре с сию новообразов аний, опухоли могут ускользать из-под влияния иммунного на д зора ИКС. К основным путям ускользания относятся (1) разнонаправленные и з менения антигенного состава, (2) синтез опухолью иммуносупр ессивных факт о ров, (3) синтез блокирующих факторов, (4) иммунос тимуляция, (5) избирательное ускользание опухолевых клеток, (6) способность опухолевых антигенов угнетать через Т-лимфоциты супрессоры Т-цитотокс ические лимфоциты. Опухолевые клетки могут регулировать эк спрессию раковых антигенов на поверхность клеток, интенсивность котор ой может изменяться под действием множества факторов организма (цАМФ, ин терферонов, интерлейкинов, разли ч ных ростовых факиров, про моторов опухоли некоторые другие), а также маск и ровать их. Т ак, например, глиома - опухоль мозговой ткани мо-жет маскировать поверхно стно расположенные антигены с помощью гиалуроновой кислоты, что затруд няет эффективный иммунный ответ. Некоторые опухоли синтезируют раствори мые иммуносупрессивные фа к торы, например простагландины. Так, под влиянием простагландина Е в лимф о цитах повышается уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), в р е зульт ате чего блокируется стимулируемая раковыми антигенами пролиферация Т -лимфоцитов, которые обеспечивают клеточные механизмы противоопухолев о го иммунитета. Опухолевая прогрессия сопровождается п оявлением новых более агресси в ных клонов, приобретающих с пособность синтезировать новые раковые антиг е ны, которые могут ускользать из-под влияния ИКС, последствием чего является быстрое нарастание массы новообразования до критического значения, когда с а ма опухоль приобретает способность угнетать активность и ммунной системы. У некоторых пациентов с опухолевым росто м в крови обнаруживаются блокирующие антитела. Блокирующие антитела мо гут связываться с раковыми антигенами, без последующей активации компл емента и механизма антитело з а висимой клеточно опосредуе мой цитотоксичности. Блокирующие антитела то р мозят оттор жение опухоли следующими механизмами: (1) маскировка опухол е вых антигенов, (2) образование комплексов АНГ+АНТ, которые не могут б ыть переработаны антиген презентирующей клеткой, (3) торможение процесса вза и модействия цитотоксических лимфоцитов с опухолью. В 1971 г. описан феномен усиления роста опухо ли после «слабой» иммун о логической стимуляции, смысл кото рой сводится к резкому ускорению пролиф е рации раковых кле ток при введении в организм пациента определенной дозы а н т ител к опухолевым антигенам. Описанный феномен свидетельствует о том, чт о на ранних стадиях иммунного ответа инфильтрация опухоли цитотоксиче скими лимфоцитами и макрофагами стимулирует развитие данного злокачес твенного новообразования. Одним из механизмов, регулирующих надежн ость функции иммунной си с темы организма, в том числе и у бол ьных опухолевым ростом, является избыто ч ная активность Т-л имфоци-тов супрессоров, которые подавляют иммунный ответ в процессе рос та злокачественного новообразования. У пациентов с опухолью чрезмерно е количество Т-супрессоров образуется под влиянием различных рак о вых антигенов, экспрессируемых опухолевыми клетками по ходу их прогрессии. Супрессорная функция таких лимфоцитов обеспечивается (1) бло кированием о с тальных типов иммунного ответа, (2) выключение м текущего иммунного ответа или (3) модуляцией интенсивности и характера иммунного ответа. Подчеркнем, что повышенное содержание в крови Т-лимфоц итов супрессоров обнаружено в организме раковых больных. Кроме Т-супрессорных лимфоцитов аналоги чное снижение иммунного п о тенциала у больных с опухолями м огут вызывать активированные опухолевым ростом макрофаги. Механизм су прессорного влияния на состояние иммунного потенциала у таких пациент ов пока остается неизвестным, однако полагают, что он носит неспецифичес кий характер и является результатом общей депрессии иммунной системы ГЛАВА 15. «ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТКАНЕВОГО РОСТА» ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 1. Выберите правильное утв ерждение (1). Для обозначения опухоли наиболее часто используют следующи е термины: А. Саркома. Б. Тумор. В. Канцер. Г. Бластома. Д. Неоплазма. Е. Фиброма. Ж. Онкос. З. Верно все, кроме А, Б, Ж. И. Все перечисленное правильно. К. Правильно все, кроме А, В, Е. 2. Выберите правильное утверждение (1). Доброк ачественные и злокачественные опухоли им е ют следующие об щие свойства: А. Патологическая гиперплазия. Б. Анаплазия. В. Альтерация. Г. Автономный рост. Д. Метаплазия. Е. Верно все, кроме В. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме Б. 3. Выберите правильное суждение (1). Доброкаче ственные и злокачественные опухоли имеют следующие общие свойства: А. Способность к метастазированию. Б. Гиперплазия. В. Кахексия. Г. Иммунодепрессия. Д. Анаплазии. Е. Верно все, кроме А, В, Д. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме А, В, Г. 4. Выберите правильное суждение (1). Классичес кими в экспериментальной онкологии являю т ся следующие ме тоды исследования: А. Трансплантация. Б. Частичное или полное удаление. В. Индукция. Г. Эксплантация. Д. Фистульный метод. Е. Все перечисленное верно. Ж. Верно все, кроме В, Г. З. Правильно все, кроме А, Г. 5. Выберите правильное утверждение (1). Группа ми экзогенных канцерогенных факторов я в ляются следующие: А. Физические. Б. Химические. В. Психические. Г. Социальные. Д. Биологические. Е. Механические. Ж. Все перечисленное верно. З. Верно все, кроме В, Г. И. Правильно все, кроме А, Е. 6. Выберите правильное суждение (1). К физическ им канцерогенам относят следующие: А. Кинетозы. Б. Гамма-излучение. В. Изменения барометрического давления. Г. Ультрафиолетовое излучение. Д. Локальное воздействие повышенной температурой. Е. Рентгеновское излучение. Ж. Поток нейтрино. З. Все перечисленное верно. И. Верно все, кроме А, Ж. К. Правильно все, кроме А, В. 7. Выберите правильное утверждение (1). К групп ам экзогенных химических канцерогенов о т носят следующие: А. Полициклические ароматические углево дороды (ПАУ). Б. Ароматические амины и амиды. В. Углеводы. Г. Аминоазосоединения. Д. Афлатоксины. Е. Чужеродные белки - антигены. Ж. Все перечисленное верно. З. Верно все, кроме В, Е. И. Правильно все, кроме А, Д. 8. Выберите правильное утверждение (1). К эндог енным химическим канцерогенам относят следующие вещества: А. Стероидные гормоны. Б. Гормоны белковой природы. В. Производные желчных кислот. Г. Производные холестерина. Д. Биогенные амины. Е. Продукты обмена триптофана и тирозина. Ж. Продукты обмена фенилаланина. З. Свободные радикалы и перекиси. И. Все перечисленное верно. К. Верно все, кроме А, Б, Ж. Л. Правильно все, кроме Б, Д, Ж. 9. Выберите правильное утверждение (1). К онког енным относят следующие группы вирусов: А. Группа папова. Б. Ретровирусы. В. Цитомегаловирус. Г. Гепатита А. Д. Гриппа А . Е. Все перечисленное верно. Ж. Верно все, кроме А, Б. З. Правильно все, кроме Г, Д. 10. Выберите правильное утверждение (1). По лок ализации онкогенного эффекта все канцер о генные вещества делятся следующим образом: А. Местные. Б. Тканевые. В. Клеточные. Г. Дистантные. Д. Множественные. Е. Системные. Ж. Все перечисленное верно. З. Верно только А, Б, В. И. Правильно все, кроме Б, В, Е. 11. Выберите правильное утверждение (1). В таба чном дыме содержатся следующие канцерог е ны: А. Бензпирен. Б. Амидоазосоединения. В. Антрацен. Г. Никель. Д. Хром. Е. Афлатоксин. Ж. Радиоактивные вещества. З. Стеригматоцистин. И. Все перечисленное верно. К. Верно все, кроме Б, Д, Е. Л. Правильно все, кроме Б, Е, З. 12. Выберите правильное суждение (1). К опухоле вым заболеваниям, которые вызываются в и русами, относят сле дующие: А. Лейкозы. Б. Рак. В. Лимфома. Г. Папилломы (бородавки). Д. Саркома. Е. Кондиломы. Ж. Дисгормональные опухоли. З. Все перечисленное верно. И. Верно все, кроме А, Б, Ж. К. Правильно все, кроме Б, Д, Ж. 13. Сгруппируйте по соответствию буквы и циф ры: А - факторы, усиливающие действие канц е рогенов, Б - совмес тно действующие канцерогены. 1. Коканцерогены. 2. Проканцерогены. 3. Синканцерогены. 4. Антиканцерогены. 14. Выберите прав ильное суждение (1). Хорошими антигенными свойствами обладают опу холи, вы званные, соответственно, канцерогенами: А. Химическими. Б. Физическими. В. Биологическими. Г. При спонтанных опухолях. Д. Все перечисленное верно. Е. Верно все, кроме Г. Ж. Правильно все, кроме В. 15. Выберите правильное суждение (1). Доброкаче ственным опухолям присущи следующие свойства: А. Медленный рост. Б. Экспансивный рост. В. Инфильтративный рост. Г. Клетки хорошо дифференцированы. Д. Сосуды сформированы нормально. Е. Все перечисленное правильно. Ж. Верно все, кроме Б. З. Правильно все, кроме В. 16. Выберите правильное суждение (1). Злокачест венным опухолям свойственны следующие признаки: А. Быстрый рост. Б. Инфильтративный рост. В. Экспансивный рост. Г. Метастазирование. Д. Рецидивирование. Е. Все перечисленное верно. Ж. Верно все, кроме Д. З. Правильно все, кроме В. 17. Сгруппируйте по соответствию буквы и циф ры: А - признаки, присущие злокачественным, Б - доброкачественным опухолям: 1. Метастазирование. 2. Рецидивирование. 3. Экспансивный рост. 4. Медленный рост. 5. Экссудация. 18. Сгруппируйте по соотв етствию буквы и цифры: А - признаки, присущие доброкачественным, Б - злокач ественным опухолям. 1. Иммунодепрессия. 2. Хорошая дифференцировка клеток. 3. Нормально сформированные сосуды. 4. Кахексия. 5. Экссудация. 19. Выберите правильное утверждение (1). Атипиз м опухолевого размножения выражается в следующем: А. Утрата контактного торможения. Б. Утрата клеткой верхнего лимита деления. В. Беспорядочность расположения делящихся клеток. Г. Высокая способность к имплантации с образованием новых опухолей. Д. Феномен метаболических ловушек. Е. Все перечисленное верно. Ж. Верно все, кроме Д. З. Правильно все, кроме Б. 20. Выберите правильное утверждение (1). Атипиз м метаболизма опухолевой клетки характ е ризуется следующи ми особенностями: А. Образование онкобелков. Б. Образование эмбриональных белков. В. Ограничение образования ядерных гистонов. Г. Изменение синтеза цАМФ и/или цГМФ. Д. Появление в клетках онкогенов. Е. Все перечисленное верно. Ж. Верно все, кроме А, В. З. Правильно все, кроме Г, Д. 21. Выберите правильное утверждение (1). Атипиз м энергетического обмена в опухолевых клетках заключается в следующем: А. Интенсификация аэробного гликолиза. Б. Интенсификация анаэробного гликолиза. В. Интенсификация тканевого дыхания. Г. Феномен метаболических ловушек. Д. Снижение содержания цАМФ. Е. Увеличение содержания цГМФ. Ж. Верно все, кроме В. З. Все перечисленное верно. И. Правильно все, кроме Б. 22. Выберите правильные утверждения. Атипизм азотистого обмена в опухолевых клетках з а ключается в след ующем: А. Интенсификация синтеза белка. Б. Интенсификация распада белка. В. Торможение синтеза белка. Г. Торможение распада белка. Д. Феномен ловушек азота. 23. Выберите правильное утверждение (1). Физико -химический атипизм опухолевых клеток з а ключается в следу ющем: А. Увеличение содержания воды. Б. Увеличение содержания калия. В. Уменьшение содержания магния. Г. Уменьшение содержания кальция. Д. Увеличение содержания натрия. Е. Все верно, кроме Д. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме Г. 24. Выберите правильное утверждение (1). Физико -химический атипизм опухолевых клеток з а ключается в следу ющем: А. Изменение pН в центре и на периферии опух оли. Б. Уменьшение содержания кальция. В. Усиленное излучение митогенных лучей. Г. Повышенный отрицательный заряд опухолевых клеток. Д. Повышение электропроводности клеточных коллоидов опухоли. Е. Повышение вязкости клеточных коллоидов. Ж. Верно все, кроме Е. З. Все перечисленное верно. И. Правильно все, кроме Д. 25. Выберите правильное утверждение (1). Проявл ения функционального атипизма опу холевых клеток заключается в следую щем: А. Снижение специфических функций. Б. Усиление специфических функций. В. Усиление вредных для организма функций. Г. Ослабление вредных для организма функций. Д. Извращение функций. Е. Верно все, кроме Б. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме Г. 26. Выберите правильное суждение (1). К проявле ниям атипизма взаимодействия злокачестве н ной опухоли с о рганизмом относят следующее: А. Сенсибилизация. Б. Иммунодепрессия. В. Паранеопластический синдром. Г. Феномен "ловушек". Д. Стресс. Е. Аллергизация. Ж. Верно все, кроме А, Е. З. Все перечисленное верно. И. Правильно все, кроме Б, Д. 27. Сгруппируйте по соответствию буквы и циф ры. Опухоли характеризуются разнонаправле н ными изменения ми антигенного состава, выражающимися в следующих реакциях: А - Антигенном упрощении. Б - Антигенном усложнении: 1) Утрата органоспецифических антигенов. 2) Утрата видово-специфических антигенов. 3) Приобретение новых антигенов. 4) Выработка А-фетопротеина. 28. Выберите правильное утверждение (1). Механи зм инфильтративного роста опухоли вкл ю чает следующие фак торы: А. Отшнуровывание опухолевых клеток. Б. Приобретение опухолевыми клетками способности к таксису. В. Образование опухолевыми клетками канцероагрессинов. Г. Уменьшение клеточной адгезии. Д. Снижение уровня контактного торможения. Е. Усиление агрегатных свойств. Ж. Все перечисленное верно. З. Верно все, кроме Е. И. Правильно все, кроме А. 29. Сгруппируйте по соответствию цифры (этап ы метастазирования) и буквы (наименование процесса): 1, 2, 3, 4 - этапы метастазирования, А - Переход опухолевой клетки в сосуды. Б - Фиксация опухолевой клетки на новом месте. В - Освобождение опухолевой клетки из опухоли. Г - Движение опухолевой клетки. 30. Выберите правильное утверждение (1). Среди путей метастазирования опухоли выделяют следующее: А. Лимфогенный. Б. Гематогенный. В. Энтеральный. Г. Трансплантационный. Д. Полостной. Е. Верно все, кроме В, Д. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме В, Г. 31. Выберите правильное утверждение (1). К реци дивам опухолевого роста ведут следующие факторы: А. Неполное удаление опухоли. Б. Имплантация опухолевых клеток в процессе ее удаления. В. Имплантация ДНК опухолевых клеток. Г. Все перечисленное верно. Д. Верно все, кроме В. Е. Правильно все, кроме Б. 32. Выберите правильное утверждение (1). К осно вным механизмам раковой кахексии относят следующие: А. Нарушение нервно-эндокринной регуляци и обмена. Б. Аллергизация организма. В. Воспаление. Г. Феномен «ловушек». Д. Осложнения опухоли. Е. Верно все, кроме Б. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно только А. 33. Выберите правильное утверждение (1). Общий патогенез опухолевого роста представляется следующими стадиями: А. Канцерогенез. Б. Бластомогенез. В. Бластомоцитогенез. Г. Все перечисленное верно. Д. Верно все, кроме А. Е. Правильно все, кроме В. 34. Выберите правильное утверждение (1). Основн ыми стадиями канцерогенеза на уровне кле т ки являются: А. Превращение протоонкогенов в онкогены. Б. Экспрессия активных онкогенов. В. Трансформация нормальной клетки в опухолевую. Г. Репрессия активных онкогенов. Д. Верно все, кроме Г. Е. Все перечисленное верно. Ж. Правильно все, кроме Б. 35. Сгруппируйте по соответствию буквы и циф ры, отражающие стадии канцерогенеза: бласт о моцитогенез (А) бластомогенез (Б). 1. Превращение нормальной клетки в опухоле вую. 2. Превращение опухолевой клетки в опухоль. 3. Превращение протоонкогенов в активные онкогены. 4. Экспрессия активных онкогенов. 5. Опухолевая прогрессия. 36. Выберите правильные утверждения и укажит е в надлежащей последовательности стадии канцерогенеза: 1. Экспрессия активных онкогенов. 2. Опухолевая прогрессия. 3. Трансформация нормальной клетки в опухолевую. 4. Превращение протоонкогенов в активные онкогены. 5. Превращение опухолевой клетки в опухоль. 37. Выберите правильное утверждение (1). Наибол ее существенную роль в развитии опухолей играют следующие структуры не рвной системы: А. Кора головного мозга. Б. Гипоталамус. В. Гипофиз. Г. Симпатическая нервная система. Д. Продолговатый мозг. Е. Периферическая нервная система. Ж. Верно все, кроме В, Д. З. Все перечисленное правильно. И. Правильно все, кроме Б, Г. 38. Выберите правильное утверждение. На фоне какой реактивности возникает опухоль: А. Повышенной. Б. Пониженной. В. Нормальной. Г. Извращенной. 39. Выберите правильное утверждение (1). К горм онам, которые в малых дозах тормозят канц е рогенез, относят следующие: А. Адреналин. Б. Тироксин. В. Вазопрессин. Г. Окситоцин. Д. Инсулин. Е. Глюкокортикоиды. Ж. Глюкагон. З. Верно все, кроме В, Г, Ж. И. Все перечисленное верно. К. Правильно только А, Б, В. 40. Выберите правильное суждение (1). Основными механизмами вирусного канцерогенеза я в ляются следующие: А. Образование перекисей. Б. Образование свободных радикалов. В. Мутация. Г. Нарушение регуляции функции генов. Д. Интегрирование с геномом клетки. Е. Верно все, кроме А, Б. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме В, Д. 41. Выберите правильное утверждение (1). К эндо генным факторам, определяющим реакти в ность организма и вл ияющим на развитие опухоли, относят следующие: А. Наследственность. Б. Изменчивость. В. Конституция. Г. Пол. Д. Возраст. Е. Питание. Ж. Экология. З. Верно все, кроме В, Е, Ж. И. Все перечисленное верно. К. Правильно все, кроме Б, В, Е. 42. Сгруппируйте по соответствию буквы (авт оры) и цифры (наименование теории): А - М.А. Новинский. Б - Л.А. Зильбер. В - Л.М. Шабад. 1) создал вирусно-генетическую теорию оп ухолевого роста. 2) разработал теорию химического канцерогенеза. 3) разработал метод трансплантации опухолей. 43. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, обозначающие механизмы антибластомной р езистентности организма: антиканцерогенные (А), антицеллюлярные (Б), анти трансформац и онные (В). 1) Препятствует бластом огенезу. 2) Препятствуют бластомоцитогенезу. 3) Препятствуют действию канцерогенов. 44. Выберите правильное суждение (1). К антикан церогенным механизмам против химических канцерогенов относят следующ ие: А. Элиминация канцерогенов. Б. Инактивация свободных радикалов. В. Образование антител. Г. Антионкогенные механизмы. Д. Верно все, кроме Г. Е. Все перечисленное верно. Ж. Правильно все, кроме А. 45. Выберите правильное суждение (1). К антикан церогенным механизмам против химических канцерогенов относят следующ ие: А. Фагоцитоз, пиноцитоз. Б. Окисление оксидазами. В. Восстановление редуктазами. Г. Деметилирование. Д. Конъюгация с образованием парных кислот. Е. Антимутационные механизмы. Ж. Верно все, кроме Е. З. Все перечисленное правильно. И. Правильно все, кроме Д. 46. Выберите правильное утверждение (1). К анти канцерогенным механизмам против онков и русов относят след ующие: А. Интерфероны. Б. Антитела. В. Антионкогены. Г. Антимутационные механизмы. Д. Верно только А, Б. Е. Все перечисленное верно. Ж. Правильно все, кроме В, Г. 47. Выберите правильные суждения. К антиканц ерогенным механизмам против физических канцерогенов относят следующи е: А. Антирадикальные. Б. Антитела. В. Антионкогены. Г. Антиперекисные. Д. Антимутационные. 48. Выберите правильное утверждение (1). К ант итрансформационным механизмам относят сл е дующие: А. Антирадикальные. Б. Антимутационные. В. Антионкогенные. Г. Интерфероны. Д. Антитела. 49. Выберите правильное утверждение (1). К анти целлюлярным механизмам антибластомной резистентности относят следую щие: А. Цитохимическое повреждение. Б. Антионкогены. В. Антитела к канцерогенам. Г. Ингибирование роста. Д. Уничтожение опухолевых клеток. Е. Верно все, кроме Б, В. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме А, Д. 50. Выберите правильное утверждение (1). К спец ифическим иммуногенным клеткам, обесп е чивающим антибласт омную резистентность, относят следующие: А. Цитотоксические Т-лимфоциты. Б. Иммунные макрофаги. В. Помощники Т-лимфоцитов. Г. Полиморфно-ядерные гранулоциты. Д. Моноциты Е. Нулевые лимфоциты. Ж. Верно все, кроме В, Г, Д. З. Все перечисленное верно. И. Правильно все, кроме А, Б, В. 51. Выберите правильное утверждение (1). К несп ецифическим иммуногенным антицеллюля р ным механизмам ант ибластомной резистентности относят следующие: А. Натуральные киллеры. Б. Не специфически активированные Т-лимфоциты. В. Не специфически активированные макрофаги. Г. Полиморфно-ядерные лейкоциты. Д. Тромбоциты. Е. Верно все, кроме Г, Д. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме Б, В. 52. Выберите правильное утверждение (1). К неим муногенным антицеллюлярным механизмам ан тибластомной резистентност и относят следующие: А. Фактор некроза опухоли. Б. Интерфероны. В. Интерлейкин-1. Г. Альфа-липопротеид. Д. Бета-лизины. Е. Верно все, кроме Б, Д. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме, А, Б. 53. Выберите правильное утверждение (1). К несп ецифическим антицеллюлярным механизмам антибластомной резистентнос ти относят следующие: А. Аллогенное торможение. Б. Контактное торможение. В. Торможение антикейлонами. Г. Торможение кейлонами. Д. Торможение интерферонами. Е. Все перечисленное верно. Ж. Правильно все, кроме В, Д. З. Верно все, кроме Г, Д. 54. Выберите правильное утверждение (1). К несп ецифическим антицеллюлярным механизмам антибластомной резистентнос ти относят следующие: А. Лаброцитоз. Б. Лимфоцитоз. В. Интерлейкины. Г. Агранулоцитоз. Д. Регулирующее влияние гормонов. Е. Эозинофилия. Ж. Все перечисленное верно. З. Правильно все, кроме Б, Г, Е. И. Верно все, кроме А, Б, Г. 55. Выберите правильное утверждение (1). Мембра нный атипизм при опухолевом росте связан с изменениями в следующих биох имических ее компонентах: А. Фосфолипидов. Б. Холестерина. В. Гликолипидов. Г. Гликопротеинов. Д. Гликосфинголипидов. Е. Правильно все, кроме А, Б. Ж. Верно все, кроме В, Г. З. Правильно все, кроме А, Д. 56. Выберите правильное утверждение (1). Наибол ее существенные изменения в мембранах при опухолевом росте (мембранный атипизм) наблюдается со стороны гликолипидов, которые в ы ра жаются в: А. Увеличении содержания в мембранах фибр онектина. Б. Нарушении метаболизма и химического состава гликосфинголипидов. В. Нарушении чувствительности рецепторов клеток к факторам роста. Г. Нарушении плотности мембранных рецепторов. Д. Все перечисленное верно. Е. Правильно все, кроме А. Ж. Верно все, кроме Б. 57. Выберите правильные утверждения. При опу холевом росте в связи с определенными сдв и гами в гликопрот еиновой фракции мембран возникают следующие изменения: А. Содержание фибронектина в мембранах ув еличивается. Б. Содержание фибронектина в мембранах уменьшается. В. Проницаемость мембран повышается. Г. Проницаемость мембран снижается. Д. Сцепление между соседними опухолевыми клетками ослабляется. Е. Сцепление между соседними опухолевыми клетками усиливается. 58. Выберите правильные утверждения (1). По мер е своего роста опухоли проходят определе н ные стадии разви тия: (1) активации (промоции), (2) прогрессии, (3) трансформации, (4) исхода. Укажите правильную последовательность стадий опухолевого роста: А. 1, 2, 3, 4. Б. 2, 1, 3, 4. В. 3, 2, 1, 4. Г. 2, 3, 1, 4. Д. 3, 1, 2, 4. 59. Выберите наиболее вероятный вариант стру ктуры заболеваемости опухолевым ростом у мужчин по России: А. Рак легкого, желудка, толстой и прямой ки шок. Б. Гемобластозы, рак мочевого пузыря, желудка. В. Рак простаты, мочевого пузыря, желудка. Г. Рак кожи, толстой и прямой кишок, легких. Д. Рак легких, кожи, гемобластозы. 60. Выберите наиболее вероятный вариант стру ктуры заболеваемости опухолевым ростом у женщин по России: А. Рак матки, кожи, желудка. Б Гемобластозы, рак кожи, молочной железы. В. Рак молочной железы, матки, гемобластозы. Г. Рак молочной железы, легкого, толстой и тонкой кишки. Д. Рак легких, кожи, желудка. 61. Выберите правильное утверждение (1). В стру ктуре заболеваемости опухолевым ростом в целом по России преобладают с ледующие злокачественные опухоли: А. Рак легких. Б. Рак печени. В.Рак желудка. Г. Рак молочной железы. Д. Рак мочевого пузыря. Е. Рак кожи. Ж. Верно все, кроме А, Б: З. Правильно все, кроме В, Г: И. Верно все, кроме Б, Д. 62. Выберите правильное утверждение (1). Для об означения обобщенного понятия «опухоль» используются общепринятые те рмины: А. Неоплазма Б. Саркома. В. Бластома. Г. Карцинома. Д. Тумор. Е. Онкос. Ж. Все перечисленное верно. З. Верно все, кроме А, Б. И. Правильно все, кроме Б, Г. К. Верно все, кроме Д, Е. 63. Выберите правильное утверждение (1). К туморо-специфическим антигенам о тносят: А. Антигены онкогенных вирусов. Б. -фетопр отеины. В. Антигены опухолей, вызванных химически ми и физическими канцерогенами. Г. Антигены микобактерий. Д. Антигены мутантных клеток. Е. Верно все, кроме А, Б. Ж. Правильно все, кроме Г, Д. З. Правильно все, кроме В, Г. 64. Выберите правильное утверждение (1). Туморо -специфические антигены онкогенных вир у сов вызывают след ующие типы опухолей: А. Лимфома Беркитта. Б. Рак желудка. В. Т-клеточный лейкоз. Г. Рак шейки матки. Д. Рак молочной железы. Е. Правильно все, кроме А, Б. Ж. Верно все, кроме В, Г. З. Правильно все, кроме Б, Д. 65. Выберите правильное утверждение (1). Туморо -специфические антигены онкогенных вир у сов вызывают след ующие типы опухолей: А. Назофарингеальный рак. Б. Т-клеточный лейкоз. В. Рак тела матки. Г. Рак шейки матки. Д. Рак легкого. Е. Правильно все, кроме А, В. Ж. Верно все, кроме Б, Г. З. Правильно все, кроме В, Д. 66. Выберите правильное утверждение (1). Следую щие ниже перечисленные антигены относя т ся к эмбриональны м (онкофетальным): А. CD8-антиген. Б. Карциноэмбриональный антиген. В. CD-10 антиген. Г. -фетопр отеин. Д. Аллогенный -глобулин. Е. Верно все, кроме А, Б. Ж. Правильно все, кроме В, Г. З. Верно все, кроме А, Д. 67. Выберите правильное утверждение (1). Укажит е механизмы превращения протоонко генов в истинные онкогены: А. Включение промотора. Б. Амплификация. В. Дезаминирование одного из нуклеотидов ДНК. Г. Транслокация проонкогена. Д. Все перечисленное верно. Е. Правильно, все кроме В. Ж. Верно все, кроме А. 68. Выберите правильное утверждение (1). Укажит е механизмы превращения протоонкогенов в истинные онкогены А. Деметилирование одного из нуклеотидов ДНК. Б. Мутация протоонкогенов. В. Инсерция и транслокация. Г. Трансформация. Д. Все перечисленное верно. Е. Правильно все, кроме В. Ж. Верно все, кроме А. 69. Выберите правильное утверждение (1). При оп ухолевом росте возможны следующие гене тические аномалии определенны х хромосом: А. Делеции. Б. Транслокации. В. Инверсии генов. Г. Трансдукция. Д. Все перечисленное верно. Е. Правильно все, кроме А. Ж. Верно все, кроме Б. З. Правильно все, кроме В. И. Верно все, кроме Г. 70. Выберите правильное утверждение (1). При оп ухолевом росте возможны следующие гене тические аномалии определенны х хромосом: А. Моносомия. Б. Делеции. В. Мутации протоонкогенов. Г. Трисомия. Д. Верно все, кроме В. Е. Правильно все, кроме Г. Ж. Все перечисленное верно. 71. Выберите правильное утверждение (1). Делеци и специфических хромосом наблюдается при следующих опухолях: А. Рак желудка. Б. Рак молочной железы. В. Рак почки. Г. Рак мочевого пузыря. Д. Правильно все, кроме А. Е. Верно все, кроме Б. Ж. Правильно все, кроме В. 72. Выберите правильное утверждение (1). Укажит е правильную последовательность стадий канцерогенеза: А. Прогрессии. Б. Пролиферации. В. Трансформации. 1. А, Б, В. 2. Б, А, В. 3. В, Б, А. 4. Б, В, А. 5. А, В, Б. 6. В, А, Б. 73. Выберите правильное утверждение (1). В канц ерогенезе выделяют следующие стадии: А. Альтерации. Б. Трансформации. В. Экссудации. Г. Пролиферации. Д. Прогрессии. Е. Верно все, кроме А, Б. Ж. Правильно все, кроме В, Г. З. Верно все, кроме А, В. 74. Выберите правильное утверждение (1). К акти вным клеточным онкогенам относятся сле дующие факторы: А. Факторы роста. Б. Рецепторы факторов роста. В. Цитоплазматические передатчики сигналов. Г. Нуклеотиды урацил и цитозин. Д. Верно все, кроме А. Е. Правильно все, кроме Б. Ж. Правильно все, кроме Г. 75. Выберите правильное утверждение (1). К опух олевой прогрессии относят следующие по ложения: А. Повышение чувствительности опухоли к ц итостатикам. Б. Нарастание различных признаков злокачественности. В. Снижение степени дифференцировки клеток опухоли. Г. Усиление свойства автономности опухоли. Д. Правильно все, кроме А. Е. Верно все, кроме Б. Ж. Правильно все, кроме В. 76. Выберите правильное утверждение (1). К груп пе риска по аденокарциноме молочной же лезы можно отнести следующие гру ппы женщин, использующих оральные контрацептивы: А. Женщины, имеющие одного ребенка. Б. Женщины в возрасте 45 лет и старше. В. Женщины с семейным анамнезом рака молочной железы. Г. Женщины, у которых в анамнезе есть морфо логические подтверждения рака мо лочной железы в начальной стадии. Д. Все перечисленное верно. Е. Верно все, кроме А. Ж. Правильно все, кроме Б. 77. Выберите правильное утверждение (1). Повыше нное содержание эстрогенов, включая си н тетические произв одные, могут привести к развитию следующих опухолей: А. Рак эндометрия. Б. Рак шейки матки. В. Светлоклеточный рак влагалища у девуше к, чьи матери во время беременности пр и нимали диэтилстильб эстрол. Г. Карцинома молочной железы. Д. Все перечисленное верно. Е. Правильно все, кроме А. Ж. Верно все, кроме Б. 78. Выберите правильное утверждение (1). К злокачественным относят следующи е опухоли: А. Фиброма. Б. Гемобластозы. В. Миома. Г. Аденокарцинома. Д. Саркома. Е. Верно все, кроме А, В. Ж. Правильно все, кроме Б, В. З. Все перечисленное верно. 79. Выберите правильное утверждение (1). К добр окачественным относят следующие опухоли: А. Аденома. Б. Миелолейкоз. В. Карцинома. Г. Глиома. Д. Фибромиома. Е. Правильно все, кроме А, Б. Ж. Верно все, кроме Б, В. З. Правильно все, кроме Г, Д. 80. Выберите из ниже перечисленных патологич еских состояний те, которые имеют отно шения к опухолевому росту. А. Атерома. Б. Аденома. В. Гранулема. Г. Карцинома. Д. Саркома. Е. Серома. 81. Выберите из ниже перечисленных патологич еских состояний те, которые не имеют от ношения к опухолевому росту. А. Атерома. Б. Аденома. В. Гранулема. Г. Карцинома. Д. Саркома. Е. Серома. 82. Выберите правильное утверждение (1). В форм ировании противоопухолевой резистентн о сти принимают уча стие следующие клетки иммунной системы: А. Гранулоциты. Б. Т-цитотоксические лимфоциты. В. Активированные макрофаги. Г. NK-клетки. Д. Моноциты. Е. Правильно все, кроме А, Б. Ж. Верно все, кроме Б, В. З. Правильно все, кроме А, Д. 83. Выберите правильное утверждение (1). Повыше нный риск развития рака у людей с имму нодефицитными состояниями наблюд ается при следующих заболеваниях: А. Синдром Ди Джорджи. Б. СПИД (AIDS). В. Селективное иммунодефицитное состояние (ИДС) по IgG. Г. Синдром Вискотта-Олдрича. Д. Синдром Брутона. Е. Верно все, кроме А, Б. Ж. Правильно все, кроме В, Г. З. Верно все, кроме В, Д. 84. Выберите правильное утверждение (1). Повыше нный риск развития вторичных опухолей у онкологических пациентов с осл абленной активностью иммунной системы, вызванной перви ч н ой опухолью, наблюдается при следующих заболеваниях: А. Лимфома. Б. Рак желудка. В. Рак легкого. Г. Аденокарцинома молочной железы. Д. Рак шейки матки. Е. Верно все, кроме А, Б. Ж. Правильно все, кроме В, Г. З. Верно все, кроме Г, Д. 85. Выберите правильное утверждение (1). Повыше нный риск развития вторичных опухолей у онкологических пациентов с осл абленной активностью иммунной системы, вызванной перви ч н ой опухолью, наблюдается при следующих заболеваниях: А. Миома матки. Б. Фибросаркома. В. Лейкоз. Г. Рак шейки матки. Д. Рак желудка. Е. Верно все, кроме А, Б. Ж. Правильно все, кроме В, Г. З. Верно все, кроме Г, Д. 86. Выберите правильные утверждения. В механ измах контактного торможения принимают участие следующие биологическ и важные вещества: А. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Б. Глюкокортикоиды. В. Минералокортикоиды. Г. Кейлоны. Д. Трефоны. Е. Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). 87. Выберите правильное утверждение (1). Синтез фактора некроза опухоли- ( -ФНО) осу ществляется следующими клетками. А. Нейтрофилами. Б. Базофилами. В. Эозинофилами. Г. Тучными клетками. Д. Моноцитами. Е. Макрофагами. Ж. Правильно все, кроме А, Б, В. З. Верно все, кроме Б, В, Г. И. Правильно все, кроме В, Г, Д. 88. Выберите правильное утверждение (1). Синтез фактора некроза опухоли- ( -ФНО) осу ществляется следующими клетками: А. Базофилами. Б. Т-лимфоцитами. В. В-лимфоцитами. Г. Крупными гранулярными лимфоцитами. Д. Нейтрофилами. Е. Эозинофилами. Ж. Верно все, кроме А, Б, В. З. Правильно все, кроме Б, В, Г. И. Верно все, кроме А, Д, Е. 89. Выберите правильное утверждение (1). Синтез фактора некроза опухоли- (ФНО- ) осу ществляется следующими клетками: А. Нейтрофилами. Б. Тучными клетками. В. Т-лимфоцитами. Г. В-лимфоцитами. Д. Крупными гранулярными лимфоцитами. Е. Базофилами. Ж. Правильно все, кроме А, Б, В. З. Верно все, кроме Г, Д, Е. И. Правильно все, кроме А, Б, Е. 90. Выберите правильное утверждение (1). Интерл ейкин-1 (ИЛ-1), как один из наиболее важ ных цитокинов, образуется под действ ием следующих патологических факторов: А. Онкогенных вирусов. Б. Антигенов опухолевой клетки. В. Химических канцерогенов. Г. Физических канцерогенов. Д. Образующихся в организме иммунных комплексов. Е. Правильно все, кроме А, Б. Ж. Верно все, кроме В, Г. З. Правильно все, кроме Г, Д. 91. Выберите правильное утверждение (1). По мер е развития опухолевого роста интерлейкин-1 (ИЛ-1) активирует следующие кле тки: А. Т-лимфоциты. Б. В-лимфоциты. В. NK-клетки. Г. Тучные клетки. Д. Базофилы. Е. Эозинофилы. Ж. Правильно все, кроме А, Б, В. З. Верно все, кроме Г, Д, Е. И. Правильно все, кроме Б, Г, Е. 92. Выберите правильное утверждение (1). По мер е развития опухолевого роста интерлейкин-1 (ИЛ-1) активирует следующие кле тки: А. Т-лимфоциты. Б. В-лимфоциты. В. Макрофаги. Г. Тучные клетки. Д. Базофилы. Е. Мастоциты. Ж. Верно все, кроме А, Б, В. З. Правильно все, кроме Б, В, Г. И. Верно все, кроме Г, Д, Е. 93. Выберите правильное утверждение (1). К осно вным путям ускользания опухоли из-под влияния иммунного надзора иммуно компетентной системы (ИКС) относят: А. Разнонаправленные изменения антигено в опухоли. Б. Синтез опухолью иммуносупрессивных факторов. В. Синтез опухолью ростовых факторов. Г. Синтез опухолью онкобелков. Д. Синтез опухолью блокирующих факторов. Е. Синтез опухолью -интерферона. Ж. Верно все, кроме А, Б, В. З. Правильно все, кроме В, Г, Е. И. Правильно все, кроме Б, Г, Е. 94. Выберите правильное утверждение (1). Повыше нное содержание -фетопротеина в крови м ожет наблюдаться при следующих патологических состояниях: А. Рак печени. Б. Рак желудка. В. Хронические неонкологические заболевания печени. Г. Хронические заболевания почек. Д. Рак толстого кишечника. Е. Рак тонкой кишки. Ж. Правильно все, кроме А, Б, В. З. Верно все, кроме Г, Д, Е. И. Правильно все, кроме Б, Г, Д. 95. Выберите правильное утверждение (1). Повыше нное содержание -фетопротеина в крови м ожет наблюдаться при следующих патологических состояниях: А. Рак молочной железы. Б. Рак желудка. В. Рак тестикул. Г. Рак яичника. Д. Рак матки. Е. Правильно все, кроме А, Д. Ж. Верно все, кроме Б, Г. З. Правильно все, кроме В, Д. 96. Выберите правильные утверждения, касающи еся следующих положений. В качестве экз о генных канцероген ов называют физические, химических и биологические факторы: А. Действие биологичес ких канцерогенов приводит к опухолевому рост в 50% слу чаев Б. Действие физических канцерогенов прив одит к опухолевому росту в 40-60% слу чаев В. Действие химических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 70-80% с лу чаях Г. Действие биологическ их канцерогенов приводит к опухолевому росту в 10% слу чаев. Д. Действие физических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 10-15% слу чаев Е. Действие химических канцерогенов приводит к опухолевому росту в 15-20% с лу чаев 97. Выберите правильные утв ерждения относительно протоонкогенов и онкогенов. А. Общее количество онкогенов и протоонкогенов превышает 100. Б. Общее количество онкогенов и протоонкогенов не достигает 100. В. Один и тот же онкоген может «работать» в разных опухолях и у разных видов живо т ных. Г. В каждой опухоли трансформация нормаль ной клетки в раковую обеспечивается ко н кретным онкогеном. Д. Для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходима актива ция од ного онкогена. Е. Для трансформации но рмальной клетки в опухолевую необходима активация как м и ни мум двух онкогенов. 98. Выберите правильные утв ерждения относительно протоонкогенов. А. В нормальных клетках протоонкогены являются предшественниками онк огенов. Б. Протоонкогены представляют собой активаторы онкогенов. В. Протоонкогены, возможно, представляют с обой гены, программирующие деление и созревание нормальных клеток в пер иод эмбрионального развития плода. Г. Протоонкогены - это неактивные канцерог ены. Д. Протоонкогены, возможно, регулируют син тез белка, необходимого для роста и дел е ния клетки на опред еленном этапе ее развития. Е. Протоонкогены являются белками, способ ными ингибировать онкогены. 99. Выберите правильное утверждение (1). К меха низмам, снижающим надежность функций иммунной системы при опухолевом р осте, следует отнести: А. Повышенное содержание в организме NK-кле ток. Б. Избыточную активность Т-лимфоцитов супрессоров. В. Повышенное количество Т-лимфоцитов супрессоров. Г. Снижение содержания комплемента. Д. Образование избыточного количества активированных опухолью макро фагов. Е. Правильно все, кроме А, Б. Ж. Верно все, кроме А, Г. З. Правильно все, кроме Б, В. 100. Выберите правильные утверждения (1), имеющие отношение к опухолевому ро сту. А. При СПИДе может развиваться саркома Капоши. Б. При СПИДе может развиваться неходжкинская лимфома. В. При СПИДе чаще всего развивается хронический лимфолейкоз. Г. Специфическая хромосомная аномалия - « филадельфийская хромосома» обнаружив а ется при хроническ ом миелолейкозе. Д. Специфическая хромосомная аномалия - «филадельфийская хромосома» об наружив а ется при остром миелобластном лейкозе. Е. Правильно все, кроме А, Б. Ж. Верно все, кроме Г, Д. З. Правильно все, кроме В, Д. ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 1, К 4 2. Е 4 3. З 2 4. Ж 3 5. З 4 6. К 5 7. З 4 8. Л 5 9. З 3 10. И 3 11. Л 5 12. К 4 13. А-1. Б-3 2 14. Ж 1 15. З 4 16. З 4 17. А-1,2. Б-3,4 4 18. А-2,3. Б-1,4 4 19. Ж 4 20. З 3 21. Ж 5 22. Е 3 23. Е 4 24. Ж 5 25. З 4 26. Ж 4 27. А-1,2. Б-3,4 4 28. З 5 29. 1-В, 2-А, 3-Г, 4-Б 4 30. З 3 31. Г 3 32. Е 4 33. Д 2 34. Д 3 35. А-1,3,4. Б-2,5 5 36. 4,1,3,5,2 5 37. Ж 4 38. Б 1 39. З 4 40. Е 3 41. З 4 42. А-3. Б-1. В-2 3 43. А-3. Б-1. В-2 3 44. Д 3 45. Ж 5 46. Ж 2 47. А, Г 2 48. Б, В 2 49. Е 3 50. Ж 3 51. Е 3 52. Е 3 53. Ж 3 54. З 3 55. Е 3 56. Е 3 57. Б, В, Д 3 58. Д 3 59. А 3 60. Г 3 61. И 4 62. И 3 63. Ж 3 64. З 3 65. З 3 66. З 3 67. Е 3 68. Ж 3 69. З 3 70. Д 3 71. Д 3 72. 3 3 73. З 3 74. Ж 3 75. Д 3 76. Д 4 77. Ж 3 78. Е 3 79. Ж 3 80. Б, Г, Д 3 81. А, В, Е 3 82. З 3 83. З 3 84. Ж 3 85. Е 3 86. А, Е 2 87. Ж 3 88. И 3 89. И 3 90. Ж 3 91. З 3 92. И 3 93. З 3 94. З 3 95. Е 3 96. В, Г, Д 3 97. Б, В, Е 3 98. А, В, Д 3 99. Ж 3 100. З 3

Приложенные файлы

  • rtf 328556
    Размер файла: 738 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий