БИОХИМИЯ ЛЕКЦИЯ 9


Синтез холестерина, кетоновых тел.
Патология липидного обмена.
К стероидной группе липидов относится холестерин или холестерол, который включает в свою структуру циклопентан –это циклический ненасыщенный одноатомный спирт.
Рис.1
В 3 положении расположена – «ОН» - группа которая является гидрофильной частью между 5 и 6 «С» атомами расположена двойная связь и боковая алифатическая часть- гидрофобная из 8 углеродных атомов.
Термин холестерин определяет источник из которого он впервые был выделен (от греч. слова «chole» - желчь) – в чистом виде – это порошок белого цвета, хорошо растворяется в органических растворителях.
Химическая структура холестерина ограничивает число биохимических реакций в которые он вступает «основное» биохимическое превращение холестерина – образование эфирной связи с кислотами (в частности с жирными кислотами холестерин – стероид характерный только для животных организмов. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза- печень. В печени синтезируется более 50% холестерина, в тонком кишечнике – 15-20%, остальной холестерин синтезируется в коже, коре надпочеников, половых железах. В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерина, с пищей поступает 300-500мг.
Исходя из своей структуры холестерин выполняет ряд функций:
1).Как алипатическое соединение холестерин незаменимый компонент мембран и наружного слоя ЛП плазмы крови;
2). Холестерин и его эфиры транспортируются кровью только в составе разных ЛП. В обмене холестерина участвуют около 300 разных белков;
3). Холестерин – предшественник синтеза желчных кислот, необходимый для процесса всасывания и переваривания липидов;
4).Холестерин – предшественник синтеза половых гормонов, от которых зависит репродуктивная функция;
5).Холестерин – предшественник синтеза гормонов коры надпочечников (картиностероидов, регуляция минерального и углеводного обмена);
6). Холестерин – предшественник синтеза витамина D3, образующегося при действии УФ лучей в подкожной клетчатке;
7).Предшественник холестерина превращается также в убихипон – компонент дыхательной цепи и долихол, участвующий в синтезе глинопротеинов.
Учитывая функции холестерина, изучение его синтеза и обмена является важным разделом обмена липидов.
Синтез холестерина является сложным процессом. Благодаря работам Ф.Линена и других исследователей были выяснены основные детали ферментативного синтеза холестерина, насчитывающих более 35 энзиматических реакций. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека, происходящих в цитозоле клеток.
Источником всех атомов углерода холестерина а их 27 является молекула ацетона
Методом меченых атомов показано, что оба углерода учавствуют в синтезе холестерина.
В синтезе холестерина можно выделить три стадии:
– превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту,
– образование сквалена из ливалоновой кислоты,
– циклизация сквалена в холестерин
Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил К0А является образование ацетил - К0А посредством обратимой тиолазной реакции:
2СН3СО2 К0А тиолаза СН3- СО –СН2=СО- SКоА
ацетилКоА



ГМГ- К0А-редуктазная реакция- первая практически- первая практически необратимая реакция биосинтеза холестерина и является регулярной в метаболическом пути синтеза холестерина. В этой реакции происходит восстановление ГМГ-К0А до мевалоновой кислоты с использованием двух молекул НАДФН++Н+. Фермент ГМГ- К0А-редуктаза- гликопротеин, пронизывающий мембрану эндоплазматического ретикулума, активный центр которого выступает в цитозоль.
На второй стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален.
Реакции второй стадии начинаются с фосфорилирования МеК с помощьюАТФ. В результате образуется 5-фосфомевалонат, а затем еще 5- пирофосфомевалонат. В результате последующего фосфорилирования превращается в 3 фосфо-5-пирофосфомевалонат, последняя декарбоксилируясь и теряя Рi превращается в диметилалил пирофосфат и изомерируясь превращается в изопентилпирофосфат затем оба изомерных веществ конденсируясь превращаются реранилпирофосфат (С10). К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентилпирофосфат и образуется фарнезилпирофосфат (С15). В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН+ + Н+ зависимо восстановительной конденсации 2х молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален (С30)
На третьей стадии сквален под влиянием скваленоксидоциклазы циклизуется с образованием ланостеририна (С96). Дальнейший процесс превращения ланестерина в холестерин (С27) сопровождается удалением 3х метильных групп, насыщением 2х связей в боковой цепи и перемещением 2й связи из положения 8-9 в положение 5-6 (последние 2 реакции детально еще не изучены).
Начиная со сквалена все промежуточные продукты биосинтеза холестерина – нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Этот факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в клеточные мембраны окисления в щелочные кислоты, превращения в стероидные гормоны. В обмене холестерина особое место занимают вопросы регуляции синтеза холестерина.
Регуляция синтеза холестерина
Регуляция синтеза холестерина – его ключевого фермента (ГМГ-КоА редуктазы) проходит разными способами.
Фосфорилирование / дефосфорилирование ГМГ-редуктазы. При увеличении соотношения инсулин/глюкагон этот фермент фосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента.
Фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая привращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние:
Фосфотазу ГМГ-КоА-редуктазы путем превращения ее в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.
Следовательно, в абсорбтивный период холестерин увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерина – ацетил – КоА (в результате приема пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил КоА образуется при распаде глюкозы и жирных кислот).
В постабсорбтивном состоянии глюкагон через протеингеназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ – КоА – редуктазы, переводя ее в неактивное состояние. Это действие усиливается тем, что одновременно глюкагон стимулирует фосфорилирование и инактивацию фосфотазы ГМГ-КоА-редуктазы, удерживая, таким образом, ГМГ-КоА-редуктазу в фосфорилированном неактивном состоянии. В результате синтез холестерина в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируются путем эндогенного синтеза. Если же содержание холестерина в пище доводили до 2%, то синтез эндогенного холестерина резко уменьшался. Но полного прекращения синтеза холестерина не происходит.
Степень ингибирования биосинтеза холестерина под действием холестерина, поступающего с пищей у разных людей различен. Это говорит об индивидуальности процессов образования холестерина. Уменьшая интенсивность синтеза холестерина, можно уменьшить его концентрацию в крови.
Если нарушен баланс между поступлением холестерина с пищей и его синтезом в организме с одной стороны и выведением желчных кислот и холестерина – с другой, концентрация холестерина в тканях и крови изменяется. Наиболее серьезные последствия связаны с повышением концентрации холестерина в крови (гиперхолестеринемия) при этом увеличивается вероятность заболевания атеросклерозом и желчно-каменной болезнью.
Семейная гиперхолестеринемия (ГХС) – эта форма встречается значительно чаще – примерно 1 больной на 200 человек. Наследственный дефект при ГХС заключается в нарушении поглощения ЛПНП клетками, а следовательно, и в снижении скорости катаболизма ЛПНП. Вследствие этого в крови повышается концентрация ЛПНП, а также холестерин поскольку его много в ЛПНП. Поэтому при ГХС характерно отложение холестерина в тканях, в частности в коже (ксантомы), в стенках артерий.
Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы
Конечный продукт метаболического пути холестерина. Снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя такоим образом собственный синтез. В печени активно идет синтез желчных кислот из холестерина, поэтому и желчные кислоты подавляют активность гена ГМГ-КоА-редуктазы. ГМГ-КоА-редуктаза существует после синтеза около 3, то ингибирование синтеза этого фермента холестерина является эффективной регуляцией.
Регуляция синтеза желчных кислот
Как уже было сказано, регуляторные ферменты синтеза желчных кислот (7холестерин-гидроксилаза) и холестерина ГМГ-КоА-редуктаза ингибируется желчными кислотами. В течение суток активность обоих ферментов меняется сходным образом, то есть увеличения количества желчи в печени приводит к снижению синтеза как желчных кислот, так и холестерина. Возвращение желчных кислот в печень в процессе энтерогепатической циркуляции оказывает важное регуляторное действие; прерывание циркуляции приводит к активации 7-гидроксилазы и увеличению захвата холестерина из крови. Этот механизм лежит в основе одного из способов снижения концентрации холестерина в крови при лечении гиперхолестеринемии. В этом случае используют препараты, адсорбирующие в кишечнике холестерина и желчной кислоты и препятствующие их всасыванию.
Регуляция 7-холестерин-гидроксилазы осуществляется и другими механизмами.
Отложение холестерина в артериях сердца является причиной высокой частоты ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, который у больных может быть в очень раннем возрасте, даже 10 лет.
С23Н36(ОН)3 – С – NH – CH2 – COOH С23Н36(ОН)3 – С – NH – CH2 – CH2 – SO3H

O O
Гликохолевая кислота Таурохолевая кислоты
Желчно-каменная болезнь (ЖКБ)
При ЖКБ в желчном пузыре и протоках образуются камни в результате осаждения и цисталлизации компонентов желчи.
Различают 2 типа желчных камней: холестериновые – больше 70% (чаще встречается 2/3 всех случаев) и билирубиновые.
Холестерин в желчи существует в 3х фазах:
Одна – смешанные мицеллы, вторая – жидкокристаллический холестерин в водном окружении желчи; третья фаза – твердокристаллический холестерин, осадок нестабилен.
Увеличение синтеза холестерина может привести к его избытку и имеющиеся мицеллы не способны вместить весь холестерин желчи – она становится насыщенной холестерином. В этих условиях образуется холестерин. Камнеосаждению холестерина способствует застой желчи и воспалительные процессы. Иногда бывают смешанные камни, состоящие из холестерина и билирубина. Они затрудняют, а порой и перекрывают желчные протоки и вызывают приступы ЖКБ.
Лечение хирургическое, но если камни в основном холестериновые, то применяют хенодезоксихолевную (ХОХ) желчную кислоту, которая способствует растворению холестериновых камней. Она ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу. При приеме 1г (ХОХ) кислоты – синтез холестерина снижается в 2 раза.
Синтез кетоновых тел
В печени часть жирных кислот превращается в так называемые, кетоновые тела - ацетоуксусную и В - гидроксимасленую кислоты. Эти вещества затем поступают в кровь и используются как источники энергии в других органах и тканях.(Рис.3)
В постабсортивном состоянии кетоновые тела в крови или отсутствуют, или их концентрация не велика - до 3 мг/дл. Содержание кетоновых тел в крови увеличивается в таких состояниях, когда основным источником энергии для организма служат жирные кислоты - придлительной мышечной работе, при голодании, при некоторых болезнях.Через двое суток голодания концентрация кетоновых тел в крови достигает5-6 мг/дл., через неделю - 40-50 мг/дл. При сахарном диабете концентрациякетоновых тел повышается до 300-400 мг/дл., что приводит кметаболическому ацедозу.Адреналин активирует мобилизацию
депонированных жиров действуя по механизму, сходному с тем, как в случае мобилизации гликогена, т.е через каскад реакций, включающих синтез цАМФ, активацию протеинкиназы А и фосфорилирование липазы. При феохромоцитозах (опухолях хромафинной ткани надпочечников ) концентрация адреналина (а также норадреналина) в крови резко повышена; вследствие этого концентрация жирных кислот в крови больных в десятки раз больше чем у здоровых людей. Кетоновые тела недоокисленные промежуточные продукты жирных кислот и кетогенных аминокислот (лей, фен, тир).
H3C—CO—CH2—COOH H3C—CHOH—CH2—COOH
Ацетоуксусная кислота В-гидроксимасляная кислота
Окисление кетоновых тел в переферических тканях
При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек. Таким образом глюкоза сохраняется для окисления в мозге и эритроцитах. Уже через 2-3 дня после начала голодания концентрация кетоновых тел в крови достаточна для того, чтобы они проходили в клетки мозга и окислялись, снижая его потребности в глюкозе.
Регуляция синтеза кетоновых тел
В - гидроксибутират, попадая в клетки дегидрируется НАД – зависимой дегидрогеназой и превращается в ацетоацетат. Этот фермент не синтезируется в печени поэтому печень не использует кетоновые тела как источник энергии, а производит их «на экспорт». Кетоновые тела хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы В – гидроксибутират до СО2 и Н2О обеспечивает синтез 26 молекул АТФ.
Патология обмена липидов и липоидов
К нарушениям обмена липидов следует отнести:
Недостаточное поступление жира с пищей, являющееся основным в развитии разнообразных повреждений обменных процессов, а также причиной развития авитаминозов жирорастворимых витаминов, поскольку для их всасывания необходим жир, так к сниженным против нормы количеством ненасыщенных жирных кислот, которые не синтезируются в организме.
.Нарушение процессов переваривания и всасывания липидов,
связанное с недостаточой выработкой липолитических ферментов в пищеварительном тракте и сикрецией желчи. Это нарушение приводит к выделению нерасщепившегося жира с калом, который приобретает характерный серовато-белый цвет (ахолический стул).
Недостаток в организме липотропных веществ типа холина,метионина, витамина F, которые предохраняют печень от повышенногоотложения жира (жировой инфильтрации) путем участия в синтезефосфолипидов.
Кетонурия и кстонемия (ацетонурия и ацетонемия). Эти нарушения проявляются повышенным накоплением крови и моче кетоновых тел, к которым относятся ацетон, ацетоуксусная и В-гидроксимаслянная кислоты:
СН3 СН3
СН3НВС-ОН
-СО2ВС=О +2Н
С=О СН2
аСН2
СН3СООН
СООН
Ацетон Ацетоуксусная кислота В-Гидроксимасляная
Кислота
Они представляют собой нормальные конечные продукты распада жирных кислот, а также могут быть синтезированы из ацетил-КоА в печени. Избыток ацетоновых тел наблюдается случаях сахарного диабета и голодания.
5. Ожирение. Эта патология характеризуется повышенным отложением жира во всем организме. Проблема ожирения - проблема долголетия, так как люди с избыточной массой живут в средней на 7 лет меньше, чем люди, имеющие нормальную для своего возраста и рода деятельности массу. Наряду с этим смертность среди ожиревших в 3-4 выше в случае сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и рака.
В основе ожирения лежит, во-первых, э н ергетический дисбаланс, возникающий тогда, когда количество энергии, поступающей в организм в виде пищи, намного больше того, которое человек расходует; во-вторых, нарушение липидного обмена, развивающиеся в случае высокой активности процесса синтеза жиров, что наблюдается при различных гормональных нарушениях. Таким образом, ожирение-это сложный процесс, патогенез которого до конца не выяснен и связан, по-видимому, с повреждением сопряженных процессов превращения белков, жиров и углеводов и деятельности гормонов.
В качестве средства леч-еция ожирения, в основе которого лежит дисбаланс энергии, Институтом питания АМН СССР предложена . определенная методика, которая включает специальную диету и дозированную физическую нагрузку. Данная диета характеризуется сниженной калорийностью, равной 1750-1800 ккал/сут вместо обычных 2500-2700 ккал/сут. Такое снижение калорийности достигается за счет уменьшения в рационе количества углеводов (120 г вместо 450 г в норме). Содержание белков, жиров; витаминов и минеральных веществ остается . соответствующим норме. Как диету, так и степень физической нагрузки назначает врач после тщательного исследования больного; он же следит и за эффективностью лечения.
6. Нарушение обмена холестерина представляют значительный интерес в связи с некоторыми заболеваниями, возникающими на этой почве. Хроническая гиперхолестеринемия, вызванная у кроликов введением извне больших количеств холестерина, весьма напоминающих аналогичные изменения сосудов при атеросклерозе у человека (Н. Н. Аничков). Это позволило связать вопрос об этиологии данного заболевания у людей с нарушением холестеринового обмена. Однако до настоящего времени этиология и патогенез атеросклероза не выяснены, но большинство ученых считают его болезнью не только артерий, но и всего обмена веществ и нервного аппарата, регулирующего кровообращения и питание сосудистых стенок.
При атеросклерозе в крови повышается уровень холестерина, достигающий в отдельных случаях 500 мг% (5 г/л) вместо 150-250 мг% (1,5-2,5 г/л) в норме, а также р—липопротеидов, которые являются основной транспортной формой липидов и холестерина. Причиной гиперхолестеринемии является нарушение равновесия между количеством распавшегося и синтезированного холестерина в организме. С пищей его поступает около 0,2-0,5 г/сут, и это количество практически не влияет на уровень холестерина в организме. Поэтому основная роль, по-видимому, принадлежит эндогенному холестерину, количество которого в организме достигает 0,8-1,5 г/сут. Отмечено, что увеличение его содержания наблюдается при избыточном потреблении жиров и углеводов и нарушении процессов использования ацетил-КоА. Лечение должно быть направленно на нормализацию энергетического обмена и торможение эндогенного синтеза холестерина в организме.
Рис.3

Таблица 1
Виды врожденных аномалий липидного обмена
Изменения липидов Заболевание Изменения тканей Дефицитные ферменты
Глюкоцереброзид
Галактоцереброзид
Сульфатиды
Изовалериановая кислота
Эфир холестерина
Эфир холестерина, триглицерид Болезнь Гогие
Болезнь Краббе
Болезнь Шольца
Гуовалерианемия
Семейное заболевание, связанное с дефицитом эфиров холестерина в плазме крови
Болезнь Волмана Ретикулоэндотелиальная система
Головной мозг
Головной мозг, почки
Сыворотка крови
Сыворотка крови
Ретикуло-эндотелиальная система Гликоцереброзидаза
Галактоцереброзидаза
Сульфатаза
СоА дегидрогеназа гуовалериановый кислоты
Лецитин-холестеринацил-трансфераза
Е-600 реактивно-
Кислая эстераза

Рис.2

Приложенные файлы

  • docx 555973
    Размер файла: 705 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий