наследственность

Глава 4
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И
ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
4.1. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
4.1.1. Изменчивость наследственных признаков как основа патологии
Наследственность как способность организмов передавать разнообразные (морфологические, функциональные, биохимические) признаки своим потомкам определяется стабильностью функционирования или консерватизмом генетического аппарата. Но это лишь одна сторона явления наследственности. Другой ее стороной является изменчивость (наследственная изменчивость). Лишь в своей совокупности наследственность и изменчивость обеспечили и сохранение жизни на Земле, и непрерывную биологическую эволюцию. Наследственная изменчивость организма обеспечивает необходимую ему приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в целом.
Наследственное разнообразие человека - это результат длительной эволюции живой материи. При этом надо иметь в виду особенности эволюции человека как биологического и социального существа. У человека как социального существа естественный отбор протекал со временем все в более и более специфических формах, что, безусловно, расширяло наследственное разнообразие популяций. Сохранялось то, что могло отметаться у животных или, напротив, терялось то, что нужно животным. Например, более полноценное обеспечение себя пищей и возможность восполнять потребность в витамине С «позволили» человеку в процессе эволюции «утерять» ген фермента L-гулонолактоноксидазы, катализирующей у животных синтез аскорбиновой кислоты. Наличие этого гена у животных гарантирует их от развития цинги, а человек
из-за такой «всеобщей врожденной ошибки метаболизма» подвержен авитаминозу С. В процессе эволюции человек и «приобретал» нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к патологии. Большинство видов животных невосприимчиво к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита, потому что у них отсутствуют компоненты мембраны клеток, обеспечивающие восприятие того или другого патогенного фактора. У человека эти компоненты есть. Гены, их детерминирующие, уже идентифицированы. Для восприятия дифтерийного токсина, например, он локализован в 5-й хромосоме, для вируса полиомиелита - в 19-й.
Ни у одного биологического вида, в том числе и у человека, нет резкой границы между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, определяющей патологические вариации (наследственные болезни). Большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций (группы крови, цвет волос, рост, разрез глаз и т.д.), но в ряде случаев мутации затрагивают жизненно важные функции, а это уже приводит к болезни. Таким образом, наследственная патология - это часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции человека. Человек, став биологическим видом homo sapiens (человек разумный), как бы заплатил за «сапиентацию» своего вида накоплением патологических мутаций. На основе этих положений формулируется одна из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутаций в человеческих популяциях. Подтверждением этой концепции являются патологические мутации у животных, по своим проявлениям сходные с наследственными болезнями у человека (ахондроплазии, гемофилии, мышечные дистрофии и многие другие у коров, свиней, овец, кошек, собак, грызунов), а также наличие наследственных болезней у людей, живших несколько тысячелетий назад, о чем можно судить по раскопкам и произведениям искусства.

102
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Основным источником многообразия наследственных признаков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная изменчивость. Способность ДНК мутировать сложилась в эволюции и закрепилась отбором, по-видимому, так же, как и способность противостоять мутационным изменениям, т.е. репарировать их. Следовательно, в организации ДНК заложены как вероятность ошибок ее репликации, так и возможность изменения ее первичной структуры. Вероятность «сбоя» в точности репликации молекулы ДНК невелика. Она составляет одно событие на 10"5-10'7 нуклеотидов. Однако, принимая во внимание исключительно большое число нуклеотидов в геноме (3,3 млрд нуклеотидов на гаплоидный набор), следует признать, что в сумме на геном клетки на одно ее поколение приходится несколько мутаций в структурных генах. Считается, что каждый индивид наследует 2-3 новых вредных мутации, которые могут вызывать летальный эффект.
Изменение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК может отразиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регуляции его синтеза. Так, большой опыт изучения молекулярной природы мутаций гемоглобина показывает, что значительная часть таких мутаций не изменяет функции гемоглобина. Такие мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие мутации приводят к функциональным отклонениям в молекуле белка. Эти отклонения в каких-то условиях жизни организма могут оказаться полезными, т.е. иметь адаптивное значение, поэтому сохраняются и размножаются в последующих поколениях. Именно таким путем возникали и сохранялись в популяциях разнообразные варианты структурных, транспортных и ферментных белков организма. Свойственный организму широкий белковый полиморфизм, благодаря которому каждый индивид биохимически неповторим, обусловлен мутационной изменчивостью и отбором адаптивных белковых вариантов. Если структурные отклонения несовместимы с выполнением белком его функции, а функции жизненно важны для клетки, для организма, мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнеспособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обусловливая наследственную болезнь. В отдельных случаях гетерозиготные носители патологической мута-
ции подвергаются положительному отбору. Примером этого служит ген серповидноклеточной анемии, который широко распространился в популяциях, проживающих в эндемичных по малярии районах, вследствие устойчивости гетерозиготных носителей «аномального» гена (му-тантного аллеля) к малярийному плазмодию.
Различные признаки организма по-разному устойчивы к мутационным изменениям, что связано, по-видимому, со значением признака и его эволюционным «возрастом». Такие признаки, как гистоновые белки, входящие в состав хромосом, или сократительные белки актин и тубу-лин, или ферментные белки репликации и транскрипции, весьма консервативны и одинаковы не только у разных представителей человечества, но и у биологических видов значительной филогенетической отдаленности. По-видимому, мутации в соответствующих генах летальны. Большинство же белков организма, особенно ферментных, существуют в нескольких изоформах и подвержены таким мутационным изменениям, которые ведут к патологии.
Патологические мутации различны по способности сохраняться и распространяться в популяциях. Одни из них, позволяющие их носителю сохранять плодовитость и не вызывающие серьезных неблагоприятных сдвигов в фенотипе, могут передаваться из поколения в поколение длительное время. Такие признаки сегрегируют (распределяются) в поколениях согласно законам Менделя, и обусловленный ими генетический груз в популяциях может долго сохраняться. Некоторые комбинации условно патологических рецессивных аллелей могут давать селективное преимущество индивидам (выживаемость, плодовитость). Частота таких аллелей в популяции будет повышаться до определенного уровня в ряду поколений, пока не наступит равновесие между мутационным процессом и отбором. Частота разных мутантных аллелей этого рода может быть неодинаковой в различных популяциях, что определяется популяционными закономерностями (эффект родоначальника, частота кровнородственных браков, миграция и экологические условия). Если вновь возникшая мутация имеет доминантное патологическое проявление и ведет к летальному генетическому исходу (индивид не оставляет потомства), то такой мутационный груз не передается следующему поколению. Это обычно доминантные формы

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
103
тяжелых болезней, а также большая часть хромосомных болезней.
В целом эффекты генетического «груза» у человека выражены в эволюционно-генетических явлениях балансированного полиморфизма, летальности и сниженной фертильности.
На основе постоянно протекающих процессов изменения наследственности (мутаций) и отбора генотипов в процессе длительной эволюции человека в популяциях сформировался балансированный полиморфизм. Под этим названием понимают такое явление, когда в популяции представлены две или более формы аллелей одного гена, причем частота редкого аллеля составляет не менее 1 %. Поскольку возникновение мутаций - это редкое событие (1 10 7), то, следовательно, частоту мутантного аллеля в популяции более 1% можно объяснить селективным преимуществом этого аллеля для организма и постепенным накоплением в ряду поколений после его появления. Примерами балансированного полиморфизма являются группы крови ABO, Rh, гены муковисцидоза, фенил-кетонурии, первичного гемохроматоза. Генетическое многообразие человека основано на балансированном полиморфизме, формировавшемся в течение десятков и сотен тысячелетий. Такое многообразие является основой развития человека как биологического вида. Вероятность возникновения и фиксации в популяциях какой-либо мутации с положительным эффектом в эволюционно «отлаженном» человеческом организме существует и в настоящее время, но она крайне мала. Практически новые мутации всегда обладают отрицательным эффектом.
К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется на уровне гибели гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Наиболее интенсивно летальные эффекты выражены в человеческих популяциях на уровне зигот. Примерно 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности. Исходы всех клинически зарегистрированных беременностей распределяются следующим образом: спонтанные аборты - 15%, мер-творождения - 1% и живорождения - (84%). Из 1000 новорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до года по причине наследственной патологии, не совместимой с жизнью. Таков объем летального груза мутационной изменчи-
104
вости в популяциях человека с медицинской точки зрения.
Для большинства наследственных болезней характерна сниженная фертильность, обусловленная нарушением репродуктивной функции. Это ведет к уменьшенному воспроизводству потомства (и больного, и здорового) в семьях с наследственной патологией.
Медицинские и социальные последствия мутационного процесса - это социальная дезадаптация больных, повышенная потребность в медицинской помощи и сниженная продолжительность жизни.
Социальная дезадаптация больных связана с их инвалидностью, чаще всего - с детского возраста. В течение многих лет наследственные больные относятся к категории инвалидов, которые не могут себя обслуживать. В среднем такие дети в интернатах живут до 10 лет. Из 1 млн новорожденных примерно 5000 рождаются «кандидатами» на многолетнюю тяжелую инвалидность с детства. Медицинскую помощь лицам с наследственными болезнями в поликлинических условиях оказывают в 5-6 раз чаще. Среди контингента детских больниц общего профиля от 10 до 20 % - это дети с наследственной патологией, что в 5-10 раз выше, чем частота таких больных в популяции. Продолжительность жизни у больных с наследственной патологией зависит от формы болезни и уровня медицинской помощи. Хотя точные расчеты еще не сделаны, но для стран с хорошо развитой системой здравоохранения можно с большой уверенностью полагать, что не менее 50% всех пациентов с наследственными болезнями умирают в детском возрасте. В Канаде проведена комплексная оценка ожидаемой продолжительности жизни для всех больных с наследственной патологией (с разным возрастом начала болезней и тяжести течения). Она оказалась на 20 лет меньше средней по стране (50 лет вместо 70).
4.1.2. Роль наследственности и среды в развитии патологии
Любые проявления жизнедеятельности организма являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факторов. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодействия внешних повреждающих и внутренних факторов. Если сами внутренние факторы наслед-
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
ственно изменены, то возникает патологический процесс. Факторы внутренней среды - это в конечном счете результат взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, потому что уровень гормонов в организме, особенности обмена веществ, иммунологические реакции - все это исходно определяется функционированием соответствующих генов.
Наследственные факторы, определяющие основу внутренней среды организма в широком смысле слова, принимают самое непосредственное участие в формировании патологических процессов, выступая в роли либо этиологического, либо патогенетического фактора заболевания. Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных условиях во многом определяются генетической конституцией организма. Более того, генетические факторы существенно определяют даже смертность в возрасте от 20 до 60 лет. Об этом можно судить на основании обстоятельного близнецового исследования. Кон-кордантность близнецов по смертности в возрасте 20 - 60 лет от всех болезней составила у монозиготных пар 30,1% , а у дизиготных - 17,4%. Даже по смертности от травм конкордантность у монозиготных близнецов выше (6,9%), чем у дизиготных (3,9%).
Все существующие болезни человека (более 30 тыс.) в зависимости от роли наследственных (G) и средовых (Е) факторов в их развитии могут быть расположены на линии в данных (G-genome, геном; E-environment, среда) координатах (рис. 18).
Первая группа - это наследственные болезни, при которых проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением (болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, фенилкетонурия, муковисцидоз, ахондроплазия и т.д.), а также врожденные аномалии развития полигенной природы. Болезнь может проявляться не обязательно в детском, но и в любом возрасте, в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (например, средний возраст начала хореи Гентингтона равен 38-40 годам).
Во второй группе болезней наследственность

Рис. 18. Соотносительная роль генетических (G) и средовых (Е) факторов в развитии болезней человека:
- «строго» наследственные болезни;
- болезни с наследственной предрасположенностью;
- «ненаследственные» болезни
может являться этиологическим или патогенетическим фактором, но для пенетрантности му-тантных генов необходимы соответствующие факторы окружающей среды. К таким заболеваниям относятся, например, некоторые формы подагры, диабета, а также фармако- и экогене-тические реакции. Подобные заболевания и патологические реакции обычно проявляются неожиданно в разном возрасте при первом контакте с проявляющим внешним фактором, специфическим для каждого мутантного гена. Чаще для этой группы болезней этиологическими факторами являются многочисленные средовые влияния, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственного предрасположения (как в индивидуальном варианте, так и в групповом). К заболеваниям этой группы относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, туберкулез, экзема, псориаз, язвенная болезнь и др., т.е. это болезни с наследственным предрасположением, или мультифакториальные заболевания.
В происхождении болезней третьей группы наследственность не играет этиологической роли (ненаследственные болезни). Сюда относится большинство травм, инфекционных заболеваний, ожогов и т.д. Однако генетические факторы могут влиять на течение патологических и восстановительных процессов.
4.1.3. Мутации как этиологический фактор наследственной патологии
Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
105
генные мутации. Заболевания, связанные с геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (изменения структуры хромосом) мутациями, носят название хромосомных болезней. Как правило, при хромосомных болезнях нарушаются сбалансированный набор генов и строгая детерминированность нормального развития организма, что приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, к врожденным порокам развития и других элементов клинической картины хромосомных болезней.
Большинство форм наследственных заболеваний обусловлено генными мутациями, т.е. молекулярными изменениями на уровне ДНК (му-ковисцидоз, гемофилия, фенилкетонурия, нейрофиброматоз, миопатия Дюшенна и т.д.). Мутации транскрибируемых участков (определяющих аминокислотную последовательность синтезируемого белка) приводят к синтезу аномального продукта, в то время как мутации не-транскрибируемых областей могут приводить к снижению скорости синтеза белка. Феноти-пически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.
Число генных болезней можно определить только ориентировочно (около 4,5 тыс.), потому что нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точки зрения. Например, с клинической точки зрения миопатии Дюшенна - Беккера являются разными формами, а с генетической точки зрения -это результат мутации в одном и том же локусе.
Генные нарушения наследуются в строгом соответствии с законами Менделя на основе принципа конвариантной редупликации. Но унаследование патологического гена (а в случае рецессивных мутаций - двух аллелей) не всегда сопровождается развернутой клинической картиной. Выше уже говорилось о возможном влиянии факторов внешней среды на проявление генов. Однако и другие гены, формирующие генотип особи, т.е. генетическую конституцию индивида, могут модифицировать проявление патологического гена. В таких случаях говорят о неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности. Поскольку генетическая среда для патологического гена всегда индивидуальна, возникают широкие возможности для разного проявления этого гена у различных индивидов.
Многие генные мутации обусловливают возникновение таких молекулярных форм белков, патологическое действие которых выявляется не в обычных условиях, а только при взаимодействии со специфическими факторами внешней среды. Это так называемые экогенетические вари-ции. Например, у лиц с мутациями в локусе глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) при лечении сульфаниламидными препаратами наблюдается гемолиз эритроцитов, у лиц с аномальной холинэстеразой введение дитилина приводит к длительной остановке дыхания.
4.1.4. Феноменология проявления генов
Знание феноменологии проявления генов позволяет сформулировать представления о способах взаимосвязи между генами и признаками, которые составляют содержание «генетической физиологии развития». Об этом впервые было заявлено в 30-е годы отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминантность и рецессивность, гетерогенные гены (гено-копии), полифенные (плейотропные) гены и феномены вариабельности проявления генов (пе-нетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформулировал так называемые «принципы клинической генетики», к которым, наряду с явлениями доминантности и рецессивности, отнес три главных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.
В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основных момента. Во-первых, они определяют свойства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вторых, представляют собой условные (эмпирические) термины, не предполагающие фундаментальных различий в генетических механизмах. Наконец, доминантность и рецессивность определяются чувствительностью методов, используемых для исследования фенотипа, а по мере приближения к первичному эффекту гена вообще теряют свою значимость. Примером последнего могут служить генетические компаунды, известные для некоторых наследственных болезней (гемоглобинемии, муковисцидоз, мукополисаха-ридоз Гурлера - Шейе). Суть этого явления зак-

106
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
лючается в следующем: при использовании тонких методов биохимического анализа в таких случаях обнаруживается, что аллели одного гена нередко различаются, т.е. больные рецессивными заболеваниями являются не гомозиготами, а гетерозиготами, «состоящими» из двух мутаций одного и того же гена (составные гетерозиготы, или компаунды).
Под плейотропностью («плейотропизм») понимают влияние одного гена на развитие двух и более стенотипических признаков, т.е. одна мутация, приводящая к изменению активности фермента или структуры белка, важных для функционирования многих тканей разных органов индивида, определяет множественные эффекты. Иллюстрацией плейотропного действия мутаций может служить мутация гена фосфофрук-токиназы (PFK). Данная мутация определяет недостаточность фермента PFK, что приводит к умеренной несфероцитарнои гемолитической анемии средней тяжести, желтухе, увеличению селезенки. Эти фенотипические изменения объясняются сокращением времени жизни эритроцитов. Проявление этого дефекта ограничено только эритроцитами, так как у таких больных сохраняется нормальной активность фермента PFK в лейкоцитах, тромбоцитах и скелетных мышцах. Другой пример - мутация в гене фибрилли-на, локализованном в 15q21.1 (синдром Марфа-на), определяет чрезвычайно яркий многосимп-гомный фенотип: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика, аневризма аорты (рис. 19, вклейка).
Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у членов одной семьи, в которой разные больные имеют идентичный по происхождению патологический ген. Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз, особенности инактивации и дозовая компенсация Х-хро-мосомы, цитоплазматический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие индивида. Рис.20 иллюстрирует влияние назван-
ных двух групп факторов (генетических и внеш-несредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обозначенных координат занимает срединное положение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея - Сакса влияние этих факторов менее выражено, а в клинических проявлениях недостаточности Г6ФДГ преобладающим модифицирующим фактором является внешняя среда.
С.Н. Давиденков (1925) был одним из первых, обративших внимание на важность явления генетической гетерогенности наследственных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями». К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое проявление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетерогенность может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множественным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, межлокусная гетерогенность известна для наследственных форм эпилепсии - около 20 генов, в
G
Рис. 20. Потенциальное влияние генотипических
(G) и негенетических (Е) факторов на фенотип
некоторых моногенных болезней
(гео Ч. Скрайверу и Уотерсу)

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
107
Гены эпилепсии человека (по Г.Эллену с соавт.)
Таблица 12

Наименование болезни
Локализация в хромосоме
Ген

Идиопатические генерализованные эпилепсии

Ювенильная миоклональная эпилепсия

?

Семейные неопасные конвульсии (BFNC1)
20q
?

Семейные неопасные конвульсии (BFNC1)
8q
?

Идеопатическая генерализованная эпилепсия (IGE)
8q
?

Идиопатические парциональные эпилепсии

Парциальная эпилепсия со слуховыми симптомами (ЕРТ)
10q
?

Ночная эпилепсия фронтальной доли
20q


Моногенные нарушения с симптоматикой эпилепсии в качестве основного признака

Болезнь Унферрихта-Лундборга (ЕРМТ)
21q22.3
Цистанин В

Миоклонус-эпилепсия, рваные красные мышечные волокна (MERRF)
Митохон. геном
TPHK(Lys)

Синдром северной эпилепсии (EPMR)
8q
?

Цероидный липофусциноз, ювенильный тип (CLN3)
16q
CLN3

Миоклональная эпилепсия Лафора (MELF)
6q23
?

Околожелудочковая гетеротипия (РН)
Xq28
?

том числе митохондриальные (табл.12), для врожденных хондродисплазий - более 10 разных генов.
Примером внутрилокусной генетической гетерогенности могут быть разные мутации в гене дистрофина: одни из них ведут к миопатии Дю-шенна, другие - к миопатии Беккера, являющимся, как известно, разными клиническими формами в ряду нервно-мышечных заболеваний.
4.1.5. Генетические основы гомеостаза
Гомеостаз как способность организма сохранять равновесие своей внутренней среды в условиях постоянно изменяющейся окружающей среды всегда основан на норме реакции, под которой понимают размах колебаний ответных реакций организма на внешние воздействия без патологических отклонений. Эти реакции обусловлены врожденными характеристиками организма, которые обеспечивают ему возможность вариаций любых признаков или параметров (функциональных, морфологических, биохимических, иммунологических) в доступных для организма пределах без неблагоприятных последствий. Не вызывает сомнений изначальная наследственная обусловленность как индивидуальных, так и видовых признаков организма.
Наследственная информация, реализующаяся в индивидуальном развитии организма через биосинтез РНК и белков, обеспечивает формирование признаков и свойств организма не как стабильных, а как способных к определенной вариабельности. Размах этой вариабельности, или его нижние и верхние границы, строго индивидуальны. Таким образом, норма реакции генетически обусловлена и формируется в процессе онтогенеза как один из элементов фенотипа в целом. В эволюционном формировании как самой нормы реакции, так и ее генотипической обусловленности естественный отбор закрепил гибкие и варьирующие реакции организма на внешние воздействия или, другими словами, закрепил норму реакции. Следовательно, с позиции генетики гомеостаз является генетически обусловленным компонентом фенотипа.
На рис. 21 представлено взаимодействие факторов среды и генетически детерминированных норм реакций в обеспечении здоровья или развития болезни. Здоровье поддерживается за счет гомеостаза всех компонентов внутренней среды организма на основе нормы реакции. Нарушение гомеостаза (дисгомеостаз) проявляется в виде болезни. Причинами дисгомеостаза могут быть: 1) усиленные воздействия факторов среды; 2) ограниченные возможности врожденной нормы реакции организма.

108
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Основу надежности генотипа составляют
следующие характеристики строения и функционирования генома человека: 1) дублирован-ность его структурных элементов; 2) матричный принцип биосинтеза; 3) способность к репарации; 4) регуляция генной активности.
Дублированностью генетических элементов не исчерпываются компоненты стабильности генотипа. Гомеостаз самого генотипа заложен в матричном принципе биосинтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция). Этот принцип обеспечивается двумя замечательными особенностями молекулы ДНК: двухспиральностью молекулярной структуры и способностью каждой из полинуклеотидных нитей-спиралей служить матрицей для синтеза новой нуклеотидной нити, которая комплементарна исходной нити и поэтому полностью соответствует ей. В процессе репликации самой ДНК обеспечивается точное воспроизведение генетической информации в ряду последовательных актов синтеза ДНК и последующих клеточных делений. В процессе транскрипции матричный синтез гарантирует точную, неискаженную трансформацию закодированной в ДНК генетической информации через нуклеотидные последовательности РНК в
Рис. 21. Здоровье как гомеостаз (по Ч. Скрайверу, модифицировано): А - здоровье поддерживается на основе генетически детерминированной нормы реакции, обеспечивающей гомеостаз при умеренном воздействии факторов среды; Б - болезнь, обусловленная усиленным действием факторов среды, которые выходят за пределы возможной нормы реакции (дисгомеостаз); В - болезнь, обусловленная генетически уменьшенной нормой реакции, при которой дисгомеостаз возникает при умеренных воздействиях факторов среды
первичную аминокислотную последовательность специфических белков.
Эволюция обеспечила клетки разносторонними механизмами восстановления (или репарации) повреждений генетических структур (ДНК и хромосом). Абсолютно стабильного в организме ничего не может быть, в том числе не может быть абсолютно устойчивым генетический аппарат клеток. Первичная структура ДНК, хотя и с малой частотой, может изменяться при репликации ДНК. Эти события известны как «ошибки репликации». В гораздо большей степени ДНК повреждается от воздействия мутагенов.
К настоящему времени открыто несколько механизмов, с помощью которых устраняются те или иные повреждения ДНК. В их основе лежат ферментативные процессы.
Гомеостаз внутренней среды организма должен обеспечиваться, помимо выше изложенных фундаментальных механизмов, надежностью генетического контроля генной активности. Механизмы такого контроля на молекулярном и надмолекулярном уровнях пока не раскрыты.
Хотя еще не полностью выявлено, какими механизмами генетическая детерминация гоме-остаза обеспечивает постоянство внутренней среды организма (фенотипический уровень), все же можно предположить, что речь при этом идет о молекулярно-генетических и биохимических цепочках событий от гена до признака. В ряде примеров можно расчленить физиологические механизмы гомеостатической реакции на составляющие ее компоненты.
В общей форме можно говорить о двух видах генетической детерминации гомеостаза. Один из них - контроль элементарных проявлений гомеостаза организма (выделение гормона, синтез фермента и т.д.). Другая группа проявлений гомеостаза - системные проявления. Разумеется, границы между элементарными и системными проявлениями гомеостаза условны. Чем больше расшифровывается цепочек генетической детерминации элементарных проявлений гомеостаза и чем глубже познаются звенья каждой из них, тем полнее и предметнее становятся наши представления о генетике и физиологии гомеостаза в целом. В качестве примеров генетической обусловленности элементарной гомеостатической реакции можно привести генетический контроль свертываемости крови.
Генетический анализ системных проявлений

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
109
гомеостаза представляет трудную задачу. Эти проявления интегральны, их невозможно свести к простой сумме элементарных реакций, за которыми стоят конкретные цепочки: ген -» первичный его продукт -> метаболические превращения продукта. На более высоком, системно-органном уровне вступают в действие физиологические механизмы регуляции функций. Однако и в этом случае глубинную основу таких регуляций составляют унаследованные нормы реакций.
4.1.6. Классификация наследственной патологии
Существуют наследственные, врожденные, семейные и спорадические заболевания.
Термин «наследственные болезни» не тождествен термину «врожденные болезни». Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. К последним относятся все врожденные пороки, возникающие за счет тератогенного действия внешних факторов, врожденные инфекции (сифилис, краснуха и др.). В то же время не все наследственные болезни являются врожденными. Некоторые заболевания проявляются в детском (миопатия Дюшенна, муковис-цидоз), другие в зрелом (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) и даже в пожилом (болезнь Альцгеймера) возрасте.
Термин «семейные болезни» также не является синонимом термина «наследственные болезни». Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Этот термин не говорит ни о чем, кроме того, что заболевание встречается среди членов одной семьи, да и само понятие семьи включает родственников от двух до нескольких поколений. Болезнь может быть обусловлена влиянием одинакового вредного фактора, который действует в семье: неправильное питание, плохая освещенность, сырая квартира, одна и та же вредная профессия в семье (шахтеры, ткачи и др.).
Иногда подразделяют заболевания на семейные и спорадические. При этом подразумевается: для «семейного» - наличие заболевания в семье, а для «спорадического» - его отсутствие. Таким образом, при подобном определении большинство рецессивных заболеваний будет отно-
ситься к группе спорадических, поскольку в родословных (особенно если родословная не очень большая) часто не наблюдается других случаев этого заболевания. Термин «спорадический» можно с известной долей условности применять в случаях доминантных и хромосомных болезней. Спорадические случаи противопоставляются «унаследованным» от больного родителя, т.е. термин «спорадичность» подчеркивает первичное возникновение мутации.
Как известно, в зависимости от уровня организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в зависимости от типа клеток - гаметические и соматические.
Классификация наследственных болезней, в основу которой положены два варианта мутаций - в половых и соматических клетках, была предложена В.А. Маккьюсиком (1988) и включает три формы наследственной патологии:
Болезни вследствие мутаций в половых клетках (собственно наследственные болезни). С учетом уровня организации наследственных структур среди них различают хромосомные (например, синдром Дауна), генные (мутации в отдельном гене, которые обобщаются в периодически издающемся каталоге В.А. Маккьюсика «Менделевская наследственность у человека») и мультилокусные (полигенные, мультифактори-альные).
Болезни вследствие мутаций соматических клеток: опухоли, некоторые аутоиммунные болезни, некоторые пороки развития. Как и в первой группе болезней, среди них выделяют хромосомные, генные, мультифакториальные.
Болезни, представляющие комбинацию мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).
Наследственные болезни настолько разнообразны, что они встречаются в практике врача любой специальности. Следовательно, наследственная патология может быть классифицирована в соответствии с потребностями конкретных медицинских специальностей, она ничем не отличается от классификаций болезней по органному, системному принципу или по типу обмена веществ. Поскольку наследственные болезни едины по этиологическому принципу (мутации), то основу их классификации составляет прежде всего системный и органный принцип: нервные, нервно-мышечные, психические, болезни опор-

110
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Рис. 22. Множественный нейрофибриоз (по К. Kawashima, 1911)
но-двигательного аппарата, кожи, зубо-челюст-ной системы, крови и др. Естественно, что такой подход не однозначен. Например, нейрофиб-роматоз (доминантная мутация) встречается и в нейрохирургических (у больных развиваются опухоли мозга), и в клиниках кожных болезней, поскольку у этих больных первоначально появляются светло-коричневые обширные пятна и неирофиброматозные узелки на коже, и в клиниках нервных болезней в связи с глубокими нейрофибромами (рис. 22). Больные с хореей Гентингтона являются пациентами и невропатолога, и психиатра; больные с гепатолентикуляр-ной дегенерацией - и терапевта, и невропатолога. Можно найти очень немного наследственных болезней, при которых избирательно поражается одна система. Даже моногенно детерминируемые болезни вследствие плейотропного действия гена и вторичных патогенетических факторов затрагивают разные органы и системы. Большинство генных мутаций, а тем более хромосомные и геномные, вызывают генерализованное повреждение какой-либо ткани (например, болезни соединительной ткани) или захватывают несколько органов. Вот почему многие наследственные болезни проявляются в виде синдромов или комплекса патологических признаков, на первый взгляд не связанных между собой.
В основе классификации наследственных болезней, проявляющихся в нарушении обмена веществ, лежат типы повреждения первичного звена обмена. Такая биохимическая классификация как бы объединяет генетический и патофизиологический (клинический) подход. По такому принципу различают наследственные болезни обмена углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, пуринов и пиримидинов, биосинтеза гормонов и т.д.
Многочисленные клинические классификации наследственных заболеваний различных органов, систем организма и видов нарушения обмена веществ объединены главным общим свойством - они являются описательными, а потому часто изменяющимися как по структуре построения, так и по содержанию (включения или исключения тех или иных форм патологии). Накопленные наукой и медицинской практикой сведения о генетических основах болезней человека позволяют предложить рабочую классификацию:
Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни).
Синдромы, обусловленные хромосомными нарушениями (хромосомные болезни).
Мультифакториальные заболевания (болезни с наследственным предрасположением).
Генетические болезни соматических клеток.
В последнее время выделяют еще одну группу болезней - болезни с нетрадиционным типом наследования, обусловленные относительно недавно сформировавшимся интересом к таким феноменам, как митохондриальная наследственность, геномный импринтинг, однородительская дисомия, экспансия тринуклеотидных повторов. О некоторых из них сведения будут представлены ниже.
4.1.7. Этиология и патогенез генных болезней
Генные болезни - это разнородная по клиническому проявлению группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу являются этиологическая генетическая характеристика и, соответственно, закономерности наследования в семьях и популяциях. Поскольку мутации в индивидуальных генах - этиологичес-

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
111
кий фактор генных болезней, то закономерности их наследования соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве, т.е. формальная генетика генных наследственных болезней ничем не отличается от «поведения» в семьях любых менделирующих признаков. Необходимо, однако, сразу сделать пояснения в отношении содержания понятий генных мутаций и менделирующей наследственности у человека.
Во-первых, согласно многочисленным исследованиям разных наследственных болезней и генома человека в целом можно говорить о многообразии видов мутаций в одном и том же гене, которые являются причиной наследственных болезней. У человека описаны следующие виды генных мутаций, обусловливающие наследственные болезни: миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, делеции, вставки (инсерции), нарушения сплайсинга, увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов. Любой из этих видов мутаций может вести к наследственным болезням. Даже одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 900 вызывающих болезнь мутаций следующих типов: делеции, миссенс, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга. Более 400 патологических мутаций известно для гена фенилкетонурии (миссенс, нонсенс, делеции, нарушения сплайсинга).
Во-вторых, современная генетика, принимая в полной мере менделизм, делает некоторые «поправки»: условность понятий о доминантности и рецессивности, неоднородность проявления аллеля, унаследованного от отца или матери, -импринтинг, сложный характер взаимодействия генов, гонадный мозаицизм и т.д. Более того, установлено, что мутации в разных частях одного гена ведут к разным болезням. Например, мутации в разных частях гена «RET-онкоген» ведут к четырем клинически разным наследственным болезням: двум формам множественной эндокринной неоплазии (ZA) и (ZB), семейной медуллярной тиреоидной карциноме, семейной болезни Гиршпрунга.
Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные, эмбриональные белки, ферменты.
Существует несколько уровней регуляции синтеза белков: претранскрипционный, транскрипционный, трансляционный. Можно предполо-
112
жить, что на всех этих этапах, осуществляемых соответствующими ферментативными реакциями, могут возникать наследственные аномалии. Если принять, что у человека примерно 80 тыс. генов, а каждый ген может мутировать и обусловливать другое строение белка, то, казалось бы, должно быть не меньшее число наследственных болезней. Более того, по современным данным, в каждом гене может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций (разные типы в разных участках гена). На самом деле более чем для 50% белков изменения генетической природы (первичная структура) приводят к гибели клетки и мутация не реализуется в наследственную болезнь. Такие белки называются мономорф-ными. Они обеспечивают основные функции клетки, консервативно сохраняя стабильность видовой организации клетки. Так или иначе, но число генных болезней действительно большое. В настоящее время оно исчисляется тысячами (около 4,5 тыс.).
При рассмотрении генных болезней как менделирующих форм принимается, что речь идет о так называемых полных формах, т.е. формах, обусловленных гаметическими (в зародышевых клетках) мутациями. Это могут быть новые или унаследованные из предыдущих поколений мутации. Следовательно, в этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако теоретически можно себе представить вероятность появления и мозаичных форм, а не только полных, подобно тому как это уже хорошо известно для хромосомных болезней. Любые мутации, в том числе и генные, могут возникать на ранних стадиях дробления зиготы в одной из клеток, и тогда индивид будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальный аллель, в других - мутантный или патологический. Если эта мутация доминантная, то она проявится в соответствующих клетках и приведет к развитию болезни, очевидно менее тяжелой. Если возникшая мутация в одной из клеток на ранних стадиях развития зародыша рецессивная, то ее эффект проявится только у гомозиготы. Вероятность появления двух новых рецессивных мутаций в одном и том же локусе гомологичных хромосом в одной клетке с двумя нормальными аллелями чрезвычайно мала.
Проблема мозаичных форм генных болезней и с генетической, и с клинической точки
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ


.

Рис. 23. Родословная семьи с 3 случаями ахондроп-лазии в одном поколении
зрения исследована недостаточно. Частота возникновения мозаичных форм не может быть высокой, поэтому выявлять их трудно. Современные молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать мозаицизм на клеточном или тканевом уровне. Обнаружена уже мозаичная форма, легкая по течению, миопатии Дю-шенна (больной умер в возрасте 22 лет).
С мозаичными формами генных болезней не следует путать мозаицизм гонад. Мозаицизм гонад является частным случаем органного мо-заицизма, возникающего на более поздних стадиях эмбрионального развития в процессе органогенеза. Наличие его у клинически здорового индивида по какому-либо локусу может обусловить несколько случаев рождения больных детей полной формой наследственной болезни. На рис.23 приведена родословная одной французской семьи с тремя случаями ахондроплазии из четырех детей при здоровых родителях.
Ахондроплазия (рис.24) определенно является аутосомно-доминантным заболеванием с полной пенетрантностью. Клиническая и рентгенологическая диагностика этого заболевания (в частности, в упомянутой выше семье) не вызывает сомнений. Объяснить семейные случаи в данной родословной можно гонадным мозаициз-мом у отца, поскольку больные дети родились в двух его браках. Возможно еще одно объяснение подобных случаев - за счет премутации в одном из аллелей этого гена у родителя, которая реализуется в мутацию при прохождении через мейоз. Однако в гене ахондроплазии премутант-ных состояний пока не обнаружено.
Современными молекулярно-генетическими исследованиями показано, что родительский мозаицизм (в том числе гонадный) ответствен не менее чем за 5-15% случаев доминантных болезней. Мозаицизм у здоровых родителей убедительно доказан при рождении больных детей по соответствующим генам с несовершенным ос-
теогенезом, синдромом Элерса-Данлоса (тип IV), гемофилии (фактор VIII и IX).
Как отмечалось выше, в последние годы обнаружен ряд новых закономерностей наследования признаков (нормальных и патологических), не соответствующих менделевским. К ним относятся: геномный импринтинг и экспансия трип-летных повторов.

Рис. 24. Брат и сестра с ахондроплазией (по W. Falta, 1913)
Геномный импринтинг представляет собой механизм, с помощью которого различается активность гомологичных генов (или участков хромосом) у индивида в зависимости от их родительского происхождения. У диплоидных организмов обычно экспрессируются оба аллеля какого-то локуса. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один аллель - отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия имприн-

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
113
S Зла] Лг S32
тированных генов. Так, известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтирован-ные локусы, отвечающие за возникновение двух фенотипически разных синдромов - Прадера-Вил-ли и Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вил-ли, фенотипически проявляющегося умственной отсталостью, мышечной гипотонией, выраженным ожирением, гипогонадизмом, низким ростом и акромикрией, установлен кандидатный ген, ответственный за синтез полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина (SNRPN). Этот ген активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15. Кандидатным геном синдрома Энгельмана (синоним - синдром «счастливой куклы»), характеризующегося неадекватной счастливой улыбкой и глубокой умственной отсталостью с резкими кукольными судорожными движениями, является убиквитин - белковый лигазный ген (ИВЕЗА) Е6-АР, который экспрессируется главным образом на материнской хромосоме 15.
В начале 90-х годов у человека был обнаружен новый тип мутаций, который до сих пор не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих. Он получил название - динамические мутации или мутации экспансии. Суть мутации заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуля-торной или в кодирующей части генов. К наиболее известным тринуклеотидным повторам, экспансия которых, т.е. увеличение их числа в конкретном участке по сравнению с нормой, приводит к наследственной патологии, относятся повторы CGG (цитозин - гуанин - гуанин) и CAG (цитозин - аденин - гуанин). Увеличение числа повторов данных триплетов от 5-40 в норме до 90-200 приводит к развитию ряда тяжелых неврологических болезней (миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, синдром ломкой Х-хро-мосомы и др.). Число повторов в норме и при болезнях неодинаково.
Утверждение, что весь генетический материал человека находится в составе хромосом, не совсем верно, поскольку есть одно исключение -митохондриальный геном. Митохондриальная ДНК (мтДНК) представляет собой небольшую кольцевидную молекулу длиной 16569 пар оснований. В отличие от ДНК ядерного генома она не связана с белками, имеет очень высокую «плотность генов» ввиду отсутствия интронов,
содержит 13 генов, кодирующих белки (3 субъединицы цитохром-с-оксидазы, 6 компонентов АТФазы и др.), 22 гена транспортных РНК и 2 гена рибосомальных РНК. На рис. 25 представлена схема структуры мтДНК и приведены примеры митохондриальных болезней, которые являются следствием мутации мт-генов. Эти болезни передаются только по материнской линии.
Первичные эффекты любых (ядерных и митохондриальных) мутантных аллелей могут проявляться в четырех вариантах: 1) отсутствии синтеза полипептидной цепи (белка); 2) синтезе аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка); 3) количественно недостаточном синтезе полипептидной цепи (белка); 4) количественно избыточном синтезе полипептидной цепи (белка). На основе первичного эффекта мутантного аллеля (при каждой болезни он всегда один и тот же) уже развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, проявляющийся в разнообразных фенотипических эффектах или клинической картине заболевания.
Результатом действия патологической мутации в онтогенезе (фенотипический эффект) может быть прежде всего летальность на ранних стадиях развития зародыша - до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выяснены, но наличие ее у человека не вызывает сомнений. Проявляется это в виде несостоявшегося зачатия (имплантации) у фертильных женщин при нормальной половой жизни. У молодых женщин зачатие наступает в среднем через 3 месяца регулярной половой жизни без контрацепции. Из несостоявшихся зачатий примерно половина обусловлена гибелью зиготы по генетическим причинам (генные, хромосомные и геномные мутации). Если развитие эмбриона с патологической генной мутацией не остановилось на ранних стадиях, то фенотипические эффекты в зависимости от вовлеченного гена и характера мутации формируются в виде трех вариантов: дисморфогенеза (врожденных пороков развития), нарушенного обмена веществ, смешанных эффектов (дисморфогенез и аномальный обмен веществ).
Эффекты патологических мутаций начинают реализовываться в разные периоды онтогенеза: от внутриутробного до пожилого возраста. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (до 25% от общего количества наследственной патологии) и в допубертатном

1J4
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ


возрасте (45%). Еще 20% проявляется в пубертатном и юношеском возрасте и лишь 10% моногенных болезней развивается позже 20 лет.
Важно подчеркнуть, что к одинаковой клинической картине заболевания могут привести нарушения мутации разных генов. Такие случаи называется генокопиями. Наряду с этим, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, сходную по клинической картине с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате сре-довых воздействий (лекарства, диета и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопиро-ванием. Понятия о гено- и фенокопиях помогают врачу поставить правильный диагноз, а также более точно определить возможность возникновения заболевания и вероятность рождения больного ребенка. Понимание принципов нормо-копирования дает врачу возможность вторичной профилактики наследственных болезней, а в каждом конкретном случае предупредить развитие болезни у ребенка, унаследовавшего патологический ген.
Патогенез генных болезней связан с первичным эффектом мутантного аллеля. Поэтому принципиальные позиции патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель -
· патологический первичный продукт (качественно или количественно) -> цепь последующих биохимических процессов -> клетки -» органы -> организм.
Это и есть главная общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии. В зависимости от того, какой продукт контролируется конкретным геном и каков характер нарушения его при мутации, соответствующим образом развертывается патогенез болезни на молекулярном уровне.
Если в результате мутации вырабатывается избыточное количество белка, то весь патогенез болезни в целом будет обусловлен именно гиперпродукцией генной активности. Так, при первичном гемохроматозе синтезируется избыточное количество глобина, что приводит к пе-ренагруженности эритроцитов гемоглобином и, соответственно, железом. Увеличивается свертываемость крови, развивается гемосидероз паренхиматозных органов.
При другом варианте патологического эффекта


12s rRNA
16s rRNA
ND5
ND1
ND2
ND4
D СОН К ATPase6

Рис. 25. Структура митохондриально-
го генома и примеры митохондриаль-
ных болезней:
ADPD - болезнь Альцгеймера/болезнь
Паркинсона;
DEAF - нейросенсорная потеря слуха;
LHON - наследственная нейроофталь-
мопатия Лебера;
LDYT - LHON и дистония;
MELAS - митохондриальная миопа-
тия, энцефалопатия, молочнокислый
ацидоз и приступы судорог;
MERRF - миоклональная эпилепсия в
сочетании с необычно красными
мышечными волокнами;
NARP - нейропатия, атаксия и пигментный ретинит;
РЕМ - летальная прогрессирующая
энцефаломиопатия

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
115
мутантного гена вырабатывается аномальный белок. За этим следуют фукциональные нарушения в системе, которую в норме обеспечивает нормальный белок. Нарушения эти первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия. Замена гидрофильной глютаминовой кислоты на гидрофобный валин в структуре глобина изменяет функциональные свойства гемоглобина (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Он не может выполнять кислород-акцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода. Эритроциты приобретают поэтому серповидную форму (отсюда и название болезни), склеиваются и тромбируют капилляры и т.п.
Третий вариант патологического эффекта мутантного аллеля - отсутствие выработки первичного продукта. Это выражается в накоплении токсических продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии накапливается в крови фенилаланин, поскольку он из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы печени не превращается в тирозин. Могут использоваться другие (обходные) пути обмена, часто также с патологическим исходом. В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих ферменты репарации ДНК, делают невозможным восстановление постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что приводит к развитию злокачественных новообразований (пигментная ксеродерма, атак-сия-телеангиэктазия).
Известен и четвертый вариант первичного патологического эффекта мутантного аллеля - это выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта (талассемия, аката-лаземия). Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут функционировать и патологические варианты.
Выше были описаны общие закономерности патогенеза генных болезней на молекулярном уровне на примерах нарушения обмена веществ. Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель - патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожден-
ным порокам развития (полидактилия, синдромы Холт-Орама, Нунена, Лоуренса-Муна, Мек-келя, Робертса). Начальное звено врожденного порока развития связано с нарушением диффе-ренцировки клеток. Запрограммированная в геноме дифференцировка клеток, а затем и органогенез осуществляются путем смены активации и выключения определенных генов в строго ограниченных временных (по отношению к онтогенезу) промежутках. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного развития органа дифференцировка клеток. Естественно, что морфогенетических генов много, действуют они в разные периоды онтогенеза. Соответственно, мутации в них будут приводить к специфическим врожденным порокам развития.
Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. При этом речь идет не только о биологической аксиоме: во всех генетических процессах клетка является дискретной самостоятельно регулируемой единицей и в ней осуществляются все процессы реализации генетической информации (транскрипция, трансляция, синтез белка). Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разыгрываются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Клетка как бы «не выпускает из себя» патологические явления, а берет удар от первичного патологического эффекта гена на себя. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, разные при разных болезнях (лизосо-мы, пероксисомы, мембраны).
Патогенез на клеточном уровне развертывается при болезнях накопления в связи с нарушением ферментативной активности в лизосо-мах. Так, накопление в клетках гликозоами-ногликанов (мукополисахаридов), а в последующем и в основном межклеточном веществе приводит к развитию тяжелой группы заболеваний
мукополисахаридозов. Причиной избыточного содержания полимеров - гликозоамингликанов
является отсутствие их деградации в лизосо-мах (рис.26, вклейка). Нарушение распада гликозоамингликанов связано с дефектами в группе специфических ферментов, осуществляющих весь цикл деградации.

116
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Эффекты мутаций в гене рецептора ЛНП на генный продукт
Таблица 13

Класс мутаций
Последствия

Нулевой
Нет белка-рецептора

Дефект транспорта поверхности
Отсутствуют или уменьшено число рецепторов на клеточной

Дефект связывания
Нормальное число рецепторов, но отсутствует или уменьшено связывание ЛНП

Дефект интернализации
Нормальное число рецепторов и связывание ЛНП; отсутствие или снижение эндоцитоза ЛНП

Дефект возвращения
Нормальное число рецепторов, связывание ЛНП и эндоцитоз; отсутствует или уменьшено освобождение ЛНП и возвращение рецептора на клеточную поверхность

Другим примером болезней накопления могут быть гликогенозы. В клетках печени и мышц накапливаются полимеры гликогена, которые не подвергаются деградации даже тогда, когда организму необходима глюкоза в крови. Принципиально патогенез гликогенозов такой же, как и мукополисахаридозов. В клетках печени и мышц отсутствует определенный фермент (их уже известно много), который участвует в цикле расщепления гликогена до глюкозы.
Другие внутриклеточные структуры - перок-сисомы - также могут являться точкой приложения первичного действия мутантного гена. В этих случаях развиваются так называемые перок-сисомные болезни. К этой группе относятся синдром Цельвегера, ризомелическая точечная ос-теохондродисплазия, болезнь Рефсума, акатала-зия и др.
Мембраны клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при хромосомном наборе ХУ к развитию женского фенотипа, наличию семенников в брюшной полости и повышенному уровню андрогенов (синдром тестикулярной феминизации). Клиника витамин Д-резистентного рахита (ауто-сомно-доминантное заболевание) обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекаль-циферолла. Патологические мутации в гене рецептора липопротеидов низкой плотности вызывает пять видов дефектов клеточного рецептора. Эффект любой мутации - нарушение гомеостаза холестеринового обмена (табл. 13).
При муковисцидозе (синоним - кистозный фиброз) нарушается регуляция транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток, которая в норме осуществляется белком - продук-
том гена, названным «кистофиброзным трансмембранным регулятором» (сокращенно CFTR). Одни мутации в гене CFTR ведут к снижению синтеза белка CFTR из-за незавершенности процессинга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлоридных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) ведет к мультиорганному патологическому процессу (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзогенной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).
Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированное™ функций интерфазного периода клетки и размножения. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и, соответственно, к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобл астома).
Клетка может быть главным звеном при реализации молекулярного уровня патогенеза. Так, прекращение синтеза мышечного белка дистро-фина при мутациях в этом гене приводит к постепенной деградации мышечных клеток. Это и является основным звеном патогенеза тяжелой наследственной болезни - миопатии Дюшенна.
Органный уровень патогенеза наследственных болезней, безусловно, является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы, иногда в результате первичных процессов, иногда - вторичных. Так, отложение меди в печени и в экстра-

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
117
пирамидной системе мозга при гепато-лентику-лярной дегенерации (болезнь Вильсона) является первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при первичном гемохрома-тозе или талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. При ал-каптонурии отложения гомогентизиновой кислоты в хрящах суставных поверхностей и клапанах сердца являются вторичным процессом, обусловленным высокой концентрацией гомогентизиновой кислоты в крови (она не превращается в малеилацетоуксусную кислоту в результате мутационно обусловленного отсутствия оксида-зы гомогентизиновой кислоты). Это медленно ведет (примерно к 40 годам) к порокам сердца и тугоподвижности суставов.
В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. Патологический процесс, индуцированный первичным эффектом мутантного аллеля, приобретает целостность с закономерными межиндивидуальными вариациями. Тяжесть и скорость развития болезни при прочих равных условиях (пол ребенка, одинаковый характер мутации) зависят от генотипа организма (гены-модификаторы) и условий среды. Патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов, хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, формируется строго индивидуально.
4.1.8. Этиология и патогенез
хромосомных болезней
Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, клинически характеризующихся множественными врожденными пороками развития.
Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 35-40 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет теперь большое значение в современной медицине. Данное направление медицины включает в себя не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.
Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя последние в животном и растительном мире многообразны, у человека же обнаружены только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только три-сомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моно-сомий встречается только моносомия -X.
Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у человека. С клинико-цитогенетической точки зрения целеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. Современные методы молекулярной цитогенетики позволяют выявлять мелкие делеции на уровне гена, таким образом, стирается грань между разделением генной и хромосомной патологии.
Если транслокация является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия, не вызывает патологических эффектов у носителя. Однако в результате сложных механизмов кроссинговера и редукции числа хромосом при образовании гамет у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, т.е. гаметы с частичной дисомией, либо с частичной нуллисомией, либо с той и другой аномалиями из разных участков (в норме каждая гамета моносомна).
Транслокация между двумя акроцентричес-кими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Такие транслокации называются робертсоновски-ми. Формально носители их имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако они являются здоровыми, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомий по акроцентричес-ким хромосомам одинакова.
В случае концевых делеции в обоих плечах

118
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
хромосомы возникает кольцевая хромосома. У
индивида, унаследовавшего кольцевую хромосому от одного из родителей, будет частичная мо-носомия по двум концевым участкам хромосомы.
Иногда разрыв хромосомы проходит через центромеру. Разъединенные плечи после репликации имеют каждая по две хроматиды, соединенные оставшейся частью центромеры. Хроматиды одного и того же плеча становятся плечами одной хромосомы (рис. 27). Со следующего митоза эта хромосома начинает реплицироваться и передаваться из клетки в клетку как самостоятельная единица наряду с остальным набором хромосом. Такие хромосомы называют изохромосомами. У них одинаковые плечи по набору генов. Каков бы ни был механизм образования изохромосом (он еще не полностью выяснен), но наличие их у индивида вызывает хромосомную патологию, потому что это одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу) и частичная трисомия (по присутствующему плечу).
Совсем недавно у человека обнаружены однородительские дисомии. У таких индивидов нормальное число хромосом по всем парам. Однако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Происходит это следующим образом. Возникшая в процессе гаме-тогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. Однако по неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления. Если этой хромосомой будет хромосома из нормальной гаметы, то у зародыша останутся две хромосомы одного родителя. Они могут быть идентичными (нерасхождение было во 2-м делении мейоза) или неидентичными. Если дисомия представлена идентичными однородительскими хромосомами, то говорят об изодисомии, а если неидентичными - о гетеродисомии.
В основе классификации хромосомной патологии лежат три принципа. Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида и ее варианты.
Первый принцип - это характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосо-
мы. Его можно назвать этиологическим принципом.
Формы хромосомной патологии определяются типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальным колиморфиз-мом хромосом - с другой. Нозологическое подразделение хромосомной патологии основывается, таким образом, на этиологическом и патогенетическом принципах: для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена (хромосома и ее сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала). Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет суще-ственного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития.
Второй принцип - это определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.
Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления (такие мутации называют соматическими в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными.
Третий принцип - это выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла ли мутация заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые или семейные формы).
(норма) 1 i(xq) i(xp) '
Рис. 27. Изохромосомы X по длинному [i(Xq)] и короткому [i(Xp)] плечу

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
119
О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах. Это могут быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна, трипло-Х происходит образование двух типов гамет - нормальных и дисомных. Такое происхождение дисом-ных гамет является следствием вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у трисомного организма. Большая же часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновс-ких транслокаций, сбалансированных реципрок-ных транслокаций между двумя (реже более) хромосомами и инверсиями. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях образованы в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, крос-синговер).
Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную хромосому; 3) полная это или мозаичная форма; 4) спорадический это случай или наследуемая форма. Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании пациента, а иногда его родителей, и сибсов.
Эффекты хромосомных аномалий в онтогенезе. Хромосомные аномалии - это нарушение общего генетического баланса, той скоор-динированности в работе генов и системности регуляции, которая сложилась в процессе эволюции каждого вида. Поэтому неудивительно, что патологические эффекты хромосомных и геномных мутаций проявляются на всех стадиях онтогенеза и, возможно, даже на уровне гамет, влияя на их формирование, особенно у мужчин.
Главные эффекты хромосомных аномалий проявляются в двух связанных между собой вариантах: летальности и врожденных пороках развития. Имеются убедительные свидетельства тому, что патологическая роль хромосомных аномалий начинает проявляться уже со стадии зиготы. Летальный эффект их является одним из главных факторов внутриутробной гибели, достаточно высокой у человека.
В полной мере выявить количественный вклад хромосомных аномалий в гибель зигот и бласто-цист (первые 2 нед после оплодотворения) трудно, поскольку в этот период беременность ни клинически, ни гормонально еще не диагности-
руется. Однако некоторые прямые исследования бластоцист и экстраполяции позволяют предположить, что из оплодотворенных яйцеклеток 30-40% погибает на стадии зиготы-бластоцисты, т.е. до имплантации и, следовательно, до гормонально или клинически диагностированной беременности. В этих случаях речь идет о резком нарушении ранних морфогенетических процессов (до гаструляции и формирования зародышевых листков). Такие случаи ранней остановки развития можно объяснить тем, что нарушение геномного баланса вследствие какой-то определенной формы хромосомной аномалии приводит к дис-координации включения и выключения генов в соответствующей стадии развития (временной фактор) или соответствующем месте бластоцис-ты (пространственный фактор). Это вполне понятно. Поскольку в процессах развития на ранних стадиях участвует примерно 1000 генов, локализованных во всех хромосомах, хромосомная аномалия нарушает взаимодействие генов и инактивирует какие-то конкретные процессы развития (межклеточные взаимодействия, дифференцировку клеток и т.п.).
Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей, мертворожденных позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный, или дизморфо-генетический, эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%. При этом чем раньше наступает прерывание беременности, тем вероятнее, что в его основе лежат аномалии развития, обусловленные хромосомным дисбалансом. У абортусов (эмбрион и его оболочки) первых 2-4 нед обнаруживают хромосомные аномалии в 60-70% случаев. В 1-м триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодов-выкидышей 2-го триместра беременности хромосомные аномалии обнаруживаются в 25-30% случаев, а у погибших после 20 нед беременности - в 7% случаев.
Наиболее тяжелые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии (25%), полные трисомии

120
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
по аутосомам (50%). Трисомии по некоторым аутосомам (1,5,6,11,19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о высокой морфогене-тической значимости генов, локализованных в этих аутосомах. Такие аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.
Это правило (высокая морфогенетическая значимость аутосом) еще более отчетливо выражено при полных аутосомных моносомиях. Они редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за жестко-летального эффекта такого дисбаланса.
Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%. В этих случаях летальные эффекты сочетаются с врожденными пороками развития, а точнее - реализуются через них. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) ведут к врожденным порокам развития. Более тяжелые их формы (а это зависит от типа хромосомной аномалии) вызывают более раннее прерывание беременности.
Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается только влиянием их на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты проявляются в течение всей жизни.
Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, вызвать ее гибель, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии постоянно возникают в соматических клетках с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии являются причиной злокачественного роста. Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает хронический миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что способствует, наряду с другими факторами, развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.
Патогенез хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клиники и цитоге-нетики, даже в общих чертах остается открытым. Не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к сложнейшим фенотипам хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что им может являться «несбалансированность генотипа», или «нарушение общего генного баланса». Однако такое определение ничего конструктивного не дает. Несбалансированность генотипа - это условие, а не звено патогенеза. Она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип болезни.
Систематизация данных о механизмах нарушения при хромосомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и частичных моносомиях можно выделить три типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.
Специфические эффекты должны быть связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии число их увеличивается, при моносомии - уменьшается). Многочисленные попытки найти специфические биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или продуктов. При трисомии 21 обнаружено 50%-ное повышение активности фермента супероксиддис-мутазы (ген локализован в хромосоме 21). Подобный «эффект дозы гена» обнаружен для нескольких десятков генов при трисомиях по разным хромосомам. Однако биохимическое изучение фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза, возникающих вследствие хромосомных аномалий врожденных нарушений морфогенеза в широком смысле слова. Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно увязать с фенотипичес-кими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Однако изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка. При хромосомной болезни существенно меняется активность других ферментов или количество белков, гены которых локализованы не на вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
121
Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Каковы стенотипические эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.
Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с измененным содержанием гетерохроматина в клетке. Важная роль гете-рохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнений.
Таким образом, изучение неспецифических и частично полуспецифических эффектов способствует пониманию механизмов их реализации на клеточном уровне, безусловно, играющих важнейшую роль в патогенезе врожденных пороков развития.
Большой фактический материал позволяет провести сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фено-кариотипические корреляции).
Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это че-репно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних и наружных органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. При каждой форме хромосомных болезней наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы. Ряд хромосомных болезней характеризуется лишь определенным сочетанием отклонений в развитии, а не специфическими пороками, что и используется в клинической и патологоанатомической диагностике.
Хромосомные болезни возникают в раннем внутриутробном и продолжаются в постнаталь-ном периоде. Множественные врожденные пороки развития как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду пост-натальной жизни все основные пороки развития
уже имеются (кроме нарушений развития половых органов). Раннее и множественное поражение систем организма объясняет некоторое сходство клинической картины разных хромосомных болезней.
Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической картины синдрома, зависит от следующих главных факторов: 1) индивидуальности вовлеченной в аномалию хромосомы или ее участка (специфический набор генов); 2) типа аномалии (трисо-мия, моносомия; полная, частичная); 3) размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала; 4) степени мозаичности организма по аберрантным клеткам; 5) генотипа организма; 6) зависимости от условий среды (внутриутробной или постнаталь-ной).
Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количественной характеристики унаследованной хромосомной аномалии. На клиническом материале у человека полностью подтверждается доказанный у других видов факт относительно малой биологической ценности гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорожденных наблюдаются только по тем аутосомам, которые богаты ге-терохроматином (8,9,13,18,21). Также объясняется полисомия (до пеитасомии) по половым хромосомам, в которой У-хромосома имеет мало генов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизированы.
Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче, что, по-видимому, объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисбаланс. В индивидуальном прогнозе тяжести течения заболевания прямой связи между соотношением аномальных и нормальных клонов не обнаруживается.
По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных «протяженностях» хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфические для того или иного синдрома проявления зависят от отклонений в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом. Дисбаланс по значительному объему хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифической. Так, специфические клинические симптомы болезни Дауна имеют

122
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
место при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 21q22.1. Для развития синдрома «крик кошки» при делециях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важным является средняя часть сегмента 5р15. Характерные черты синдрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18qll.
Для каждой хромосомной болезни характерен клинический полиморфизм, обусловленный генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Так, 2/3 случаев трисомии 21 заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, а 1/3 - это дети с болезнью Дауна с широко варьирующими клиническими проявлениями. Моносомии по Х-хромосоме среди новорожденных (синдром Шерешевского - Тернера) -это 1/10 часть всех моносомных по Х-хромосоме зародышей (остальные погибают), а если считать еще доимплантационную гибель зигот ХО, то живорожденные дети с синдромом Шерешевского - Тернера составляют только 1/100 их часть.
Несмотря на недостаточное понимание закономерностей патогенеза хромосомных болезней в целом, некоторые звенья общей цепи событий в развитии отдельных форм уже известны и количество их постоянно увеличивается.
4.1.9. Генетические факторы патогенеза мультифакториальных заболеваний
Наряду с болезнями, этиологически строго детерминированными наследственностью (генные и хромосомные) или средой (травмы, ожоги и др.), есть многообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Эту группу болезней называют болезнями с наследственным предрасположением или мультифакто-риальными заболеваниями (МФЗ).
Схематически представление о роли генетических факторов и факторов среды, участвующих в возникновении и развитии МФЗ, показано на рис.28. В этой схеме Г. Харриса описана следующая ситуация: область, ограниченная внешней окружностью, - это популяция в целом; площадь внутреннего круга - те индивиды данной популяции, которые наследственно пред-
расположены к МФЗ определенного рода. Область, заключенная между двумя радиусами большей окружности, соответствует той части популяции, которая подвергается воздействию факторов среды, провоцирующих конкретное заболевание (в данном случае это меньшая группа); все остальные - та часть популяции (в этом случае большая), которая не подвергается воздействию этих факторов. Заболевание в действительности развивается у небольшой части популяции, т.е. у тех индивидов, у которых наследственное предрасположение сочетается с воздействием неблагоприятных условий среды.
В основе наследственной предрасположенности к болезням лежит широкий генетический балансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам. Не менее 25-30% генетических локусов (из 80 тыс. генов) представлено в популяциях человека двумя и более аллелями. Эти гены не относятся к редким, их мутации широко распространены в популяциях человека и рассматриваются как обычные варианты аллельного полиморфизма. Индивидуальные комбинации аллелей («генетические ансамбли») невероятно многообразны. Они обеспечивают генетическую уникальность каждого чело-

Рис. 28. Схема, иллюстрирующая роль генетического предрасположения и неблагоприятных факторов среды в возникновении заболевания. Площадь большого круга - популяция, площадь внутреннего круга - индивидуумы данной популяции, генетически предрасположенные к определенному типу заболевания. Сектор, ограниченный двумя радиусами, - часть популяции, находящаяся в некоторых определенных условиях среды, провоцирующих развитие данного заболевания. Закрашенная часть сектора - индивидуумы, которые действительно заболевают

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
123
Таблица 14 Примеры экогенетических патологических реакций на факторы окружающей среды

Фактор окружающей среды
Провоцирующий фактор
Генетически детерминированные системы
Патологическая реакция

Природно-климатические условия
Холодовое воздействие
е^-ингибитор протеаз
Повышенный риск простудных заболеваний



Солнечная радиация
Ферменты репарации ДНК
Изъязвления кожи, рак

Производственная среда
Запыленность
а,-ингибитор протеаз
Обструктивная болезнь легких



Гипоксия, нитрофураны
Глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназа
Гемолиз эритроцитов



Красители бензидинового ряда
Ацетилтрансфераза
Рак мочевого пузыря



Фотоактивные вещества
Трансферрин
Фотодерматоз

Бытовые вредности
Курение
а,-ингибитор протеаз
Обструктивная болезнь легких



Алкоголь
Альдегиддегидрогеназа
Патологическая чувствительность к алкоголю

Пищевые продукты
Молоко
Лактоза
Лактаза
Непереносимость молока, диспепсия





Галактоза
Галактозо-1 -фосфату-ридилтрансфераза
Галактоземия



Недостаточность витамина С
L-гулонолактоноксидаза
Цинга



Конские бобы
Глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназа
Фавизм



Фруктоза, сахароза
Альдолаза печени
Наследственная непереносимость фруктозы

века. Уникальность эта выражается не только в психофизиологических особенностях, но и в реакциях организма на патогенные факторы среды. Генетическая компонента наследственной предрасположенности к болезни может иметь моногенную или полигенную основу. В зависимости от этого выделяют два класса болезней с наследственным предрасположением: моно- и полигенные.
Моногенные болезни с наследственным предрасположением обусловлены мутациями отдельных генов. Эти болезни, как правило, наследуются по рецессивному типу. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную адаптивность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концентраций таких мутаций заключается в признании сохранения полной приспособленности (в генетическом смысле) у гетерозиготных носителей. Наряду с этим у носителей таких генов должно быть селектив-
ное преимущество по сравнению с нормальными гомозиготами.
Патологическое действие «молчащих» генов проявляется под влиянием факторов окружающей среды. К настоящему времени известно более 40 локусов, мутации в которых могут вызывать болезни при дополнительном условии - действии «проявляющего» фактора, конкретного для этого гена. Некоторые примеры экопатологичес-ких реакций на факторы окружающей среды приведены в табл.14.
Полигенные болезни с наследственным предрасположением являются результатом взаимодействия генетических и средовых факторов, причем и те и другие - многочисленны. Последнее отличает этот класс болезней от моногенных болезней с наследственным предрасположением, для которых как генетическая, так и средовая компонента представлены однофак-торно - индивидуальный ген и специфический средовой фактор.
Взаимодействие наследственных и внешнесре-довых факторов при полигенных болезнях с на-

124
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Таблица 15 Коэффициент наследуемости (Н) болезней и признаков

Болезни/признаки
Н,%

Ишемическая болезнь сердца
Ревматизм
Диабет
Язвенная болезнь сердца
Шизофрения
Показатель умственного развития
Рост
Артериальное давление крови (диастолическое)
Концентрация мочевой кислоты (в сыворотке крови)
62 75 80 76 91 67 77 64 34

следственным предрасположением представлено на рис.29, где подчеркнута потенциальная роль одного или нескольких «главных» генов в структуре наследственной предрасположенности к МФЗ. Предполагается, что достаточно малое число главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию МФЗ. Совокупность всех других генов образует «генетический фон», который может изменять экспрессию главных генов. Важная роль в модификации всех генов полигенной системы принадлежит случайным (стохастическим) и средовым (систематическим) факторам.
Для объяснения природы болезней с наследственным предрасположением используется концепция подверженности, согласно которой подверженность имеет нормальное распределение в популяции и среди родственников первой степени родства. Кроме того, постулируется наличие «физиологического порога признака (болезни), вызываемого многими факторами», разделяющего индивидов на больных и здоровых (рис.30). В рамках этой концепции разработан ряд моделей, которые позволяют оценить насле-
дуемость как самой болезни, так и многообразных количественных признаков (биохимических, иммунологических, психофизиологических, соматических), имеющих патогенетическое значение для конкретной болезни.
Под наследуемостью признака нормального или патологического понимают долю общей изменчивости его в популяции, которая может быть отнесена за счет генетических различий. Рассчитываемый коэффициент наследуемости (Н) позволяет оценить вклад генотипических факторов в детерминацию различий между больными и здоровыми. Основным материалом, анализ которого позволяет провести данные расчеты, служат сведения о распределении болезни (признака) в популяции (эпидемиологическое исследование) в семьях и среди близнецовых пар, принадлежащих данной популяции. Следовательно, генетико-эпидемиологический подход является ведущим в оценке соотносительной роли генетических и средовых факторов в развитии МФЗ. В табл.15 приведены коэффициенты наследуемости для некоторых болезней и признаков.
Генетико-эпидемиологический подход в изу-


Мультифакториальное наследование
Совокупность генетических факторов
Средовые факторы
Случайные факторы
Главные гены
Полигены ("генетический фон")
Популяция
Порог
Родственники

Рис. 29. Основные компоненты подверженности при
мультифакториальных заболеваниях
(по Ф. Фогелю и А. Мотульски)
Подверженность
Рис. 30. Гипотетическое распределение порогового
признака в популяции и среди родственников
первой степени родства

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
125
Гены подверженности к эссенциальной гипертензии
Таблица 16

Название признака
Символ гена
Хромосомная локализация

Субъединица эпителиального Na канала (1 бета)
SCNN1B
16р13-р12

Субъединица эпителиального Na канала (1 гамма)
SCNN1G
16р13-р12

Na'/H" антипортер
APNH
1р36/1-р35

Ренин
REN
1q25-q32

Ангиотензин-1
AGT
1q42-q43

Ангиотензин-I конвертирующий фермент
АСЕ
17q22-q24

Панкреатическая фосфолипаза А2
PLA2
12q23-q24/1

Гипертензия, обусловленная геном, экспрессирующимся в почке
SAH
16p13/11

Эндотелиальная синтаза окиси азота
NOS3
7q35-q36

Таблица 17 Гены подверженности к бронхиальной астме и атопии

Название признака
Символ гена
Хромосомная локализация

Гиперреактивность бронхиального дерева
BHR1
5q

Бета-2 адренергический рецептор
ADRB2R
5q32-q34

Интерлейкин-4
JL4 (IL36-4,-5,-9,-13, GM-CSF)
5q31-5q33

Альфа-фактор некроза опухоли
TNFA
6p21.3-p21.1

HLA комплекс
HLA-DR
6p

Уровень общего иммуноглобулина Е
IGEL
11q12-q13

Бета-иммуноглобулиновый рецептор тучных клеток
FCERIb
11q12-q12

Гамма-интерферон
IGIF
12q15-q24.1

Невральная синтаза окиси азота
NOS1
12q24.2-q24.3

Эстераза D
ESD
13q14.2-q14.3

Альфа-цепь антигенного рецептора Т-клеток
TCRA
14q11-14q12

чении МФЗ в настоящее время успешно дополнен молекулярно-генетическими исследованиями. Это стало возможным благодаря развитию технологий картирования генов, построению подробной генетической карты хромосом человека, разработке экспериментальных моделей болезней человека у животных. Результаты геномных исследований позволили обнаружить конкретные гены предрасположенности для многих МФЗ. Таким образом, появилась возможность подойти к детальному описанию структуры генетической компоненты подверженности для этой широко распространенной группы болезней. В табл.16, 17 приведен перечень генов предрасположенности к двум болезням мультифактори-альной природы - артериальной гипертензии и
бронхиальной астме.
Однако необходимо иметь в виду, что в патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, никакого отношения к соответствующей болезни не имеющие. Такие сочетания отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих «болезни репарации» ДНК: анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У гетерозигот по этим генам существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае такие гены играют роль генетически предрасполагающих факторов, по-видимому, через ослабление иммунологической системы элиминации соматических мутаций. Ши-

126
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
рокое распространение гетерозиготного но-сительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположения.
Хотя в полной мере трудно количественно оценить значение наследственного предрасположения в патологии человека (заболеваемость, смертность, социальная дезадаптация), все же можно с уверенностью утверждать, что оно достаточно большое. Об этом говорят факты высокой частоты, длительности и тяжести течения широко распространенных болезней (гипертония, атеросклероз, аллергия, шизофрения, сахарный диабет, язвенная болезнь, псориаз, врожденные пороки развития). Безусловно, с возрастом увеличивается вклад наследственного предрасположения в развитие патологии, но и в детском возрасте он немалый. Речь идет не только о врожденных пороках развития, но и об атопических иммунных состояниях, целиакии, повышенной чувствительности к некоторым пищевым продуктам. В детском возрасте наследственное предрасположение составляет, по-видимому, не менее 10%, в среднем - существенно повышается, а в пожилом определяет до 25-50% болезненных состояний.
При разработке мер профилактики болезней с наследственным предрасположением и оценке их роли в патологии человека необходимо принимать во внимание, что закономерности их распространения достаточно сложные. Распространенность этой группы болезней варьирует в разных популяциях значительно. Причины вариаций можно объяснить различиями генетических и внешних факторов. В результате генетических процессов в популяциях человека (отбор, дрейф генов, миграция) гены «предрасположения» могут накапливаться или элиминироваться. Даже при равных условиях среды это может привести к разной заболеваемости. В то же время при одинаковой частоте предрасполагающих аллелей или их сочетаний в популяциях частота болезней с наследственным предрасположением может быть разной, если условия среды отличаются.
Прогресс в изучении болезней с наследственным предрасположением достигнут в значительной степени осуществлением проекта «Геном человека». На основе «инвентаризации» генов предрасположенности и знания условий их патологического проявления могут разрабатываться профилактические мероприятия, включая сво-
евременную диспансеризацию предрасположенных лиц.
4.1.10. Генетические болезни соматических клеток
К этой группе болезней относятся злокачественные новообразования, некоторые аутоаллер-гические заболевания и врожденные пороки развития. Показано значение соматических мутаций в механизмах старения.
Злокачественные новообразования были первой группой болезней, при которых постулировались многостадийность и необходимость ряда мутационных событий для возникновения злокачественной клетки. Классическим примером может служить ретинобластома - злокачественное офтальмологическое заболевание, развивающееся у детей. Двухсторонние случаи ретиноб-ластомы часто прослеживаются в родословных как доминантный признак. Большинство же односторонних опухолей - это спорадические случаи.
Длительное время такую закономерность трудно было объяснить с точки зрения классических менделевских правил наследования. Поэтому была предложена двухударная гипотеза возникновения ретинобластомы, которая и подтвердилась. Процесс развития опухоли представляется сейчас следующим образом. Заболевание обусловлено мутацией в гене ретинобластомы (13-я хромосома), который относится к группе генов -супрессоров опухолевого роста. Эти гены обладают доминантным свойством, следовательно, для развития опухоли необходимо иметь мутации этого локуса в обеих гомологичных хромосомах.
В случае двусторонней ретинобластомы мутация в одном локусе наследуется от родителя, т.е. она имеется во всех клетках. Эта мутация сама по себе не вызывает ретинобластомы, хотя гетерозиготными по данной мутации оказываются все ретинальные клетки. Пока идентичный участок (локус) 13-й хромосомы, унаследованный от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется. Как только в гомологичном участке хромосомы одной из ретиналь-ных клеток происходит мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Это приводит к развитию ретинобластомы. Таким образом, в данном случае, когда наследуется одна мута-

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
127
ция, фенотипически она никак не проявляется в ретинальных клетках до появления мутации в гомологичной хромосоме. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока - до 90%, поэтому ретинобластома развивается в обоих глазах.
Следовательно, становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе передается мутация через половую клетку. На втором этапе клетка пополняется таким же изменением в гомологичной хромосоме в клетках сетчатки. Для возникновения спорадических случаев ретинобластомы необходимы также две мутации. Обе они должны возникнуть в соматических (ретинальных) клетках. Поскольку совпадение двух мутационных событий для одного и того же локуса - явление редкое, то мало вероятно, что это случится в сетчатках обоих глаз. Вот почему спорадические случаи - это опухоли одного глаза.
Другая форма злокачественного новообразования, в развитии которой доказана роль последовательных генетических событий (мутаций, потери гетерозиготности) в соматических клетках, - колоректальный рак. Стадии превращения нормальной клетки в злокачественную и мутационные события в клетках, сопровождающие этот процесс развития колоректального рака, представлены на рис.31.
Известна роль приобретенных в ходе индивидуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унаследованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития. Подобная ситуация предполагает развитие патологии в два этапа: первично возникшая мутация в гаметических клетках предрасполагает к развитию болезни, но реализуется в болезнь при
возникновении мутации в другом локусе. Недавно подобное явление было показано для ауто-сомно-доминантной поликистозной болезни почек (ген ее локализован в 16-й хромосоме). Эта болезнь характеризуется образованием кист в почках, увеличением их размера, артериальной гипертензией и развитием почечной недостаточности. У некоторых больных развиваются кисты в других органах. У носителей унаследованной аутосомно-доминантной мутации гена PKD1 образуются изолированные очаговые кисты в почках. Но если дополнительно приобретается мутация в нормальном аллеле PKD1 (она тестировалась в кистозной ткани) или в рядом расположенном (сцепленном) гене TSC2 (ген тубероз -ного склероза), то клиника кистозной болезни утяжеляется - множественные кисты формируются в печени, развиваются церебральные аневризмы. Такие же закономерности описаны при других наследственных болезнях (костная фиброзная дисплазия Олбрайта, синдром Клиппе-ля - Тренове - Вебера, синдром Штурге - Вебе-ра).
Старение, как об этом свидетельствуют многочисленные исследования, сопряжено с накоплением мутаций в соматических клетках. В последнее время, в связи с успешным изучением митохондриального генома, выдвинута гипотеза о том, что спонтанное возникновение и накопление мутаций в митохондриях с последующим цитоплазматическим распределением мутантных генов приводит к появлению клеток с различными биоэнергетическими свойствами и является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.
Высказывается суждение и о том, что для аутоаллергических болезней в качестве одной из причин их возникновения могут быть соматические мутации. В целом следует признать, что,




Рис. 31. Предполагаемая последовательность генетических событий в генезе колоректального рака
128
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
по-видимому, роль соматических мутации в возникновении, а особенно в клиническом полиморфизме многих болезней более значима, чем ожидалось.
4.1.11. Методы изучения и диагностики наследственных патологий
В настоящем разделе представлена краткая характеристика генетико-эпидемиологического подхода в изучении наследственных болезней (генетический, близнецовый и популяционно-статистические методы), методы клинической диагностики (клиническое обследование и параклинические исследования), лабораторные методы диагностики (цитогенетические, биохимические, молекулярно-генетические) и методы моделирования наследственных болезней в эксперименте на животных.
Генетико-эпидемиологический подход в изучении роли наследственности в этиологии и патогенезе болезней человека предполагает совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистических методов.
Генеалогический метод - метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родословных связей между членами родословной. Технически он складывается из двух этапов: составления родословной и генеалогического анализа. На первом этапе, используя специальные символы и правила, которые достаточно хорошо известны, составляется родословная.
Второй этап (генеалогический анализ) позволяет решать несколько задач. Во-первых, установить наследственный характер болезни или признака. Наследственную природу анализируемых болезней (признаков) предполагают, если они повторяются в родословной несколько раз (рис.32). Во-вторых, в случае доказательства наследственного характера болезни возможно установление типа наследования (аутосомно-до-минантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцеплен-ный, Y-сцепленный, митохондриальный). Наконец, анализ родословных является обязательным условием успешного решения задач картирования генов на хромосомах, расшифровки механизмов взаимодействия генов, изучения интенсивности мутационного процесса. В клиничес-
Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ
кой практике генеалогический анализ составляет основу осуществления медико-генетического консультирования.
Близнецовый метод. Возможности его использования при изучении наследственной патологии определяются представлениями о происхождении близнецов: партнеры однозиготной (монозиготной) пары близнецов являются генетически тождественными, поскольку образуются из одной зиготы; партнеры двузиготной (ди-зиготной) пары близнецов образуются из двух разных зигот, а потому их фенотипическое сходство не больше, чем у братьев и сестер, родившихся в разное время; пары разнополых близнецов всегда являются двузиготными; внутри-парное различие, обнаруживаемое по какой-либо нормальной или патологической особенности

Рис. 32. Габсбургская губа, прослеженная на протяжении столетий: а - император Максимилиан IV (1459-1519); б - император Карл V - внук (а) (1500-1558); в - эрцгерцог Карл Тешенский (1771-1847); г - эрцгерцог Альбрехт - сын (в) (1817-1895). Strohmayer, Nova Acta Leopoldina, 5, 1937 (из книги К. Штерна «Основы генетики человека». М.: Медгиз, 1965. СМ)
И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ 129
' fara:i.4« M!
Конкордантность (%) близнецовых пар для разных групп болезней
Таблица 18

Тип заболевания
Конкордантность близнецов



монозиготные
дизиготные

Болезни с наследственной предрасположенностью
40-60
4-18

Аутосомно-доминантные болезни
100
50

Аутосомно-рецессивные болезни
100
25

однозиготных близнецов, должно быть отнесено за счет различий, обусловленных факторами среды.
Близнецовый метод считается особенно эффективным для доказательства наследственной предрасположенности к конкретным заболеваниям (мультифакториальные болезни и комплексные признаки). В этом случае применяют два варианта сравнения: сравнение конкордантности (совпадения фенотипов) моно- и дизиготных близнецов; сравнение конкордантности вместе и порознь выросших монозиготных близнецов. Обобщенные результаты использования близнецового метода для понимания природы разных заболеваний представлены в табл.18.
Популяционно-статистические методы. В отношении моногенных (менделевских) болезней эти методы в сравнительных исследованиях различных групп населения (популяций, этносов) позволяют выявить и оценить наиболее важные факторы популяционной динамики (отбор, дрейф генов, инбридинг, давление мутаций), определяющие пространственную изменчивость (территориальную гетерогенность в распространенности) наследственных болезней. Например, показано, что накопление некоторых рецессивных болезней среди финноязычного населения Финляндии обусловлено длительной изоляцией субпопуляций и дрейфом генов. Накопление редких патологических мутаций среди евреев-ашкена-зи объясняется эффектом «родоначальника» и дрейфом генов. Для популяций Средней Азии, а также некоторых арабских популяций показано, что главным фактором, детерминирующим груз и структуру наследственных болезней, накопление аутосомно-рецессивной патологии, являются неслучайные родственные браки (ассор-тативность браков).
Для других форм патологии - мультифакто-риальных заболеваний (болезней с наследственным предрасположением) популяционно-статистические методы, наряду с использованием со-
временных молекулярно-генетических методов, позволяют на основе анализа ассоциаций и сцепления генетических маркеров с конкретными признаками и болезнями в сравниваемых группах «больные - здоровые» («случай - контроль») в популяции, «больные - здоровые» в ядерных семьях, принадлежащих данной популяции, осуществлять поиск «генов-кандидатов» исследуемой болезни.
Методы, клинической диагностики. Наследственная патология имеет некоторые специфические характеристики. Для их выявления используется весь арсенал методов клинической диагностики (анамнез, осмотр, физические методы и пр.), параклинические исследования (общеклиническая диагностика с использованием современной аппаратуры исследования отдельных органов и систем - R-логические, ультразвуковые, томографические и т. д.). Главный смысл их применения (и выбор оптимальных клинических приемов) - обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследственный характер поражения. К ним относятся: семейный характер заболевания; хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение; врожденный характер заболевания; «резистентность» к наиболее распространенным методам терапии; наличие патогномоничных признаков (или их сочетаний), свойственных только данной форме наследственной патологии. Именно последнее, обусловленное тем, что большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, обладает плейотропным эффектом и вовлечением в процесс многих органов и систем (неспецифичных ассоциаций), определяет необходимость применения параклинических методов исследования. Так, при таких наследственных болезнях соединительной ткани, как синдром Элерса - Данлоса, Марфана, для которых характерно нарушение сосудистой стенки (особенно аорты), подвывих хрусталика, пролапс митрального клапана, патология суставов, по-

130
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
надобятся R-логические, ультразвуковые, офтальмоскопические и некоторые другие параклинические методы исследования. Однако окончательная диагностика и выявление более тонких генетических вариантов исследованной патологии осуществляются с применением специальных лабораторных методов диагностики.
Лабораторные методы диагностики. Лабораторная диагностика наследственных болезней (фено- или генотипирование индивидов) в основе своей может быть направлена на идентификацию одной из трех «ступеней» болезни. Во-первых, это выявление этиологической причины наследственной патологии, или характеристика генотипа, т.е. определение конкретной мутации у индивида (генной, хромосомной, геномной). Эти цели достигаются с помощью цитоге-нетических или молекулярно-генетических методов. Во-вторых, лабораторные методы позволяют регистрировать первичный продукт гена (биохимические, иммунологические методы). В-третьих, возможна регистрация специфических метаболитов измененного обмена, возникших в процессе реализации патологического действия мутации (биохимические, иммунологические, цитологические методы регистрации на уровне жидкостей - кровь, моча, секрет или клеток).
Цитогенетические методы. Они предназначены для изучения структуры хромосомного набора или отдельных хромосом. Объектом цито-генетических наблюдений могут быть делящиеся соматические, мейотические и интерфазные клетки. Чаще исследования выполняются на соматических клетках: наиболее удобный объект - культура лимфоцитов периферической крови, но также и культура клеток из кусочков кожи (фибробласты), костного мозга, эмбриональных тканей, хориона, клеток амниотической жидкости.
Специальным образом полученные препараты из культуры клеток затем окрашиваются. Все методы окраски препаратов можно разделить на три группы: простые, дифференциальные, флюоресцентные.
Простая окраска (метод окраски по Гимзе или в русскоязычной литературе - «рутинная окраска») используется для ориентировочного определения числовых аномалий кариотипа. Струк-гурвые хромосомные аномалии (делеции, транс-юкации, инверсии), выявленные при простой ок-
раске, должны быть идентифицированы с помощью дифференциальной окраски. Под этим методом понимают способность хромосом к избирательному окрашиванию по длине с фиксацией в виде чередования эу- и гетерохроматических районов (темные и светлые полосы).
Благодаря успехам в молекулярной генетике человека разработан принципиально новый метод изучения хромосом - метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). Он основан на использовании однонитевого специфического участка ДНК («зонда»), специальным образом «помеченного» и способного, после присоединения к участку анализируемой хромосомы, присоединить флюоресцентные красители (красный, зеленый и другие цвета). С помощью люминесцентного микроскопа окрашенные хромосомы визуализируются на фоне неокрашенных. Метод позволяет расшифровать сложные хромосомные перестройки, а также локализовать ген.
Биохимические методы. Эти методы направлены на выявление биохимического фенотипа организма - от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче или поте. Поэтому существует огромное разнообразие методов. Но для целей диагностики наследственных болезней оправданными являются две биохимические стратегии, которые позволяют определить дальнейший ход обследования и выбор соответствующих биохимических методов и тестов: массовые и селективные программы первичной биохимической диагностики наследственных болезней.
Массовые просеивающие программы применяются в диагностике фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, врожденных аномалий нервной трубки и болезни Дауна. Селективные диагностические программы предусматривают проверку, уточнение биохимических аномалий обмена для пациентов, у которых подозреваются генные болезни, используя простые качественные реакции или более точные методы (тонкослойная хроматография мочи и крови, газовая хроматография, флюорометрические методики и др.).
Молекулярно-генетические методы. Это большая и разнообразная группа методов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы) вплоть до расшифровки первичной последовательности нуклеотидных осно-

"лава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
131
Таблица 19 Подходы к ДНК-диагностике наследственных болезней

Прямая
диагностика
мутаций
- Детекция крупных перестроек (мутаций) генов методами блот-гибридизации с исполь зованием ДНК-зондов;
- выявление крупных и мелких делеций генов ПЦР-амплификацией отдельных фрагмен тов, в том числе мультиплексной ПЦР;
- детекция внутригенных мутаций, изменяющих сайты узнавания определенных рестрик- таз (и вследствие этого - размер фрагментов, выявляемых блот-гибридизацией или ПЦР-амплификацией);
- аллель-специфическая гибридизация (амплификация) с использованием олигонуклео- тидов, комплементарных нормальной или мутантной последовательности ДНК;
- детекция конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК (single strand conformation polymorphism);
- метод детекции ошибок спаривания (cleavage mismatch detection);
- гетеродуплексный анализ фрагментов гена;
- секвенирование гена или его фрагмента

Косвенная (непрямая) молекулярная диагностика
Анализ косегрегации генетических маркеров (микро- и минисателлиты, ПДРФ), сцепленных с патологическим геном, и болезни в семьях

ваний. Все разнообразие подходов для идентификации генов или определенных фрагментов ДНК и их вариаций основывается на двух основных методических разработках - технологии блот-гибридизации и амплификации отдельных участков ДНК.
Общая схема блот-гибридизации по Саузерну представлена на рис. 33 (метод назван по имени




Авторадиография
Детекция флуоресцентной метки Рис. 33. Блот-гибридизация по Саузерну
доктора из Эдинбурга Эдмунда Саузерна, а английское blot означает промокать).
В основу методики амплификации положена полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая позволяет в течение нескольких часов выделить и размножить определенный фрагмент ДНК в количестве, превышающем исходное в 10е раз. Такая высокая степень направленного обогащения значительно упрощает работу с минимальными количествами ДНК-образцов. Реакция высоко специфична и чувствительна, позволяет исследовать единичную копию гена в исходном материале.
В табл.19 приводятся другие методы геноти-пирования, основанные главным образом на этих же двух технологиях, а также обозначены подходы к ДНК-диагностике болезней (прямая и косвенная диагностика).
Методы моделирования. Как и в других разделах биологии и медицины, в генетике человека и медицинской генетике широко применяются методы моделирования. Они разделяются на две группы: биологические и математические.
Для изучения многих моногенных болезней человека используются животные, несущие мутации в гомологичных генах. Они являются удобными моделями для исследования молекулярных основ патогенеза и отработки оптимальных вариантов лечения. С этой целью во многих питомниках мира созданы и поддерживаются коллекции генетических линий животных (мышей, крыс, кроликов, собак и др.). Мировая коллекция мышей насчитывает несколько сотен линий с моногенно наследуемыми дефектами.

132
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Для анализа экспрессии мутантных генов in : в оценки биологических свойств первично- «иного продукта удобными оказались транс-юшые животные. Трансгенных животных получают искусственным введением (трансгеноз) .гческого материала (фрагмент гена или иная последовательность ДНК) в оплодотворен-г- у. яйцеклетку или в ранние зародыши млеко-глтающих. Дальнейшее развитие технологий . -нсгеноза позволило подойти к конструированию модельных генетических линий животных - направленному получению генетических в-лелей наследственных болезней путем введена сайт-специфических модификаций в геном ржиекопитающих, или «выбиванию» (вырезанию) переделенного гена, идентичного гену человека. Такие мыши, у которых экспериментально «вырезан» определенный ген из генома, называются нокаутяыми (от англ. knock out). На таких животных можно приближенно понять патогенез наследственной болезни и апробировать ме-тоды лечения.
Математическое моделирование применяют в тех случаях, когда сформулированные задачи не могут быть решены только путем анализа экспериментального материала или их решение математически оказывается более быстрым и точным, чем экспериментально. В области генетики популяций математическое моделирование позволяет, например, оценить удельный вес многочисленных факторов популяционной динамики |©гбор, мутации, дрейф генов, инбридинг, миграции) в формировании «груза» наследственной патологии. Изучение таких сложных процессов, как взаимодействие наследственных факторов и факторов среды в развитии признака, закономерностей функционирования генома человека как интегративной системы, взаимодействие генов («генные сети») при формировании физиологических свойств организма, становится предметом исследования биоинформатики (компьютерной геномики).
4.2. РОЛЬ КОНСТИТУЦИИ В ПАТОЛОГИИ
Среди факторов, играющих роль в этиологии болезней, определенное значение имеет конституция человека (лат. constitutio - строение), под которой подразумевается совокупность относи-
тельно устойчивых структурных и функциональных особенностей, оказывающих влияние на реактивность организма и его сопротивляемость к действию болезнетворных факторов.
Учение о конституции имеет многовековую историю. Поводом для его возникновения явилось стремление врачей выделить среди огромного количества людей, наделенных чрезвычайно разнообразными индивидуальными свойствами, какие-либо типовые структурные и функциональные особенности организма и установить их связь с развитием тех или иных заболеваний.
Основоположником учения о конституции и ее связи с развитием болезней явился Гиппократ, который различал людей с сухим и влажным; сильным и слабым; вялым и упругим типами конституции. Кроме того, он подразделял людей по темпераменту на сангвиников, холериков, флегматиков и меланхоликов. В 1-Й столетиях нашей эры учение о конституции организма получило дальнейшее развитие в трудах Галена, который ввел понятие о habitus, подразумевая под этим особенности телосложения, влияющие тем или иным образом на развитие болезней.
Основное развитие учение о конституции получило в XX столетии.
4.2.1. Классификация типов конституции
Сложным явилось создание классификации типов конституции. Единой классификации не существует. Предложено более 40 ее разновидностей, причем за основу классификации в большинстве случаев принимались особенности телосложения, такие как соотношение между ростом и весом, длиной туловища и конечностей, а также размеры и форма грудной клетки, степень развития мускулатуры и др. Значительно реже классификация типов конституции основывалась на функциональных особенностях нервной системы.
К. Сиго [Sigaud С, 1914] предложил выделять 4 типа конституции - дыхательный, пищеварительный, церебральный и мышечный, в зависимости от преимущественного развития той или иной системы организма (рис. 34). Дыхательный (респираторный) тип характеризуется длинной грудной клеткой с острым эпигаст-
Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ 133
ральным углом и умеренным развитием брюшных внутренностей; у пищеварительного (ди-гестивного) типа грудная клетка короткая, эпи-гастральный угол тупой, вместе с тем увеличены размеры живота, усиленно развит жевательный аппарат, имеется склонность к ожирению; для людей церебрального типа характерен большой череп с хорошо развитой лобной частью в сочетании с нежным тонким телосложением и короткими конечностями; мышечному (мускульному) типу конституции присуще усиленное развитие мускулатуры, пропорциональное телосложение, широкая грудная клетка. Согласно представлениям Сиго, формирование типа конституции происходит главным образом в детском возрасте и зависит от тренировки органов и систем организма.
Немецкий психиатр Э. Кречмер [Kretchmer Е., 1921] выделил три типа конституции - пикнический (пикник), лептосомный (астеник) и атлетический (атлет). Пикник характеризуется большой массой тела за счет избыточного отложения жира, короткой грудной клеткой, большим выступающим животом, длинным туловищем и сравнительно короткими конечностями. Астеник - высокий и тонкий, с длинными конечностями и относительно коротким туловищем, узкой грудной клеткой. Атлет - человек с хорошо развитой мускулатурой, с широкими грудной клеткой и плечами, узким тазом.
В. Шелдон [Sheldon W., 1940] взял за основу классификации степень развития дериватов зародышевых листков - эктодермы, эндодермы и мезодермы, и выделил соответственно 3 конституциональных типа: эндоморфный, эктоморфный

а б в г
Рис. 34. Типы конституции по Сиго: а
· дыхательный, б - пищеварительный, в - мышечный, г - церебральный
134
и мезоморфный. Характеристика этих типов имеет сходство с конституциональными типами, выделенными Э. Кречмером: эндоморфный тип сходен с пикником, эктоморфный - с астеником, а мезоморфный - с атлетом. Эта классификация пользуется признанием на Западе.
В нашей стране наиболее популярна классификация М.В. Черноруцкого (1928), который выделил на основании особенностей телосложения два крайних типа - астеник и гиперстеник, и один промежуточный - нормостеник.
Астенический тип конституции характеризуется относительно коротким туловищем и длинными конечностями, узкой, плоской и сравнительно длинной грудной клеткой с острым эпигастральным углом, узкими плечами, тонкой длинной шеей, небольшим объемом живота; в целом продольные размеры значительно превалируют над поперечными. У людей с гиперсте-ническим типом конституции имеется обратное соотношение размеров тела по сравнению с астениками: относительно длинное туловище и короткие конечности, короткая шея, широкая короткая грудная клетка с увеличенным передне-задним размером, большой, часто выступающий вперед живот; в целом имеется нарастание поперечных размеров тела. Нормостеники характеризуются пропорциональным телосложением, широким плечевым поясом и выпуклой грудной клеткой, хорошим развитием мускулатуры. Заслугой М.В. Черноруцкого является то, что совместно со своими сотрудниками он изучил особенности обмена веществ и состояние некоторых внутренних органов у выделенных им конституциональных типов.
При сопоставлении различных классификаций можно отметить присутствие в большинстве их двух крайних вариантов: с одной стороны, тип с увеличенными продольными размерами тела, а с другой - люди с увеличенными поперечными размерами. Недостатком большинства классификаций является то, что в них не включены промежуточные (смешанные) типы конституции, к которым относится большинство людей.
Все перечисленные классификации типов конституции строились с учетом особенностей телосложения. Значительно реже в качестве основополагающих признаков использовались функциональные особенности организма. Н. Eppinger, L. Hess (1910) предложили классифицировать
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
МЛ Чет-

тип ко»:

Астеники
: в диссимиляции над ассимилп цией. склонность к повышению основного обмена и алкалозу; ускоренная утилизация глюкозы при сахарной нагрузке; содержание холестерина и липидов в крови в пределах нормы или снижено
брюшной полости, язвенной болезни, тяжелому течению туберкулеза легких, гипотонии, патологической аменорее

Гиперстеники
Преобладание процессов ассимиляции, склонность к понижению основного обмена и ацидозу; нарушение толерантности к глюкозе при сахарной нагрузке; повышенное содержание в крови липидов и холестерина
Предрасположенность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы (атеросклерозу, инфаркту миокарда, гипертонии), сахарному диабету пожилых, ожирению, желчекаменной болезни

Нормостеники
Равновесие процессов ассимиляции и диссимиляции; показатели обмена веществ и физиологических процессов близки к средней норме
Предрасположенность к заболеваниям верхних дыхательных путей и опорно-двигательного аппарата


конституциональные типы в зависимости от особенностей функционирования вегетативной нервной системы. Исходя из этого, они предложили подразделять всех людей на симпатикотони-ков и ваготоников. Эта классификация подверглась критике на том основании, что антагонизм между симпатической и парасимпатической системами проявляется не во всех отношениях.
И.П. Павлов (1925) выделил людей с различными типами высшей нервной деятельности на основе учета силы, подвижности и уравновешенности основных нервных процессов - возбуждения и торможения. Для их обозначения И.П. Павловым была использована предложенная Гиппократом классификация видов темперамента -сангвиник, холерик, флегматик и меланхолик. Сангвиник характеризуется сильным уравновешенным подвижным типом высшей нервной деятельности; холерик - сильным неуравновешенным подвижным; флегматик - сильным уравновешенным инертным и меланхолик - слабым типом высшей нервной деятельности (рис. 35).
4.2.2. Типы конституции и болезни
Рис. 35. Типы высшей нервной деятельности.Неизвестный художник XIX в., из архива кафедры патофизиологии СГМУ
Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
В настоящее время не вызывает сомнений, что люди определенного телосложения более склонны к некоторым заболеваниям [Харрисон Дж., 1968]. Это заключение основывается на многочисленных наблюдениях, сделанных М.В. Чер-норуцким и рядом других авторов. Связь между типами конституции и соматическими заболеваниями отражена в табл. 20.
135
Имеются данные о связи между типом конституции и психическими заболеваниями. Впервые на существование такой связи указал психиатр Э. Кречмер. Согласно его наблюдениям, среди больных шизофренией превалируют астеники, а среди больных маниакально-депрессивным психозом-пикники; кроме того, он и его соавторы утверждают, что развитие эпилепсии чаще имеет место у атлетов, чем у людей с другим типом конституции. В дальнейшем эти наблюдения получили некоторое подтверждение в исследованиях других авторов. В. Шелдон отметил, что истерия и депрессия чаще возникают у людей с мезоморфным или эндоморфным типом конституции, а тревожные состояния более характерны для лиц с эктоморфным типом телосложения.
Имеются также указания на более частое развитие неврозов у людей с сильным неуравновешенным и слабым типами высшей нервной деятельности.
Приведенные наблюдения указывают на то важность учета типа конституции для профилактики многих заболеваний. Своевременное проведение профилактических мероприятий может предупредить развитие болезни.
4.2.3. Факторы, влияющие на формирование типа конституции
В прошлом по этому вопросу высказывались противоположные суждения. Сторонники одного из них (Ю. Тандлер, Р. Миллер, О. Негели, П. Матес и др.) считали, что тип конституции всецело зависит от генотипических особенностей данного человека, т.е. является наследственно обусловленным и в течение всей жизни остается неизменным. Согласно мнению К. Сиго, тип конституции формируется в процессе жизни и зависит от вида деятельности, тренировки той или иной системы организма. А.А. Богомолец также рассматривал конституцию как совокупность фенотипических особенностей организма и считал, что в формировании типа конституции основную роль играют факторы внешней среды, условия жизни.
В настоящее время большинство ученых (П.Д. Горизонтов, А.Д. Адо, Н.Н. Зайко и др.) считают, что в формировании типа конституции главную роль играют наследственные особенности, но могут оказать влияние и факторы внешней
среды (инфекции и интоксикации, избыточное питание или голодание, гиповитаминозы, физическая нагрузка, занятие спортом и др.).
4.3. ЗНАЧЕНИЕ ВОЗРАСТА В ВОЗНИКНОВЕНИИ И РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ
В разные возрастные периоды люди по-разному реагируют на одни и те же воздействия. Каждому возрасту свойственны свои особенности и склонность к развитию определенных заболеваний. В онтогенезе человека (как, впрочем, и других млекопитающих) выделяют два периода: пренатальный и постнатальный. Последний, в свою очередь, делится на три периода: 1) период роста, когда формируются характерные для представителей данного вида морфологические и функциональные системы; 2) период зрелости, характеризуется завершившимся формированием морфологических и функциональных систем; 3) период старости, при котором происходит постепенное ослабление всех физиологических функций и затухание жизненного процесса.
4.3.1. Возраст и болезни
Ранний детский возраст характеризуется пониженной реактивностью и резистентностью (см. разд. 5.1), что обусловлено незаконченным развитием нервной, эндокринной и иммунной систем, незрелостью ферментных систем, несовершенством внешних и внутренних барьеров.
У новорожденного ребенка развитие корковых центров еще не закончено, возбудимость клеток коры низкая; регуляция метаболизма и функций организма осуществляется в основном подкорковыми центрами. Имеется слабость процессов внутреннего торможения и недостаточная способность к дифференцировке поступающих в ЦНС сигналов. Поэтому на воздействие различных безусловных раздражителей ребенок отвечает генерализованной реакцией. Болевая чувствительность у детей первого года жизни выражена слабо, что может затруднить своевременную постановку правильного диагноза при заболеваниях внутренних органов.
Дети первого года жизни, особенно новорожденные, характеризуются недостаточным проявлением защитно-приспособительных и компен-

136
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
саторных реакций. Из-за незаконченного формирования механизмов теплорегуляции у детей раннего возраста легко возникают состояния перегревания и переохлаждения. Недостаточность аппарата регуляции водно-солевого обмена является причиной частого развития состояний гипергидратации или обезвоживания (экси-коза) при нарушениях пищеварения, при гипервентиляционном синдроме и других заболеваниях.
Новорожденные тяжелее, чем взрослые, переносят кровопотерю. Вместе с тем дети первого года жизни проявляют большую устойчивость к гипоксии и не реагируют на нее учащением дыхания и пульса. Полностью эти реакции формируются к 6-7-му годам жизни.
Особенностью течения инфекционных заболеваний у детей является их недостаточная способность реагировать специфическими изменениями на действие возбудителя и, как следствие этого, имеют место стертость и искажение некоторых характерных симптомов, что может создать трудности для диагностики. Характерна также склонность к генерализованным реакциям и развитию осложнений, что связано с недостаточным проявлением защитных механизмов (незавершенность фагоцитоза, пониженное обезвреживание микробных токсинов, слабое развитие тканевых барьеров). Регионарные лимфатические узлы у ребенка начинают функционировать как барьер только после третьего месяца жизни. До этого срока микробы свободно проникают во внутреннюю среду организма. Вместе с тем в этом периоде жизни понижена чувствительность к возбудителям ряда инфекций (скарлатина, дифтерия, корь, краснуха, брюшной тиф) в связи с наличием пассивного иммунитета, обусловленного поступлением антител из организма матери через плаценту и с молоком при грудном вскармливании. Большую опасность для детей раннего возраста представляет гнойная инфекция, в особенности стафилококковая, а также вирусные инфекции, которые являются одной из частых причин заболевания пневмонией у детей [Носов С.Д., 1966].
Уровень иммуноглобулинов в крови новорожденного ребенка соответствует таковому у матери. Спустя '/а - 1 год после рождения восприимчивость к инфекционным заболеваниям повышается вследствие исчезновения из крови ребенка материнских антител. В то же время появляется способность к образованию собственных
антител и к развитию аллергических реакций, которые в период новорожденности не выражены. Но в целом объем антителообразования в течение первого года жизни недостаточный.
Одним из частых заболеваний у детей раннего возраста является пневмония. Ее развитию способствует недостаточное расправление легких при вдохе вследствие слабой экскурсии грудной клетки, ригидности стромы легких, частого образования ателектазов (т.е. спадения альвеол). Пневмония в большинстве случаев является ин-терстициальной и имеет генерализованный характер. Развитие пневмонии у новорожденных не сопровождается появлением выраженной одышки, что объясняется слабой возбудимостью дыхательного центра. Слабо выражен кашлевой рефлекс. К концу первого года жизни основные функции ребенка еще не устойчивы. Отсутствуют способность к ограничению патологического процесса, например воспаления, в пределах первично пораженного участка ткани, сохраняется склонность к диффузным реакциям и развитию сепсиса. Центральная нервная система ребенка легко истощаема.
В возрасте от 1 до 6-7 лет у детей постепенно совершенствуются все функции организма, ослабляется склонность к генерализованным реакциям при действии патогенных факторов, учащается заболеваемость детскими инфекциями, усиливаются проявления аллергии.
В период полового созревания (пубертантный период) может наблюдаться чрезмерная неустойчивость вегетативной нервной системы, психики и поведения. Возможны нарушения функции сердечно-сосудистой (ювенильная гипертония, акроцианоз) системы. В этом возрасте отмечается также повышенная частота развития туберкулеза и сахарного диабета. Может отклоняться от нормы процесс полового развития - он может быть ускорен или, напротив, замедлен.
По мере роста организма происходит развитие и совершенствование тканевых барьеров и иммунной системы, совершенствуется нервно-эндокринная регуляция. Поэтому у людей зрелого возраста реактивность и резистентность наиболее выражены. Отчетливо проявляются характерные особенности того или другого заболевания и различных патологических процессов. То же можно сказать в отношении развития защитно-приспособительных и компенсаторных реакций, что способствует благоприятному исходу болезни.

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
137
При продвижении от зрелого к пожилому и старческому возрасту снова происходит снижение реактивности и резистентности организма. У стариков уменьшается способность адаптироваться к воздействию изменяющихся физиологических и патогенных факторов внешней среды вследствие снижения метаболизма и функциональных резервов различных органов. Происходит угнетение физиологической, иммунологической и аллергической видов реактивности. Снижается противоинфекционный иммунитет. Особенно часто наблюдается развитие заболеваний, вызываемых вирусами, гноеродными микроорганизмами, что связано не только с недостаточным образованием антител, но и с ослаблением активности фагоцитов и повышением проницаемости тканевых барьеров. Снижается противоопухолевая резистентность. Частому развитию злокачественных опухолей в пожилом и старческом возрасте способствуют не только ослабление иммунного надзора, но и накопление с возрастом соматических мутаций, с которыми связывают опухолевую трансформацию клеток. Возрастает частота сердечно-сосудистой патологии вследствие развития атеросклероза и разба-лансированности в системе регуляции сосудистого тонуса. Повышается заболеваемость сахарным диабетом (диабет пожилых), деменцией; учащаются переломы костей в связи с развитием остеопороза.
Многие заболевания в этом возрасте имеют хроническое течение и нередко характеризуются недостаточно четкими проявлениями вследствие пониженной реактивности.
Таким образом, возрастная реактивность имеет существенное значение и должна обязательно учитываться при проведении профилактики, постановке диагноза и лечении пациентов любого возраста.
4.3.2. Старение
Старение является неотвратимой стадией развития всех живых существ, которым удалось прожить достаточно долго.
Процесс старения характеризуется развитием структурных и функциональных изменений, которые ограничивают способность организма поддерживать состояние гомеостаза при действии разнообразных стрессоров, вызывают снижение резистентности и обусловливают повышенную
заболеваемость людей пожилого и старческого возраста, что приводит в конце концов к полной утрате жизнеспособности.
Изменения в органах и тканях имеют генерализованный характер (табл.21), хотя и могут развиваться неодновременно.
Внешними проявлениями старения являются дистрофические изменения кожи и ее придатков: она истончается, становится морщинистой, уменьшается количество потовых и сальных желез, седеют и выпадают волосы. Разрушаются зубы. Происходит уменьшение массы тела за счет снижения объема мышечной и костной ткани и уменьшения количества внутриклеточной жидкости. Снижается плотность костной ткани, она разрыхляется (остеопороз). В связи с этим возрастает частота переломов. Нередко возникает кифоз вследствие сплющивания тел позвонков. Снижается мышечная сила. Проблемы, с которыми сталкиваются старые люди, - это ходьба и подъем по лестнице, самообслуживание, понижение ясности зрения и остроты слуха, недержание мочи, нарушение интеллектуальных функций. В основе указанных изменений лежат атрофические процессы в различных тканях, замещение клеток, выполняющих специфические функции, соединительной и жировой тканями, в мозге - глией. Этому способствуют генетические изменения в клетках и ухудшение кровоснабжения из-за прогрессирующего склероза сосудов и снижения функции сердца.
Проявления старения на уровне клеток. Как в стареющих фибробластах в культуре (in vitro), так и в клетках многих тканей при старении снижается скорость процессов транскрипции и трансляции на уровне генома, нарастает количество хромосомных мутаций; происходит увеличение количества лизосом, тогда как число митохондрий уменьшается. Понижается чувствительность клеток к различным ростовым факторам и гормонам, что связано с уменьшением числа рецепторов и нарушениями в пострецеп-торной передаче сигналов. Замедляется деградация белков, что связано со снижением активности внутриклеточных протеаз. Увеличивается количество структурно измененных белков. В клетках накапливается липофусцин.
В связи с пониженной доставкой кислорода, уменьшением в клетках количества митохондрий и нарушением синтеза дыхательных фер-

138
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
Изменения в различных системах организма в процессе старения
Таблица 21

Вид системы
Характеристика возрастных изменений

Нервная система
Снижается в той или иной степени масса мозга, уменьшается количество нейронов в коре головного мозга, мозжечка и ядрах подкорки; увеличивается количество клеток глии. В нейронах изменяется активность ряда ферментов, что ведет к нарушению синтеза и обмена нейромедиа-торов, например дофамина. Снижаются память, скорость образования условных рефлексов, познавательные способности

Органы чувств
Снижается острота зрения и слуха, нарушаются обоняние и вкусовая чувствительность

Эндокринная система
Уменьшается секреция гормонов щитовидной, поджелудочной и половыми железами, корой надпочечников, аденогипофизом и эпифизом. Снижается реакция (1-клеток поджелудочной железы на гипергликемию и чувствительность тканей к действию инсулина

Сердечнососудистая система
Уменьшаются минутный обьем и сердечный индекс, максимальная частота сердечных сокращений, скорость кровотока. Повышаются периферическое сопротивление сосудов и системное артериальное давление. Нарастает риск развития ИБС в связи с повышенным содержанием в крови холестерина, ЛПНП и ЛПОНП

Органы дыхания
Снижаются максимальная вентиляция легких и ЖЕЛ, увеличивается остаточный объем воздуха в легких

Система органов пищеварения
Снижаются секреция пищеварительных ферментов и НО, объем пищеварительных соков, двигательная функция желудка и кишечника; иногда возникают нарушения глотания

Мочевыде-
лительная
система
Уменьшаются количество функционирующих нефронов, клубочковая фильтрация, концентрационная способность почек; замедляется выведение с мочой лекарственных препаратов; ночной диурез превалирует над дневным (никтурия). У женщин нередко возникает недержание мочи, у мужчин - затруднение мочеиспускания в связи с аденомой предстательной железы

Система гемостаза
Повышаются как прокоагулянтная, так и антикоагулянтная активность крови, од-нако последняя возрастает в меньшей степени, чем первая; снижается антиагрегационная способность стенок сосудов, что способствует образованию тромбов

Иммунная система
Ослабевает клеточный и гуморальный иммунитет. Возможно развитие иммунодефицита. Усиливаются аутоиммунные реакции

ментов угнетаются процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. В результате снижается синтез макроэргических соединений, что ограничивает функциональные резервы клеток и возможность синтеза различных веществ. Ослабляется работа энергозависимых мембранных насосов. В связи с этим в клетках повышается содержание Na+, Са2+ и СТ, а содержание калия, магния и фосфора снижается.
Обнаруживается рассогласованность в активности ферментов - у одних она понижена, у других повышена; к числу последних относятся моноаминооксидаза, сукцинатдегидрогеназа, альдолаза и др.
Следует иметь в виду, что при старении изменяются некоторые показатели, характеризующие метаболические процессы. В частности, возрастает средняя концентрация глюкозы в крови (до 6,7 ммоль/л) и мочевины (до 8,9 ммоль/ л), существенно снижается содержание альбуминов в плазме крови.
Биологическая наука, занимающаяся изучением изменений в организме при старении,
называется геронтологией. Одной из задач, которую она пытается разрешить, является выяснение причин и механизмов старения.
4.3.3. Механизмы старения
По поводу механизмов старения существовали многочисленные гипотезы, но большинство из них имеет в настоящее время только исторический интерес. Так, И.И. Мечников высказал предположение, что старение является следствием эндогенной интоксикации организма веществами, образующимися в кишечнике при гнилостном брожении. Чтобы затормозить процесс старения, он предложил употреблять в пищу как можно больше молочнокислых продуктов и вести правильный образ жизни. Некоторым подтверждением этой гипотезы является высокое содержание молочнокислых продуктов в диете кавказских долгожителей.
Существующие в настоящее время теории и гипотезы относительно механизмов старения можно подразделить на две группы. Теории, относящиеся к одной из этих групп, рассматрива-

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ
139
ют старение как генетически запрограммированный процесс, который развивается в «плановом» порядке, подобно другим стадиям онтогенеза. Другие считают, что старение является результатом накапливающихся в течение жизни повреждений в геноме и других клеточных структурах.
Теории о связи старения с генетически запрограммированными процессами возникли на основе данных о запрограммированной смерти клеток на ранних стадиях онтогенеза. С нею связаны, например, рассасывание хвоста головастиков, исчезновение клеток между пальцами у развивающихся млекопитающих и птиц.
В пользу теории запрограммированного старения свидетельствует ряд наблюдений. Л. Хай-флик около 40 лет тому назад обнаружил, что фибробласты человеческого эмбриона, находясь в условиях клеточной культуры, могут совершить около 60 клеточных циклов, после чего прекращают деление. В дальнейшем они еще сохраняют жизнеспособность в течение ряда месяцев, но затем погибают. Пролиферативный потенциал клеток мог быть изменен только в слабой степени путем добавления в питательную среду глю-кокортикоидов и факторов роста. Фибробласты пациентов с ускоренным старением имели существенно укороченный срок жизни в культуре. Ограниченный срок жизни клеток в культуре был установлен не только для фибробластов, но и для других клеток от многих видов животных.
Одна из теорий программированного старения объясняет ограниченную способность клеток к делению существованием специфического гена, который экспрессируется после того, как клетка совершит соответствующее количество делений. Предполагается, что этот ген кодирует белок, который тормозит вступление клетки в фазу S митотического цикла, вследствие чего не происходит репликации ДНК. Так, установлено, что ингибитором пролиферации эндотелиальных клеток является интерлейкин-la (ИЛ-1а), при его инактивации способность этих клеток к делению резко возрастает. Но не доказано, что ИЛ-1а может тормозить пролиферацию фиброблас-тов или каких-либо других клеток.
Установлено, что при искусственном слиянии молодых и стареющих клеток образованные таким образом гибриды не размножаются, т.е. фенотип стареющих клеток является доминирую-
щим. Это объясняют присутствием в старых клетках ингибитора, блокирующего митотический цикл. Природа этого ингибитора не установлена. Предполагается, что это продукт антионкогена, т.е. не исключено, что механизмы, участвующие в ограничении опухолевого роста, могут быть ответственными и за старение.
Высказывается также предположение, что старение является результатом уменьшения передачи информации некоторых необходимых для жизни генов.
Среди теорий, рассматривающих старение как результат накопления в клетках различных повреждений в процессе их жизни, заслуживают особого внимания теория ошибок [Orgel L., 1963] и свободнорадикальная теория старения, предложенная Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (1958).
Согласно теории ошибок в результате аномалий в структуре генов или погрешностей в процессе транскрипции и трансляции генной информации может произойти синтез аномальных белков, которые утрачивают способность выполнять соответствующие функции. Это может иметь катастрофические последствия, если такие белки играют роль ферментов, участвующих в белковом синтезе, например РНК-полимераза, ами-ноацил-1-РНК-синтетаза, рибосомальные белки. В результате погрешности в синтезе белков будут продолжать накапливаться. В пользу этой теории свидетельствует нарастание количества аномальных белков в стареющих клетках, но полного подтверждения она не получила, так как попытки вызвать преждевременное старение клеток посредством искусственного усиления продукции аномальных белков пока не увенчались успехом.
Согласно свободнорадикальной теории, повреждение генома и других клеточных структур в процессе старения происходит в основном под действием свободных радикалов кислорода, которые образуются при тканевом дыхании в качестве его побочного продукта. Большая их часть подвергается в клетках обезвреживанию с помощью системы антиоксидантов, но некоторые сохраняют активность и взаимодействуют с различными внутриклеточными структурами, вызывают мутации, стимулируют перекисное окисление липидов, нарушают структуру и функцию клеточных мембран. Полагают, что под действием кислородных радикалов в первую очередь

140
Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ
повреждается ДНК митохондрий, так как она является менее защищенной, чем ядерная, из-за отсутствия в митохондриях гистонов и ферментов, осуществляющих репарацию поврежденных участков ДНК. Кроме того, именно в митохондриях образуется наибольшее количество радикалов кислорода в связи с утечкой электронов из дыхательной цепи. Во многих тканях старых индивидуумов были обнаружены различные виды мутаций митохондриальной ДНК (точко-вые мутации, делеции, дупликации).
Повреждения митохондриальной ДНК сопровождаются нарушением синтеза дыхательных ферментов. В результате снижается образование макроэргов, необходимых для работы мембранных насосов, выполнения специфических функций и поддержания внутриклеточного гомеоста-за, что завершается гибелью клетки. Справедливость этой гипотезы подтверждается наблюдениями, свидетельствующими о снижении функции митохондрий в процессе старения. Установлено, что с возрастом в клетках снижается мощность системы антиоксидантов и нарушается равновесие между про- и антиоксидантами. На основе всего этого сложилось мнение, что оксидантный стресс играет важную роль в процессах старения.
Предполагается также, что возрастные нарушения функции клеток в какой-то степени связаны с прогрессирующим накоплением в их цитоплазме и ядре пигмента липофусцина, который образуется путем неферментного гликози-лирования долгоживущих белков и нуклеиновых кислот. Присоединившиеся к макромолекулам сахара могут окисляться и образовывать массивные перекрестные связи между белками, ли-пидами и нуклеиновыми кислотами, что сопровождается нарушением их функции.
Можно предположить, что максимальный срок жизни, присущий тому или другому виду
живых существ, запрограммирован в геноме клеток, но под действием оксидативного стресса и других повреждений он может в той или другой степени укорачиваться.
На уровне целого организма возрастные изменения в различных тканях и органах не являются равнозначными в смысле их влияния на продолжительность жизни. Главную роль играют возрастные изменения функции регулятор-ных систем (в особенности гипоталамуса), сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов. Наиболее частыми причинами, укорачивающими срок жизни, являются развитие злокачественных опухолей и заболевания сердца и сосудов.
На продолжительность жизни оказывают влияние генетические факторы, степень сохранения интеллектуальной деятельности, выраженность инстинкта самосохранения, способность организма перестраиваться в зависимости от условий жизни, склонность к развитию атеросклероза в жизненно важных органах [Franke H., 1973].
Наблюдения, проведенные на животных (главным образом, на грызунах), свидетельствуют о том, что положительное влияние на продолжительность жизни оказывает качественно полноценное, но количественно ограниченное питание, в особенности в первую половину жизни.
На продолжительность жизни, по-видимому, оказывает влияние функция эпифиза. Удаление его у крыс приводит к уменьшению продолжительности жизни, а введение животным пептидного экстракта эпифиза сопровождается противоположным эффектом.
Существует особый раздел медицины - гериатрия, которая ставит своей целью оказание медицинской помощи пожилым и старым людям, основываясь на знании особенностей физиологических и патологических процессов в позднем периоде жизни.

Глава 4 / РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИ
И ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ 1
15

Приложенные файлы

  • doc 6064726
    Размер файла: 711 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий