СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ЖЕЛУ..

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
А.В. Наджарян. Кафедра фармакологии БГМУ
I. Рвотные средства и противорвотные средства
A. Рвотный рефлекс
Рвотный рефлекс - скоординированный рефлекс, управляемый двусторонним рвотным центром, расположенном на дне IV желудочка.
Фармакологическое вмешательство реализуется путём ингибирования афферентной импульсации или депрессии рвотного центра. Рвотный центр получает импульсы из нескольких источников:
a. Специальная хеморецепторная зона, получившая название пусковой зоны (trigger zone) (CTZ)
b. Вестибулярный аппарат
c. периферические афферентные пути от глотки, желудочно-кишечного тракта и половых органов
d. психический вход от центральной нервной системы (CNS)
3. Серотониновые (5-HT3) - рецепторы, которые являются преобладающими медиаторами рефлекса, присутствует в рвотном центре, CTZ, и в периферии.
B. Головокружение
1. Истинное (объективное) головокружение
a. истинное головокружение - галлюцинация движения, обычно вызываемая мозговым поражением, изъяном VIII пары черепно-мозгового нерва (кохлеарный нерв) или лабиринтообразной системы.
b. истинное головокружение также связано с болезнью Меньера .
Субъективное головокружение - часто вызывается кохлеарной или вестибулярной ишемией.
Лекарственное головокружение
a. Лекарственное головокружение может быть вызвано токсичностью по отношению к VIII паре черпно-мозговых нервов, что является результатом использования аминогликозидов .
b. Лекарственное головокружение может также быть вызвано средствами, которые вызывают ортостатическую гипотонию, таких как гипотензивные средства .
Характерные особенности основных вариантов рвоты:
Рвота центрального происхождения. Характерны внезапность появления (часто без предшествующей тошноты), продолжительность и частые рецидивы, а также отсутствие облегчения после рвоты.
Гематогенно-токсическая рвота. Характерны предшествующая тошнота, рецидивы рвоты; иногда возможна и нeyкpoтимaя pвoтa: вначале рвота может быть обильной, затем лишь с небольшим количеством жидкости, окрашенной желчью.
Желудочная рвота. Рвота обычно возникает после предшествующей тошноты, нередко и болей в животе. Эта рвота возникает чаще в разгар пищеварения (через 30 мин 1,5 ч после еды), приносит облегчение.
Стенотическая рвота. Возникает периодически 1 раз в 23 дня, иногда и каждый день. Рвотные массы имеют характерный неприятный бродильный или гнилостный запах, нередко содержат остатки пищи. Больной обычно чувствует значительное облегчение: уменьшение или исчезновение тошноты и болей.
Каловая (фекалоидная) рвота. Особенность рвоты вначале отмечается рвота пищей, затем желчью, а позднее и калом. Пищеводная рвота, содержимое которой разбухшая, но непереваренная пища, не содержащая соляной кислоты и ферментов. Обычно тошнота не предшествует появлению пищеводной рвоты.
C. Противорвотные средства. Противорвотные средства полезны на при рвоте , связанной с болезнью движения и химиотерапией.
1. Холинергические антагонисты
a. холинергические антагонисты редуцируют возбудимость лабиринтообразных рецепторов и угнетают проводимость от вестибулярного аппарата до рвотного центра.
b. холинергические антагонисты используются при болезни движения и в дооперационной подготовке . Они не полезны в отношении тошноты, вызванной химиотерапией.
c. холинергические антагонисты обладают рядом неблагоприятных эффектов, которые включают сонливость, ксеростомию и потерю остроты зрения. Трансдермальное нанесение скополамина посредством пластыря, прикладываемого позади уха [Transderm Scop] уменьшает неблагоприятных эффектов и пролонгирует время действия в такой лекарственной форме до 72 часов.
2. Антагонисты гистаминовых H1 рецепторов
a. антагонисты гистаминовых H1 рецепторов включают дифенгидрамин [Димедрол, Benadryl], парахлорамин [Antivert, D-Vert, Bonine], циклизин [Marezine], dimenhydrinate и promethazine [Phenergan].
b. наиболее вероятным действием этих средств является ингибирование холинергических проводящих путей от вестибулярного аппарата.
c. антагонисты гистаминовых H1 рецепторов используются при морской болезни, истинном головокружении и тошноте беременности .
d. эти средства вызывают седативный эффект и ксеростомию.
3. Антагонисты допамина
a. Метоклопрамид [Reglan]
(1) Метоклопрамид блокирует рецепторы в пределах CTZ.
(2) Метоклопрамид увеличивает чувствительность желудочно-кишечного тракта к действие ацетилхолина (ACh); это усиливает желудочно-кишечную перистальтику,желудочную эвакуацию и увеличивает тонус нижнего пищеводного сфинктера.
(3) Большие дозы метоклопрамида проявляют антагонизм в отношении серотониновых (5-HT3) - рецепторов в рвотном центре и желудочно-кишечном тракте.
(4) Метоклопрамид используется для уменьшения тошноты, вызванной химиотерапией , при использовании таких средств как цисплатин и доксорубицин и вызванной наркотиками рвотой.
(5) Метоклопрамид обладает седативным эффектом, вызывает понос, эктрапирамидальные расстройства и повышает секрецию пролактина.
b. Фенотазины и производные бутирофенона
(1) производные фенотиазина: алифатические - хлорпромазин* (аминазин) ; пиперидиновые - тиоридазин ; пиперазиновые - флуфеназин, трифлуоперазин (трифтазин) ; производные бутирофенона – галоперидол*, дроперидол ;.
(2) Фентиазины и бутирофеноны блокируют допаминергические рецепторы в CTZ и замедляют периферическую передачу к рвотному центру.
(3) Эти средства используются при тошноте вследствие химиотерапии и лучевой терапии, и для управления послеоперационной тошнотой .
(4) Неблагоприятные эффекты (неярко выраженные для производных бутирофенона) включают: антихолинергические последствия (сонливость, ксеростомия и потеря остроты зрения), экстрапирамидальные расстройства и ортостатическая гипотония. Противопоказанием к назначению этих средств является болезнь Паркинсона.
c. В последние годы среди антагонистов дофаминовых рецепторов, регулирующих моторную функцию желудочно-кишечного тракта и оказывающих противорвотное действие, внимание исследователей и практических врачей все больше привлекает домперидон [Мотилиум] . Это антагонист периферических и центральных дофаминовых рецепторов, обладающий аналогично метоклопрамиду и некоторым нейролептикам противорвотными и противотошнотными свойствами, однако не обладающий хорошей проницаемостью через гематоэнцефалитический барьер . К тому же метоклопрамид, даже назначаемый по 10 мг 4 раза в сутки, не всегда эффективен при хроническом парезе желудка; кроме того, он часто оказывает побочное действие в виде дискинезии и сонливости . Противорвотное действие домперидона обусловлено сочетанием гастрокинетического (периферического) действия и антогонизма к рецепторам дофамина в триггерной зоне хеморецепторов головного мозга, т.е. осуществлением блокады периферических и центральных дофаминовых рецепторов . Домперидон оказался эффективным в устранении тошноты и рвоты различного происхождения, очевидно, и благодаря увеличению продолжительности перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, ускорению опорожнения желудка и повышению тонуса нижнего сфинктера пищевода. Показания к применению домперидона : диспептический синдром, тошнота и рвота различного происхождения функционального, органического, инфекционного, диетического, а также ассоциированного с радиотерапией или лекарственной терапией, особенно с антипаркинсоническими средствами антагонистами дофамина, например леводопой, бромокриптином (в качестве специфического средства). При острых и подострых состояниях (при тошноте и рвоте) домперидон обычно назначают взрослым и детям старше 12 лет по 20 мг 34 раза в сутки за 1530 мин до еды и перед сном; детям от 5 до 12 лет по 10 мг 34 раза в сутки за 1530 мин до еды и вечером, перед сном. В остальных случаях (при хронической диспепсии) домперидон назначают взрослым по 10 мг 3 раза в сутки за 1530 мин до еды, в случае необходимости и перед сном; детям в возрасте от 5 до 12 лет по 10 мг 3 раза в сутки также за 1530 мин до еды, в случае необходимости и вечером, перед сном.
d. Диметпрамид
(1) Блокирует дофаминовые D 2 -рецепторы триггерной зоны рвотного центра, стимулирует кровоснабжение и моторику органов ЖКТ. При в/м введении эффект проявляется через 30-40 мин, при приеме внутрь - через 50-60 мин, сохраняется в течение 4-5 ч. Не кумулирует.
(2) Показания: Предупреждение и купирование тошноты и рвоты, в т.ч. в послеоперационном периоде, при лучевой и химиотерапии онкологических больных, при заболеваниях ЖКТ.
(3)Противопоказания: Гиперчувствительность.
(4) Ограничения к применению: Нарушение функции почек и печени, выраженная гипотензия.
(5) Побочные действия: Аллергические реакции; умеренное понижение АД и сонливость (при использовании больших доз).
(6) Способ применения и дозы: Внутрь (до еды) или в/м: по 0,02 г 2-3 раза в сутки. Максимальные дозы (внутрь и в/м) - 0,1 г/сут. Курс - 2-4 нед в зависимости от характера заболевания, эффективности и переносимости диметпрамида. При нарушении функции почек и печени, выраженной гипотензии суточная доза не должна превышать 0,04 г.
(7) Меры предосторожности: У пациентов с нарушением функции почек и печени, выраженной гипотензией необходим регулярный (каждые 2-3 дня) контроль АД и функциональное исследование паренхиматозных органов.
e. Тиэтилперазин [Thiethylperazine]
(1) Угнетает рвотный центр, блокирует триггерную зону в продолговатом мозге. Оказывает адренолитическое и м-холиноблокирующее действие. Связывает дофаминовые рецепторы в нигростриарных путях, но, в отличие от нейролептиков, не имеет антипсихотических, антигистаминных и каталептогенных свойств. После приема внутрь быстро и полностью всасывается в ЖКТ. Подвергается биотрансформации в печени. Экскретируется почками.
(2) Показания: Тошнота и рвота (при лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований, послеоперационный период).
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, нарушение функций печени и почек, закрытоугольная глаукома, гипотония, угнетение ЦНС, коматозное состояние, заболевания сердца и крови, аденома предстательной железы, болезнь Паркинсона и паркинсонизм, беременность.
(4) Ограничения к применению: Кормление грудью (на время лечения прекращают грудное вскармливание), детский возраст (до 15 лет).
(5) Побочные действия: Головная боль, головокружение, судороги, экстрапирамидные расстройства, ксеростомия, тахикардия, ортостатическая гипотония, фотосенсибилизация, пигментация сетчатки, периферические отеки, нарушения функций печени и почек, холестатический гепатит, агранулоцитоз, аллергические реакции.
(6) Взаимодействие: Усиливает эффект транквилизаторов, анальгетиков, бета-адреноблокаторов, гипотензивных средств, м-холиноблокаторов, алкоголя, снижает - адреналина, леводопы, бромокриптина.
(7) Способ применения и дозы: Для взрослых - по 10 мг внутрь, в/м или ректально 3 раза в сутки. Курс лечения - 2-4 нед.
4. 5-HT 3 антагонисты
a. Ондансетрон [Zofran]
(1) Ондансетрон - антагонист серотониновых S 3 - рецепторов. Активация этих рецепторов в ЦНС и желудочно-кишечном тракте - ключевое звено в запуске рвоты.
(2) Ондансетрон более эффективен чем метоклопрамид против тошноты, вызванной введением большой дозы цисплатина.
(3) Ондансетрон применяется внутривенно.
(4)Ондансетрон не вызывает экстрапирамидных расстройств.
b. Гранисетрон [Kytril]
Гранисетрон имеет большее сродство для 5-HT 3 -рецепторам чем ондансетрон.
Гранисетрон дольше действует и является более мощным чем ондансетрон или метоклопрамид.
Гранисетрон применяется путем внутривенных инфузий
Самый частый неблагоприятный эффект гранисетрона - головная боль.
5. Каннабиноиды
a. Каннабиноиды включают дронабинол (A-9-тетрагидроканнабинол) [Marinol] и синтетическое производное набилон [Cesamet].
b. Каннабиноиды действуют ингибируя рвотный центр, но механизм неясен и эффективность этих средств достаточна спорна.
c. Каннабиноиды используются при тошноте вызванной химиотерапией.
d. Эти средства часто являются предметом злоупотребления.
e. Каннабиноиды обладают седативным эффектом, способны продуцировать галлюцинации, вызывают ксеростомию и ортостатическую гипотонию.
6. глюкокортикоиды
a. Глюкокортикоиды включают дексаметазон и бетаметазон.
b. эти средства могут быть эффективны для рвоты, вызванной очень рвотными агентами. Большие дозы даются как внутривенно так и перорально для отсроченной тошноты , часто совместно с метоклопрамидом, галоперидолом, дифенгидрамином или ондансетроном.
c. глюкокортикоиды вызывают надпочечную супрессию и расстройства обмена веществ.
7. Бензодиазепины
a. Бензодиазепины включают лоразепам и диазепам.
b. Бензодиазепины как эффективные анкисолитики могут быть использованы как средства упреждающие тошноту. Диазепам полезен при головокружении и это свойство используется при лечении болезни Меньера , он эффективен у 60 %-70 % пациентов.
c. эти средства также вызывают антероградную амнезию, которая длится 4-6 часов.
8. Эметрол
a. Эметрол - стандартная (OTC) смесь, содержащая смесь фруктозы, декстрозы и создающая защитную зону ортофосфорной кислоты кислота.
b. Эметрол используется для купирования рвоты в утренней болезни и у младенцев.
D. Рвотные средства. Рвотные средства – средства вызывающие рвоту.
1. Ипекакуана
a. Ипекакуана - смесь алкалоидов, включающая эмитин и цефаэлин , полученная из растения ипекакуаны.
b. ипекакуана вызывает рвоту , стимулируя хеморецепторы пусковой зоны и вызывая желудочно-кишечное раздражение, приводящее к импульсации к рвотному центру.
c. ипекакуана применяется перорально и обладает быстрым действим, вызывая рвоту в 85 % пациентов в течение 20 минут.
d. ипекакуана полезна для того, чтобы устранять непоглощенные токсины из желудка; менее эффективна, если токсины прошли через пилорус.
e. противопоказанием к назначению ипекакуаны служит кома с отсутствием глоточного рефлекса и глотание средств каустической соды и нефтяных дистиллятов (которые могутт вызвать тяжелый пневмонит при вдыхании, если рвота будет не управляема).
f. кардиальная токсичность, вызванная эмитином в ипекакуане отмечена в при приеме больными, страдающими булимией.
2. Апоморфин
a. Апоморфин - агонист допамина, который непосредственно стимулирует trigger zone.
b. Апоморфин применяется парентерально и является намного более токсичным чем ипекакуана. Это может вызвать угнетение ЦНС и угнетение дыхания.
3. Сульфат цинка раздражает слизистую оболочку желудка, в качестве рвотного средства - 100-300 мг однократно
4. Гипертонический раствор хлорида натрия (15%)
Средства, влияющие на аппетит и процессы пищеварения
Реакцию человека, возникающую при желании принять пищу (иногда даже при мысли о еде), называют аппетитом. Представьте, что вы видите перед собой на тарелке крупный желтый лимон или снимаете с него кожуру, и при этом стекает кисловатый лимонный сок. Почувствовали, как непроизвольно выделяется слюна? Это условнорефлекторная фаза, с нее начинается подготовка желудочно-кишечного тракта к принятию и перевариванию пищи. Аппетит – субъективное ощущение и, в отличие от голода, имеет положительную окраску. Его появление сопровождается выделением слюны и желудочного сока, усилением перистальтики пищеварительного тракта, что, в свою очередь, еще более повышает аппетит. Положительные эмоции стимулируют аппетит, сильные отрицательные (страх, отвращение) подавляют его. Регулируют аппетит нервная и гормональная системы, вовлекая в этот процесс многие медиаторы и соответствующие им рецепторы. Координацию всех действий осуществляет гипоталамус, в котором размещены “центр голода” и “центр насыщения”.
Человек утрачивает аппетит или даже начинает испытывать отвращение к еде при определенных заболеваниях. Патологическое отсутствие аппетита называют анорексией (от греческого отрицания an и слова orexis – аппетит). Она может быть вызвана разными причинами: психическими расстройствами, отравлением, болезнями органов пищеварения (гастрит, рак желудка и другие), несбалансированным однообразным питанием, плохим качеством пищи, употреблением лекарственных препаратов неприятного вкуса. При длительной анорексии наблюдается снижение сопротивляемости организма и повышается восприимчивость его к различным заболеваниям.
Существуют и противоположные состояния – булимия, полифагия, когда аппетит настолько усиливается, что человек постоянно испытывает голод.
Стимулирующим влиянием на аппетит обладают многие вещества. Так, с этой целью можно использовать горечи. Настойка полыни содержит гликозиды и эфирные масла, которые раздражают рецепторы полости рта. Это раздражение рефлекторно через “центр голода” запускает нервные и гормональные механизмы формирования аппетита и подготовки организма к принятию пищи. Усиливают аппетит мята перечная, ментол, валидол и многие другие лекарственные препараты, богатые эфирными маслами, способными вызывать рефлекторные реакции.
Чувство голода инициирует хорошо знакомый нам гормон поджелудочной железы – инсулин . У него много “обязанностей” в организме, одна из них – помощь клеткам в усвоении и создании запасов глюкозы, являющейся основным источником их жизнеобеспечения и выполнения специальных функций. Глюкоза, в свою очередь, высвобождается в процессе пищеварения и разносится кровью по всему организму. Повсюду в сосудах разбросаны специальные рецепторы, которые как датчики регистрируют разницу в концентрации глюкозы в артериальной и венозной крови. Если эта разница превышает определенную величину, они подают сигнал, который преобразуется в чувство голода, побуждающее человека к еде.
Стимулируют аппетит также некоторые лекарства, влияющие на центральную нервную систему (хлорпромазин, амитриптилин, лития карбонат и другие), анаболические стероиды.
Средства, подавляющие аппетит, называют анорексигенными . К ним относятся амфепрамон, дексфенфлурамин, фенилпропаноламин . Эти препараты действуют через медиаторы центральной нервной системы (норадреналин, дофамин, серотонин) , стимулируя центр насыщения и угнетая центр голода. Поскольку они стимулируют передачу нервных импульсов не только в центральной, но и в периферической нервной системе, им присущи побочные эффекты: раздражительность, бессонница, повышение артериального давления и так далее.
I. Антианорексигенные средства (повышающие аппетит):
А) рефлекторного действия - горечи (настойка полыни, сок подорожника);
Б) центрального действия - ципрогептадин (перитол);
Ципрогептадин (Cyproheptadine)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - антигистаминное, противоаллергическое, антисеротониновое. Блокирует гистаминовые H1-рецепторы. Понижает реакцию организма на гистамин, предотвращает и облегчает течение аллергических реакций. Уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей. Длительность действия - до 8 ч. Оказывает выраженное антисеротониновое действие. Ослабляет спазмогенное действие серотонина на гладкие мышцы (сосуды, кишечник и др.). Эффективность при зудящих дерматозах, ослабление головной боли при мигрени, повышение аппетита и антидиарейное действие у больных с карциноидными опухолями обусловлено антигистаминным действием и угнетением серотониновой передачи. Оказывает слабое холинолитическое и седативное действие. Уменьшает гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и выброс АКТГ при синдроме Иценко-Кушинга. В экспериментальных исследованиях не выявлено мутагенного и тератогенного эффекта, влияния на фертильность. При приеме внутрь быстро и полностью (более 90%) абсорбируется из ЖКТ. Cmax достигается в течение первых 2 ч, терапевтический уровень в плазме сохраняется 4-6 ч. Равномерно распределяется в организме, проникает в ЦНС. Интенсивно метаболизируется (гидроксилирование с последующим глюкуронидированием) в печени. После однократного применения в дозе 4 мг (в виде таблеток или сиропа) 2-20% экскретируется кишечником (из них 34% - в неизмененном виде) и не менее 40% выводится с мочой главным образом в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. При повторном ежедневном применении в дозах 12-20 мг (в виде сиропа) неизмененная форма препарата в моче не обнаруживается. При почечной недостаточности элиминация замедляется.
(2) Показания: Крапивница (острая, хроническая и холодовая), поллиноз, сывороточная болезнь, круглогодичный или сезонный аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, ангионевротический отек; аллергические реакции на прием лекарственных средств, переливание крови, укусы насекомых, введение рентгеноконтрастных веществ; кожные заболевания - зудящие дерматозы, контактный дерматит, токсикодермия, нейродермит, экзема; головная боль сосудистого происхождения, мигрень, вазомоторный ринит; анорексия, кахексия (в период реконвалесценции, при хронических заболеваниях), болезнь Кушинга (моно- или комбинированная терапия), комплексная терапия постгастрорезекционного синдрома повышенной моторной функции кишечника при карциноиде, хронического панкреатита, бронхиальной астмы и анафилактических реакций.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, узкоугольная глаукома, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания, сужения в области пищеварительного тракта, в т. ч. стеноз привратника, стенозирующая пептическая язва, предрасположенность к отекам, расстройства ЦНС у пожилых пациентов, беременность, кормление грудью, грудной возраст (до 6 мес).
(4) Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
(5) Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, седативный эффект, снижение психомоторных реакций, беспокойство, раздражение, возбуждение, головная боль, головокружение, сонливость, атаксия, зрительные галлюцинации. Прочие: тошнота, сухость во рту, увеличение массы тела, сыпь.
(6) Взаимодействие: Депримирующий эффект ципрогептадина уменьшают кофеин и фенамин, усиливают (взаимно) - снотворные и седативные препараты, алкоголь. Трициклические антидепрессанты потенцируют холинолитические эффекты и угнетающее влияние на ЦНС. Повышает болеутоляющее действие опиоидных анальгетиков.
(7) Передозировка: Симптомы: у детей - мидриаз и неподвижность зрачков, гиперемия кожи лица, гипертермия, возбуждение, беспокойство, галлюцинации, атаксия, атетоз, судороги, коллапс, кома; у взрослых - заторможенность, депрессия, кома, затем - психомоторное возбуждение, судороги; редко - гипертермия и гиперемия кожных покровов. Лечение: индукция рвоты, назначение активированного угля внутрь, с последующим промыванием желудка; при развитии угрожающих жизни симптомов со стороны ЦНС или выраженных атропиноподобных эффектов - введение раствора физостигмина салицилата; по показаниям - сосудосуживающие и противосудорожные средства, ИВЛ. Психостимуляторы и аналептические средства противопоказаны.
(8) Способ применения и дозы: Внутрь после еды. Взрослым - по 4 мг 3 раза в сутки; для лечения хронической крапивницы - 2 мг 3 раза в сутки; при остром приступе мигрени - 4 мг однократно, в случае отсутствия эффекта через 30 мин - еще 4 мг; для поддерживающей терапии - 4 мг 3 раза в сутки; при анорексии - 12 мг в три приема; максимальная суточная доза - 32 мг. Продолжительность лечения с целью увеличения массы тела не должна превышать 6 мес. Детям 6 мес - 2 лет (с осторожностью только в особых случаях)- до 0,4 мг/кг/сут в течение 3-4 нед, 2-6 лет - 6 мг/сут, 6-14 лет - 12 мг/сут, при анорексии - до 8 мг/сут в 3 приема. Продолжительность лечения при анорексии и кахексии не более 3 мес. Максимальные суточные дозы у детей 2-6 лет - 8 мг, 6-14 лет - 16 мг.
(9) Меры предосторожности: Первый прием рекомендуется в вечернее время, после приема пищи (седативный эффект). С осторожностью назначают детям и пожилым пациентам (возможна повышенная чувствительность), больным с бронхиальной астмой, тиреотоксикозом, повышенным внутриглазным давлением, гипертензией и др. заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Не следует применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания, особенно в начальном, индивидуально определяемом, периоде лечения. Во время курсового лечения нельзя употреблять спиртные напитки.
В) стимулирующие анаболические процессы – инсулин, анаболические стероиды (ретаболил).
II. Препараты, улучшающие процессы пищеварения:
а) ферментные препараты – пепсин, тилактаза;
б) кислота хлористоводородная;
в) комбинации ферментных и кислотосодержащих препаратов – ацидин-пепсин, сок желудочный
III. Препараты для лечения ожирения:
Анорексигены
A. Общие характеристики
1. Анорексигены - препараты, которые уменьшают аппетит или поддерживают насыщение.
Они были одобрены для лечения ожирения.
2. Длительное использование анорексигенов ведет к писхической и физической зависимости.
B. Амфетамин и метамфетамин
1. Амфетамин и метамфетамин имеют центральное действие центрально, повышают синаптическую концентрацию катехоламинов и допамина, угнетая поведение по поиску пищи.
2. Эти средства производят неблагоприятные эффекты, включающие возбуждение ЦНС (нервозность, раздражительность, и бессонница).
2. Амфетамин и метамфетамин имеют высокий риск формирования зависимости и таким образом больше не являются средствами выбора. Лекарственные препараты на основе этих соединений противопоказаны во время беременности.
C. Производные амфетамина
1 Производные амфетамина включают диэтилпропион [Tenuate, Tepanil], который имеет сходный механизм действия, но с значительным сниженным количеством неблагоприятных эффектов по сравнению с амфетамином.
2 Производные амфетамина также включают фентермин [Adipex-P, Fastin], бензфетамин [Didrex], и фендиметразин [Plegine, Prelu-2, Statobex].
D. Мазиндол [Mazanor, Sanorex]. Мазиндол химически сходен с трициклическими антидепрессантами и блокирует нейронную перевосприимчивость норэпинефрина, допамина и серотонина. О наличии зависимости не сообщается.
E. Дексфенфлурамин [Redux] и фенфлурамин [Pondimin]
1. В отличие от других анорексигенных средств дексфенфлурамин и фенфлурамин угнетают ЦНС. Дексфенфлурамин это декстроизомер фенфлурамина с меньшим числом неблагоприятных эффектов.
2. Эти средства стимулируют выброс серотонина и блокируют его обратный нейрональный захват.
3. Дексфенфлурамин и фенфлурамин имеют действие, поддерживающее насыщение , а не ингибирующее поведение по поиску пищи.
4. Эти средства вызывают понос, ксеростомию, седативный эффект, и умеренные галлюцинации; долговременное использование может вызвать легочную артериальную гипертензию.
Дексфенфлурамин (Dexfenfluramine)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - анорексигенное. Активирует серотонинергическую передачу в вентромедиальных ядрах гипоталамуса (центр пищевого поведения): ингибирует обратный захват, повышает высвобождение в синаптическую щель и чувствительность рецепторов к серотонину. Быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет около 68%. Cmax (11-14 нг/мл) - через 4 ч, равновесная концентрация (40 нг/мл) устанавливается (при двукратном приеме по 15 мг) на 4-6 день. Связь с белками плазмы - 30-40%. Метаболизируется в печени с образованием норфенфлурамина (активность сохранена). Cl - 45 л/ч. T1/2 - около 20 ч. Экскретируется почками. Усиление серотонинергической передачи в пищевом центре приводит к снижению аппетита, уменьшается гиперфагия, спровоцированная инсулинами, вызванная тревожным состоянием. При ожирении с нарушением вкусовых привычек (склонность к потреблению углеводов) избирательно подавляет тягу к углеводам, не влияя на потребление белков. Принципиально отличается от амфетаминовых анорексигенных средств отсутствием психостимулирующего и гипертензивного действия, а также тем, что не вызывает пристрастия.
2. Показания: Ожирение (лечение и поддерживающая терапия в сочетании с низкокалорийной диетой) особенно у лиц с исходным индексом массы тела более 30 кг/м2 или более 27 кг/м2 при наличии др. факторов риска ИБС (диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия).
3. Противопоказания: Глаукома, анорексия нервного генеза или депрессивные состояния в анамнезе, психические нарушения, склонность к формированию лекарственной зависимости, хронический алкоголизм, беременность (I триместр).
4. Ограничения к применению: Первичная легочная гипертензия, нарушения сердечного ритма, печеночно-почечная недостаточность.
5. Побочные действия: Сухость во рту, тошнота, запоры, диарея, сонливость, оглушенность, головокружение, головные боли, астения, изменения настроения, реактивная депрессия, нарушения сна, раздражительность, неврастения, поллакиурия.
6. Взаимодействие: Несовместим с др. анорексигенными препаратами центрального действия, ингибиторами МАО. Усиливает эффект седативных и гипотензивных средств, гипотензивную активность трициклических антидепрессантов и гипогликемическую - пероральных сахароснижающих средств (производных сульфонилмочевины).
7. Передозировка: Симптомы: тошнота, рвота, мидриаз, озноб, потливость, возбуждение или сонливость, др. неврологические и психические нарушения, синусовая брадикардия, нарушения проводимости. Лечение: симптоматическое.
8. Способ применения и дозы: Внутрь, во время еды - по 15 мг 2 раза в сутки.
9. Меры предосторожности: Перед назначением необходимо исключить органические причины ожирения.
10. Особые указания: Лечение проводят при обязательном соблюдении диеты. В отличие от симпатомиметических анорексигенных средств, при лечении дексфенфлурамином нет необходимости в систематическом приеме барбитуратов.
F. Сибутрамин [Meridia]
1. Сибутрамин – ингибитор монаминоксидазы (МАО) , который повышает содержание в синапсе норэпинефрина и серотонина.
2. Сибутрамин редуцирует аппетит и может усилить расход энергии.
G. Фенилпропаноламин (Phenylpropanolamine)
1. Фармакология: Фармакологическое действие - анорексигенное, сосудосуживающее. Обладает симпатомиметическим действием. Стимулирует высвобождение норадреналина из нервных окончаний, возбуждает преимущественно центральные альфа-адренорецепторы, угнетает гипоталамический центр аппетита (анорексигенный эффект).
2. Показания: Снижение аппетита, в т.ч. при ожирении.
3. Противопоказания: Гиперчувствительность, ИБС, сердечная недостаточность в фазе декомпенсации, артериальная гипертензия, заболевания ЦНС, бронхиальная астма, глаукома, гипертиреоз, сахарный диабет, гиперплазия предстательной железы, беременность, кормление грудью (на время лечения прекращают), детский возраст (до 12 лет).
4. Побочные действия: Диспептические явления, обострение ИБС, гипертонической болезни; головная боль, тремор, психомоторные нарушения, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость.
5. Взаимодействие: На фоне пропранолола, атенолола, сердечных гликозидов возможно возникновение аритмий. Усиливает токсичность стимуляторов ЦНС и ингибиторов МАО (возбуждение, тремор, гипертензия). Резерпин ослабляет эффект.
6. Способ применения и дозы: Внутрь, после завтрака, запивая стаканом воды; взрослым - по 75 мг в сутки. В возрастных группах старше 68 лет и от 12 до 18 лет требуется индивидуальная коррекция дозы. Курс не более 12 нед.
D. Антиферменты – Орлистат (Orlistat)
1. Фармакологическое действие: Ингибирующее кишечную липазу, гиполипидемическое. Блокирует расщепление триглицеридов в кишечнике, уменьшает всасывание свободных жирных кислот и моноглицеридов, ограничивает поступление калорий в организм и снижает массу тела.
2. Фармакокинетика: Практически не всасывается в системный кровоток. Выводится в основном с фекалиями (97%), в т.ч. 83% в неизмененном виде; только 2% - экскретируется почками. Концентрация жира в каловых массах увеличивается через 24-48 ч после однократного приема и возвращается к исходному уровню через 48-72 ч. Время полной элиминации составляет 3-5 дней. Не кумулирует.
3. Фармакодинамика: Уменьшает массу тела, депо висцерального жира, способствует снижению уровня холестерина крови и триглицеридов, улучшает толерантность к глюкозе, компенсацию инсулиннезависимого сахарного диабета, способствует снижению АД.
4. Показания: Ожирение.
5. Противопоказания: Гиперчувствительность, синдром хронической мальабсорбции, холестаз, беременность, кормление грудью (на время приема прекращают), детский возраст (применение не изучено).
6. Побочные действия: Учащение дефекации, маслянистые выделения из прямой кишки, жирный стул, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, недержание кала.
7. Взаимодействие: Может уменьшать потребность в пероральных сахаропонижающих препаратах.
8. Способ применения и дозы: Внутрь, до, во время, или в течение 1 ч после еды, по 1 капс. 3 раза в день (с каждым приемом пищи). Если пища не содержит жира, то прием препарата можно пропустить. Курс - не более 2 лет.
9. Меры предосторожности: Применяют на фоне умеренно гипокалорийной диеты с содержанием жиров не более 30%. Во время лечения рекомендуется обогащенный фруктами и овощами рацион.
E. Гипогликемические средства – Буформин (Buformin)
1. Фармакология: Фармакологическое действие - гипогликемическое. Способствует поглощению глюкозы тканями, в т.ч. мышечной, задерживает всасывание углеводов в кишечнике, стимулирует анаэробный гликолиз, угнетает глюконеогенез в печени. Повышает чувствительность тканей к инсулину, уменьшает гиперинсулинемию. Понижает аппетит, уменьшает массу тела больных сахарным диабетом, страдающих ожирением. Обладает фибринолитическими свойствами. Гипогликемическое действие развивается через 2-4 ч, достигает максимума спустя 4-5 ч и продолжается около 8 ч. Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Легко проходит через гистогематические барьеры и проникает в различные ткани. T1/2 - 3-7 ч. Экскретируется преимущественно почками.
2. Показания: Сахарный диабет типа 2 у взрослых, в т.ч. легкие формы, инсулинрезистентность (в сочетании с инсулином), первичная и вторичная устойчивость к препаратам сульфонилмочевины; ожирение.
3. Противопоказания: Гиперчувствительность, коматозные состояния, ацидоз, альбуминурия на почве диабетической нефропатии, кетонурия, поражение печени или почек, панкреатит, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной системы, анемия, инфекционные заболевания, лихорадка, гангрена конечностей, хронический алкоголизм, беременность, кормление грудью.
4. Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
5. Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, появление металлического привкуса, боль в эпигастральной области, учащенный стул. Прочие: слабость, уменьшение массы тела, кетоз с понижением резервной щелочности крови, ацидоз, редко - аллергические реакции (покраснение кожи, высыпания, кожный зуд).
6. Взаимодействие: Усиливает и пролонгирует эффекты экзогенного инсулина. Гипогликемический эффект ослабляют производные фенотиазина (в т.ч. аминазин), кортикостероиды, тиреотропные гормоны, эстрогены, мочегонные, усиливают - ингибиторы МАО, производные сульфонилмочевины, салицилаты.
7. Передозировка: Симптомы: гипогликемическая кома. Лечение: в легких случаях - немедленный прием кусочков сахара, сладкого горячего чая, фруктового сока, кукурузного сиропа, меда; в тяжелых случаях - введение 50% раствора глюкозы (50 мл в/в и внутрь), непрерывная в/в инфузия 5-10% раствора декстрозы, в/м введение глюкагона 1-2 мг, диазоксид внутрь по 200 мг каждые 4 ч или 30 мг в/в в течение 30 мин; при отеке мозга - маннит и дексаметазон; мониторинг уровня гликемии (каждые 15 мин), определение pH, азота мочевины, креатинина, электролитов.
8. Способ применения и дозы: Внутрь, во время еды. Инсулиннезависимый сахарный диабет (II тип) - по 100 мг утром и вечером; в зависимости от содержания глюкозы в крови и моче дозу корректируют; максимальная доза - 300 мг/сут. Ожирение - 100 мг/сут в сочетании с анорексигенными препаратами.
9. Меры предосторожности: В период лечения необходимо постоянно контролировать уровень гликемии и функцию почек. С осторожностью назначают во время курса лечебного голодания и пожилым пациентам. Прием препарата прекращают не менее чем за 1 нед до плановой операции.
Антациды и Язвозаживляющие средства
A. Цель терапии. Цель терапии расстройств верхних отделов желудочно-кишечного тракта состоит в том, чтобы редуцировать желудочную кислотную продукцию, нейтрализовать желудочный Н+ или защищать стенки желудка от кислоты и пепсина, высвобожденного желудком и таким образом лечить рефлюкс-эзофагит и язвенные болезни.
B. Антациды
1. Общие характеристики
a. Антациды - слабые основания, которые принимаются перорально и частично нейтрализуют желудочную кислоту и редуцируют активность пепсина.
b. Антациды редуцируют боль, связанную с язвами и могут способствовать заживлению. Большие дозы требуются для заживления: 40 mEq основания семь раз ежедневно.
2. Прототипы
a. Углекислый натрий
(1) Углекислый натрий поглощается и обладает системным воздействием и не должен использоваться для долговременной терапии.
(2) Противопоказаниями к назначению углекислого натрия служит артериальная гипертензия вследствие высокого содержания натрия.
b. Углекислый кальций
(1) Углекислый кальций поглощается в желудочно-кишечном тракте, и таким образом, оказывает системное действие, из-за этого факта этим средством нельзя проводить долговременную терапию.
(2) Углекислый кальций может стимулировать выделение гастрина и таким образом вызывать кислотную продукцию.
(3) Болезни почек служат противопоказанием к назначению углекислого кальция.
c. Гидроокись магния
(1) Гидроокись магния не поглощается в желудочно-кишечном тракте и поэтому не производит никаких общих действий. Это средство может использоваться для долговременной терапии.
(2) Самый частый неблагоприятный эффект, связанный с гидроокисью магния - понос.
d. Гидрат окиси алюминия
(1) Гидрат окиси алюминия не поглощается в желудочно-кишечном тракте и не имеет никаких общих действий.
(2) Гидрат окиси алюминия вызывает запор.
e. Комбинированные препараты. Эти препараты довольно многочисленны [алмагель, гастал, гидротальцит, гефал], комбинируют гидроокись магния и гидрат окиси алюминия , чтобы достигнуть баланса между неблагоприятными эффектами средств на кишечник.
3. Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Антациды изменяют биодоступность многих препаратов одним из следующих механизмов:
a. Увеличение желудочного pH , производимое антацидами уменьшает абсорбцию кислых препаратов и увеличивает поглощение основных препаратов.
b. Ион металла, находящийся в антацидах, образует хелатные соединения с некоторыми препаратами (например, дигоксин и тетрациклин) и предотвращает их абсорбцию .
c. Вследствие почечных эффектов антацидов увеличивается выделение кислых препаратов и уменьшается выделение основных препаратов.
Антациды: нейтрализуют HCl, обладают антипепсиновой активностью, связывают желчные кислоты и лизолецитин. Предпочтение отдается невсасывающимся антацидам (альмагель, фосфолюгель, гастрогель, маалокс, гастал, гелюсил-лак, магальдрат, протаб и т. д.). При ЯБ они должны применяться 5–6 раз в день через 1 ч и через 3 ч после приема пищи и на ночь, лишь такая схема обеспечивает их достаточную эффективность. Курс лечения 4–6 нед.
C. Язвозаживляющие средства
1. Н2 гистаминоблокаторы: являются основными противоязвенными препаратами. Различают 6 поколений этих препаратов:
1. циметидин (гистодил, тагамет, беламет, нейтронорм) 400 мг 4 раза в сутки;
2. ранитидин (ранисан, ринтид, зантак) 150 мг 2 раза в сутки;
3. фамотидин (ульфамид, гастросидин, квамател) 40 мг 1 раз в сутки;
4. низатидин (низатин) 150 мг 2 раза в сутки;
5. роксатидин (роксатин) 75 мг 1 раз в сутки;
6. мифентидин 10–20 мг 1 раз в сутки.
Они оказывают примерно одинаковое по силе антисекреторное действие в указанных дозах, но I поколение (циметидин) отличается широкими побочными реакциями, поэтому в детской практике обычно применяются препараты 2–3 поколений. Препараты назначают в полной дозе 1–2 раза в день (утром и на ночь или только на ночь) на 2–3 нед с последующей отменой сначала половины дозы, а через 1–2 нед полностью.


Рисунок. Локализация действия трех классов антисекреторных препаратов на париетальную клетку. цАМФ = циклический монофосфат аденозина; H2 = гистаминовые рецепторы; М1 = мускариновые рецепторы.

a. Механизм действия. В химическим отношении блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Имидазольная часть молекулы у них сохранена; основные модификации касаются структуры боковой цепи. Гистаминовые H2-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется при возбуждении гистамином Н2-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. В париетальных клетках слизистой оболочки желудка последнее сопровождается повышением их секреторнэй активности. Кроме того, повышение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н2-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС. Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на гистаминовые Н2-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция хлористоводородной кислоты. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается. В экспериментах на животных было показано, что блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов устраняют или уменьшают другие эффекты, связанные с возбуждением гистаминовых Н2-рецепторов (положительный хронотропный эффект, угнетение сократимости миометрия и пр.). Однако практическая значимость влияния блокаторов на гистаминовые Н2-рецепторы разной локализации не выяснена. Большинство блокатсров гистаминовых Н2-рецепторов обладают низкой липофильностью и поэтому в ЦНС они проникают плохо. Выделяются преимущественно в неизмененном виде, в основном почками. Небольшая часть выводится кишечником, куда они попадают с желчью.
b. Терапевтическое применение
Применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.
с. Выборочные препараты
(1) Из лекарственных препаратов этой группы широко применяется ранитидин (зантак) , который отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 50%). Антиандрогенного действия практически нет (в отличие от циметидина). Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Выделяется почками (примерно 55%; 4 - 8% в виде метаболитов) и кишечником (45%). Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости. Длительность действия 8-12ч.
Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожные сыпи, понос или запор.
Учитывая значение Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка, был создан препарат ранитидинвисмутцитрат (пилорид) , сочетающий в себе свойства блокатора Н2-гистаминовых рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
(2) Фамотидин (квамател) активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет.
(3) Низатидин по активности сходен с ранитидином.
(4) Циметидин (цинамет, тагамет) уступает ранитидину по активности (в 5 - 10 раз), избирательности и продолжительности действия. Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению.
2. Селективные М1-холиноблокаторы
a. Селективные М 1 холинолитики: гастроцепин, пирензепин, оксифинциклимин, пифамин и др. , по –1 таблетке 2 раза в день за 30 мин до еды. Для усиления эффективности терапии показано сочетание с антацидами, последние в этом случае принимают 3–4 раза в день через 1 ч после еды. Курс 4–6 нед.
b Большой интерес представляет пирензепин (гастроцепин) препарат, блокирующий преимущественно м 1холинорецепторы. Это трициклическое соединение, являющееся производным бензодиазепина . Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина, имеют периферическое происхождение, так как через гематоэнцефалический барьер он практически не проходит . Механизм и локализация действия пирензепина недостаточно ясны. Рядом авторов показано, что он блокирует M 1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток и парасимпатических ганглиев желудка. Эффект действия пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Пирензепин вызывает также снижение высвобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение. Имеются данные, что пирензепин в определенной степени повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так называемое гастропротекторное действие, которое не связано со снижением секреции желудочного сока. Аналогичным образом действуют простагландины (например, простагландин Е2). Однако в гастропротекторном действии пирензепина простагландины не принимают участия. В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез. Из желудочно-кишечного тракта пирензепин всасывается неполно (примерно 1/2 - 1/3 дозы). Максимальная концентрация в плазме накапливается через 3 - 4 ч. Около 10% связывается с белками плазмы крови. Вещество в незначительной степени метаболизируется. t1/2 = 8 20 ч. Через гематоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками, а также с желчью в неизмененном виде.
3. Блокаторы протонного насоса
(а) Значительным достижением в деле создания веществ, снижающих кислотность желудочного сока, является синтез производного замещенного бензимидазола омепразола (лосек, пептикум). Это представитель принципиально нового типа противоязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (Н+, К+-АТФазы) париетальных клеток желудка. Сам омепразол, являющийся слабым основанием, при нейтральной рН неэффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н+, К+-АТФазу, соединяясь с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется необходимая среда для образования сульфенамида. Превращение омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин). Сульфенамид, являющийся катионом, абсорбции не подвергается. Таким образом, омепразол является пролекарством. Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражителем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсиногена. Кроме того, у омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой неясен. Продукцию внутреннего фактора Касла не изменяет. На скорость перехода пищевой массы из желудка в двенадцатиперстную кишку не влияет. Всасывается омепразол быстро. Биодоступность 50 - 55%. Действует продолжительно (назначают 1 раз в сутки). 95 - 96% препарата связывается с белками плазмы. Подвергается быстрой биотрансформации. Следует учитывать, что концентрации омепразола в плазме не коррелируют со степенью и продолжительностью подавления секреции хлористоводородной кислоты желудка (t1/2 1 ч, а длительность действия до 2 - 3 суток). Обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, желудка, при язвенном пептическом эзофагите, при синдроме Золлингера – Эллисона (сочетание пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки с аденомой (гастриномой) панкреатических островков). Назначают внутрь. Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, кишечные колики, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выражены в небольшой степени и наблюдаются лишь у части пациентов. Обычно отмечается компенсаторная гипергастринемия.
(b) К ингибиторам протонового насоса относится также препарат пантопразол . Фармакологические свойства и показания к применению сходны с таковыми для омепразола. Терапевтические дозы пантопразола превышают дозы омепразола в два раза.
(c) Аналогичным препаратом является лансопразол.
4. Блокаторы гастриновых рецепторов
Проглумид - антагонист гастриновых рецепторов, уменьшает секрецию соляной кислоты и повышает резистентность слизистой оболочки желудка. Применяется в таблетках по 400 мг. Суточная доза составляет 1200 мг. По противоязвенной активности не отличается от блокаторов H2-рецепторов гистамина.
D. Гастропротекторы
1. Препараты, образующие защитный слой на поверхности язвы – висмута трикалия дицитрат, сукралфат.
(а) Висмута трикалия дицитрат (де-нол)
(1) Форма выпуска, состав и упаковка (таблетки 120 мг) трехокись висмута в форме коллоидного субцитрата висмута.
(2) Фармакологическое действие. Противоязвенный препарат. Оказывает гастропротекторное действие. В кислой среде желудочно-кишечного тракта Де-Нол образует на поверхности язв и эрозий защитную пленку, которая способствует их рубцеванию и предохраняет от воздействия желудочного сока. Де-Нол усиливает синтез эндогенных простагландинов в слизистой оболочке желудка, стимулирует секрецию бикарбонатов и слизи эпителием желудка, приводит к накоплению эпидермального фактора роста в зоне дефекта, снижает активность пепсина и пепсиногена. Кроме того, Де-Нол обладает противомикробной активностью в отношении Helicobacter pylori
.
(3)Фармакокинетика. Висмута субцитрат не абсорбируется из ЖКТ. Однако в течение всего периода лечения незначительное количество висмута может отщепляться от коллоида и поступать в кровь. Висмут, поступивший в кровь, выводится с мочой и его концентрация в плазме после окончания лечения быстро снижается. Выводится преимущественно с калом.
(4) Показания.
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori ;
– хронический гастродуоденит, ассоциированный с Helicobacter pylori , в фазе обострения.
(5) Режим дозирования. Взрослым и детям старше 12 лет препарат назначают по 120 мг 4 раза/сут за 30 мин до завтрака, обеда и ужина и перед сном или по 240 мг 2 раза/сут за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи. Детям в возрасте до 12 лет препарат назначают в дозе 240 мг/сут. Таблетки следует принимать, запивая 1-2 глотками воды (но не молока). Лечение проводят в течение 4-6 недель. При необходимости оно может быть продлено до 8 недель. После этого следует сделать перерыв на 8 недель, в течение которого не рекомендуется принимать другие препараты, содержащие висмут. При обнаружении у больного бактерии Helicobacter pylori рационально сочетать лечение Де-Нолом с приемом внутрь антибиотиков.
(6) Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, учащение стула, запоры. Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд.
(7) Противопоказания.
– выраженное нарушение функции почек;
– беременность;
– лактация;
– повышенная чувствительность к препарату.
(8) Беременность и лактация. Де-Нол противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
(9) Особые указания. Не рекомендуется длительное применение препарата в высоких дозах из-за возможного развития обратимой энцефалопатии. Показано, что по окончании лечения концентрация активного вещества в плазме крови не превышает 3-58 мкг/л, а интоксикация наблюдается лишь при концентрации выше 100 мкг/л. Де-Нол может быть эффективен при лечении диспептических явлений у пациентов, имеющих в семейном анамнезе язвенные заболевания ЖКТ. В период лечения Де-Нолом не следует применять другие препараты, содержащие висмут. Во время лечения Де-Нолом следует воздерживаться от употребления алкоголя . Образующийся в результате приема Де-Нола висмута сульфид может являться причиной черной окраски кала. Такое изменение окраски кала легко отличить от кала с примесью крови. За 30 мин до и после приема препарата необходимо воздержаться от приема напитков, твердой пищи, молока, антацидных препаратов.
(10) Передозировка. Симптомы: при частом превышении терапевтических доз препарата возможно обратимое нарушение функции почек. Лечение: при появлении признаков интоксикации препаратом необходимо сделать промывание желудка, применить активированный уголь и солевые слабительные. Показан контроль функции почек, концентрации висмута в крови и моче. В дальнейшем проводят симптоматическую терапию. При нарушениях функции почек, сопровождающихся высоким уровнем висмута в плазме крови, можно ввести комплексообразователи - димеркаптоянтарную и димеркаптопропансульфоновую кислоты. При тяжелой почечной недостаточности показан гемодиализ.
(11) Лекарственное взаимодействие. При одновременном применении Де-Нол уменьшает абсорбцию антибиотиков группы тетрациклина. При одновременном применении Де-Нола с другими препаратами, содержащими висмут (викалин, викаир, ротер), повышается риск увеличения концентрации висмута в крови.
(b) Сукралфат (Sucralfate)
(1) Фармакологическое действие. Противоязвенное средство. Вступая во взаимодействие с белками некротизированной ткани язвы, формирует защитный слой, который предотвращает дальнейшее разрушающее действие пепсина, соляной кислоты и желчных солей. Ингибирует активность пепсина на 30%. Оказывает слабое антацидное действие. Системным действием не обладает.
(2) Показания. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; рефлюкс-эзофагит. Гиперфосфатемия у пациентов с уремией, находящихся на гемодиализе.
(3) Режим дозирования. Внутрь по 1 г 4 раза/сут или по 2 г 2 раза/сут за 1 ч до еды и перед сном, максимальная суточная доза - 8 г. Средняя продолжительность курса лечения язвенной болезни составляет 4-6 недель, при необходимости - до 12 недель. У пациентов с гиперфосфатемией при снижении концентрации фосфатов в плазме доза сукральфата может быть уменьшена.
(4) Побочное действие. Редко - запоры, тошнота, головная боль.
(5) Противопоказания. Беременность, детский возраст до 4 лет, выраженные нарушения функции почек, кровотечения из ЖКТ, повышенная чувствительность к сукральфату.
(6) Особые указания. При необходимости одновременного применения антацидов их следует принимать за 30 мин до или через 30 мин после приема сукральфата. При недостаточности функции почек необходим контроль за концентрацией алюминия и фосфатов в сыворотке крови. Сукральфат нарушает абсорбцию тетрациклина в случае их одновременного применения.
2. Аналоги простагландинов
Мизопростол (Misoprostol)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - противоязвенное. Обладает антисекреторной активностью. Связывается с рецепторами ПГЕ париетальных клеток желудка, угнетает базальную, стимулированную и ночную секрецию желудочного сока и соляной кислоты, усиливает образование бикарбоната и слизи, улучшает кровоток и проявляет цитопротективное действие. Уменьшает базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина. Повышает устойчивость слизистой оболочки желудка и предупреждает развитие эрозивно-язвенных поражений, способствует заживлению пептических язв. Действие начинается через 30 мин и продолжается не менее 3 ч. При дозе 50 мкг эффект умеренный и короткий, 200 мкг - выраженный. Вызывает сокращение гладкой мускулатуры кишечника и матки. После приема внутрь быстро и полно всасывается (пища задерживает абсорбцию). В стенках ЖКТ и печени подвергается биотрансформации и образует активную мизопростоловую кислоту. Cmax создается в среднем через 12 мин, циркулирует в системном сосудистом русле в связанной с белками (на 90%) форме. T1/2 составляет 20-40 мин. Равновесная концентрация в плазме достигается в течение 2 суток, кумуляции не наблюдается. 80% дозы выводится с мочой (при нарушении функции почек может повышаться Cmax - почти в 2 раза, удлиняться T 1/2).
(2) Показания: Эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, язвы, вызываемые применением НПВС (профилактика и лечение).
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции печени, тяжелая почечная недостаточность, артериальная гипотония, ИБС, нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия, воспалительные заболевания кишечника, беременность, кормление грудью (на время лечения прекращают), детский и юношеский возраст (до 18 лет).
(4) Побочные действия: Боль в животе, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, диарея/запор, нарушение менструального цикла, дисменорея, гиперменорея, постменопаузные вагинальные кровянистые выделения, боли в низу живота, головная боль, кожная сыпь, крайне редко у женщин в пред- и постклимактерическом периоде - судороги.
(5) Взаимодействие: Антациды снижают биодоступность, а содержащие магний - одновременно усиливают риск развития диареи.
(6) Способ применения и дозы: Внутрь, во время или после еды. Для профилактики язв желудка, вызываемых НПВС, и лечения эрозивных гастритов и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по 200 мкг 2-4 раза в сутки (последний прием - перед сном). Суточная доза - 400-800 мкг.
(7) Меры предосторожности: У женщин детородного возраста до лечения необходимо исключить беременность, прием начинают на 2 или 3 день нормального менструального цикла, используют надежные методы контрацепции (при наступлении беременности женщину информируют о потенциальной угрозе для плода). Следует учитывать, что мизопростол повышает тонус матки и может спровоцировать выкидыш.
3. Карбеноксолон (Carbenoxolone)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - минералокортикоидное, глюкокортикоидное, противовоспалительное. Уменьшает скорость эксфолиации мукоцитов, увеличивает образование муцина и бикарбонатов (нейтрализуют H+) и повышает вязкость слизи. Стимулирует кровоснабжение слизистой желудка, подавляет высвобождение гидролаз. Быстро и достаточно полно всасывается (80%) при приеме внутрь, в крови практически полностью связывается с белками. Cmax достигается через 1-2 ч. Объем распределения 0,1 л/кг. 98% биотрансформируется в печени путем образования эфиров с глюкуроновой кислотой. Метаболиты экскретируются с мочой (60%) и желчью. Подвергается энтерогепатической циркуляции. Т 1/2 - 16 ч.
(2) Показания: Воспаление слизистой оболочки рта без признаков инфицирования.
(3) Противопоказания: Инфекционный процесс в полости рта.
(4) Побочные действия: Аллергические реакции.
(5) Взаимодействие: Спиронолактон снижает эффект (конкуренция за рецепторы). Усиливает кардиотропность сердечных гликозидов.
(6) Способ применения и дозы: Гель наносят на пораженные места ротовой полости, после еды и перед сном в течение длительного времени (до 3 нед).
E. Препараты для эрадикации Helicobacter pylori - омепразол, висмута трикалия дицитрат, ранитидин висмута цитрат, метронидазол, кларитромицин, амоксициллин и некоторые другие антибиотики.
F. Репаранты - солкосерил, гастрофарм, облепиховое масло, анаболические стероиды, препараты витаминов А, U .
G. Другие язвозаживляющие средства – даларгин
Даларгин (Dalargin)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - противоязвенное, гипотензивное. Оказывает гипотензивное и антисекреторное (подавление желудочной секреции) действие. Способствует активации репаративных процессов и ускорению заживления дефектов слизистой оболочки ЖКТ. При приеме внутрь разрушается кислым содержимым желудка, поэтому вводится только парентерально.
(2) Показания: Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, облитерирующий эндартериит, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, алкоголизм.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, гипотония.
(4) Ограничения к применению: Беременность, детский возраст (нет сведений об использовании).
(5) Побочные действия: Гипотония, аллергические реакции; покраснение и болезненность в месте введения.
(6) Способ применения и дозы: В/м, 1-2 мг (предварительно развести в 1 мл изотонического раствора хлорида натрия), 2 раза в сутки; в/в - 1 раз в сутки 1 мг в 5-10 мл изотонического раствора хлорида натрия. Курс - 3-4 нед. Курсовая доза - 30-50 мг. Высшая суточная доза - 5 мг.
Антиспастические и другие средства, влияющие на моторику ЖКТ
При повышенной моторике желудка используют холиноблокаторы (атропиноподобные и ганглиоблокирующие вещества и средства, сочетающие оба типа действия, например бускопан и пробантин) и спазмолитики миотропного действия (папаверин, но-шпа и др. ).
Таблица. Комбинации, одобренные FDA или рекомендованные Американским Колледжем Гастроэнтерологии для терапии язвенной болезни.
Препараты висмута
Антибактериальный препарат 1
Антибактериальный препарат 2
Кислотный ингибитор
Дни
Комментарии
Неблагоприятные эффекты

Висмута субсалицилат [Pepto Bismol], 4 раза в день
Метронидазол [Flagyl], 3 раза в день
Амоксициллин или тетрациклин, 4 раза в день

14 дней
«Тройнаяь терапия», если не эффективна, то можно предположить о резистентности к метронидазолу
Тошнота, диарея, рвота

Висмута субсалицилат [Pepto Bismol], 4 раза в день
Кларитромицин (используется при наличии резистентности к метронидазолу), 3 раза в день
Амоксициллин или тетрациклин, 4 раза в день

14 дней
Альтернативная «тройная терапия»
Тошнота, диарея, рвота

Висмута субсалицилат [Pepto Bismol], 4 раза в день
Метронидазол [Flagyl], 3 раза в день
Тетрациклин, 4 раза в день
Омепразол [Prilosec], 2 раза в день
7 дней
На 15% больше излечивания, чем при «тройной терапии»
Единичные гастроинтестинальные проявления

Висмута цитрат, 2 раза в день
Кларитромицин [Baixin], 3 раза в день

Ранитидин [Tritec], 2 раза в день
14 дней
Висмут комбинируется в месте с ранитидином в виде комплексного препарата [Tritec]
Тошнота, диарея

Висмута субсалицилат
Тетрациклин + метронидазол

Ранитидин или циметидин
14 дней
Висмут комбинируется с этими антибиотиками в виде комплексного препарата [Helidac]
Тошнота, диарея, кишечное крововтечение


Кларитромицин, 3 раза в день
Метронидазол
Омепразол
14 дней
Эффективная «тройная терапия»
Тошнота, нарушение вкуса


Кларитромицин, 3 раза в день
Амоксцициллин
Омепразол
14 дней
Эффективная «тройная терапия»
Тошнота


I. Холиноблокаторы - гиосцин бутилбромид, пропантелин бромид и другие атропиноподобные препараты.
Выборочные препараты:
A. Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide)
(1). Фармакология: Фармакологическое действие - спазмолитическое, противорвотное, антидиарейное, антиаритмическое. Селективно блокирует м-холинергические рецепторы. Вызывает атропиноподобные эффекты: расширение зрачков, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, повышение автоматизма синусного узла, учащение ЧСС, ускорение синоатриальной и AV проводимости, стимулирует функциональную активность AV узла, расслабляет гладкие мышцы ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки, бронхов, замедляет перистальтику, уменьшает секрецию экскреторных желез (слюнных, слизистых, потовых); центральное холинолитическое действие выражается в развитии седации, уменьшении двигательной активности. Избирательно действует на гладкую мускулатуру ЖКТ, преимущественно желудка, особенно антрального отдела, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря; спазмолитическое действие на тонкую и толстую кишку проявляют в дозах, в 2-10 раз превышающих терапевтические. Плохо всасывается в ЖКТ. Связывание с белками плазмы низкое. В наибольшей концентрации накапливается в ЖКТ, желчном пузыре и протоках, печени и почках.
(2). Показания: Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, дискинезия ЖКТ, желчных путей, спазм желчевыводящих путей, пилороспазм у новорожденных, синусовая брадикардия, брадиаритмия в случаях AV блокады, паркинсонизм, дисменорея, ринорея; возбуждение, рвота, гиперсаливация, диарея, спастические запоры, ночной энурез, премедикация перед хирургическими операциями и диагностическими процедурами (для улучшения релаксации и уменьшения секреции), морская и воздушная болезнь.
(3). Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. к др. алкалоидам белладонны), глаукома, порфирия, мегаколон, спастический паралич (у детей), тахиаритмии, артериальная гипертензия, миастения, мочекаменная болезнь, стриктуры мочевыводящих путей, стенотические изменения ЖКТ, кровотечения, повреждения головного мозга (у детей), синдром Дауна, тяжелые колиты, заболевания печени и почек, гиперфункция щитовидной железы, синдром Сьегрена, беременность.
(4). Побочные действия: Сухость во рту, носу и глотке, сухость кожи, уменьшение потоотделения, снижение количества молока у кормящих женщин, запор, тошнота и рвота, затруднение мочеиспускания, нарушение аккомодации и зрения, повышение чувствительности глаз к свету, тахикардия, головная боль, сонливость, слабость, возбуждение, эйфория, раздражительность, тревожность, нарушение сна, амнезия, кожные аллергические реакции, покраснение кожи в месте инъекции.
(5). Взаимодействие: Антациды, слабительные, содержащие каолин или аттапульгит, кетоконазол, метоклопрамид - ослабляют антихолинергический эффект, холинолитики и трициклические антидепрессанты (амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, имипрамин, нортриптилин, протриптилин, тримипрамин) - повышают. Депримацию усиливают средства, угнетающие ЦНС.
(6). Передозировка: Проявляется расширением зрачков с отсутствием реакции на свет, сухостью слизистых оболочек, охриплостью голоса, затруднением глотания, тахикардией, гипертермией, гиперемией кожи, нарушениями сознания, галлюцинациями, судорогами, сменяющимися угнетением ЦНС, остановкой дыхания, парезом кишечника и мочевого пузыря. Лечение: форсированный диурез, повторные введения физостигмина (каждые 1/2-1 ч) или галантамина (каждые 1-2 ч), для устранения пареза кишечника и тахикардии возможно введение прозерина, при умеренном возбуждении и небольших судорогах - магния сульфата; в тяжелых случаях - оскибутират натрия, оксигенотерапия, ИВЛ.
(7). Способ применения и дозы: Внутрь, за 1/2-1 ч до приема пищи по 10-20 мг 3-5 раз в сутки; в/в, в/м или п/к, 20 мг 3-4 раза в сутки. Детям старше 6 лет: обычная доза для взрослых. Детям до 6 лет: внутрь, 10 мг 3-5 раз в сутки; в/в, в/м или п/к - 3-6 лет 10 мг 3-4 раза в сутки; до 3 лет 5 мг 3-4 раза в сутки; свечи - ректально по 1 свече (10 мг) 3-4 раза в сутки.
(8). Меры предосторожности: Необходимо учитывать широкие различия индивидуальной чувствительности к гиосцину - возможность возбуждения, галлюцинаций при приеме обычных доз у отдельных пациентов. Риск побочных эффектов возрастает в пожилом возрасте. Запрещается прием алкоголя на время лечения. Следует избегать перегрева при выполнении интенсивных физических нагрузок и в жаркую погоду, а также горячих ванн и сауны. В период терапии не рекомендуется вождение автотранспорта и др. виды деятельности, требующие повышенной скорости реакции. Для уменьшения сухости во рту можно использовать жевательную резинку без сахара, мелкие кусочки льда, заменители слюны; сохраняющаяся более 2 нед сухость во рту повышает риск заболеваний зубной эмали, десен, грибковых инфекций. Отмена препарата должна проводиться постепенно (при быстрой отмене возможно возникновение тошноты, потливости, головокружения).
II. Спазмолитики миотропного действия – дротаверин, папаверина гидрохлорид, мебеверин, пинаверия бромид.
Выборочные препараты:
A. Дротаверин (Drotaverine)
(1). Фармакология:Фармакологическое действие - спазмолитическое, миотропное, сосудорасширяющее, гипотензивное. Снижает поступление ионизированного активного кальция в гладкомышечные клетки за счет ингибирования фосфодиэстеразы и внутриклеточного накопления цАМФ. Быстро и полно всасывается в ЖКТ. При приеме внутрь биодоступность близка к 100%, а период полуабсорбции - 12 мин. Равномерно распределяется по тканям, проникает в гладкомышечные клетки. Экскретируется почками. Выраженно и длительно расширяет гладкую мускулатуру внутренних органов и сосудов, снижает АД, повышает минутный объем сердца. Практически не влияет на вегетативную нервную систему и не проникает в ЦНС.
(2). Показания: Спазм гладкой мускулатуры внутренних органов (кардио- и пилороспазм), хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменная болезнь (печеночная колика), хронический холецистит, постхолецистэктомический синдром, гипермоторная дискинезия желчных путей, спастическая дискинезия кишечника, кишечная колика вследствие задержки газов после операции, колит, проктит, тенезмы, метеоризм, мочекаменная болезнь (почечная колика), пиелит, спазм сосудов головного мозга, коронарных и периферических артерий, необходимость ослабления сокращений матки и снятия спазма шейки матки при родах, спазм гладкой мускулатуры во время проведения инструментальных вмешательств.
(3). Противопоказания: Гиперчувствительность, глаукома.
(4). Ограничения к применению: Аденома предстательной железы, выраженный атеросклероз коронарных артерий.
(5). Побочные действия: Чувство жара, головокружение, аритмии, гипотензия, сердцебиение, потливость (чаще при парентеральном введении), аллергический дерматит.
(6). Взаимодействие: Усиливает (особенно при в/в введении) эффект др. спазмолитиков (в т.ч. м-холиноблокаторов), гипотензию, вызываемую трициклическими антидепрессантами, хинидином, новокаинамидом. Надежность устранения спазма повышает фенобарбитал. Уменьшает спазмогенную активность морфина, противопаркинсонические свойства леводопы.
(7). Передозировка: AV блокада, остановка сердца, паралич дыхательного центра.
(8). Способ применения и дозы: Внутрь - по 0,04-0,08 г 2-3 раза в сутки. В/м, п/к - 2-4 мл 1-3 раза в день, для снятия колики - в/в медленно по 2-4 мл. Детям до 6 лет - по 0,01-0,02 г 1-2 раза в сутки, детям 6-12 лет - 0,02 г 1-2 раза в сутки.
B. Папаверин (Papaverine)
(1). Фармакология: Фармакологическое действие - спазмолитическое, гипотензивное. Ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает в клетке накопление циклического 3',5'-АМФ и понижение уровня Ca. Снижает тонус. Расслабляет гладкие мышцы внутренних органов (ЖКТ, воздухоносные пути, мочеполовая система) и сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. Быстро и полно всасывается при любых путях введения. В плазме связывается с белками. Легко проходит через гистогематические барьеры, в печени подвергается биотрансформации. T1/2 - 0,5-2 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболитов.
(2). Показания: Спазмы сосудов головного мозга, стенокардия, эндартериит, холецистит, пилороспазм, спастический колит, почечная колика.
(3). Противопоказания: Гиперчувствительность, AV блокада, глаукома, нарушение функции печени, пожилой возраст (риск гипертермии), детский возраст (до 6 мес).
(4). Побочные действия: AV блокада, желудочковая экстрасистолия, гипотензия, запор, сонливость, повышение в крови уровня трансаминаз, эозинофилия.
(5). Взаимодействие: Уменьшает эффект допегита.
(6). Передозировка: Симптомы: нарушение зрения (двоение в глазах), слабость, сонливость, гипотензия. Лечение: промывание желудка (молоко, активированный уголь), поддержание АД.
(7). Способ применения и дозы: Внутрь - по 0,04-0,06 г 3-5 раз в сутки. Высшая разовая доза - 0,4 г, суточная - 0,6 г. П/к, в/м - по 1-2 мл 2-4 раза в сутки; в/в, медленно - по 1 мл c предварительным разведением 2% раствора в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. Ректально, по 0,02-0,04 г 2-3 раза в день (взрослым). Детям, в зависимости от возраста, по 0,005-0,06 г 2 раза в сутки.
(8). Меры предосторожности: Следует иметь в виду, что эффективность снижается при курении.
C. Мебеверин (Mebeverine)
(1). Фармакология: Фармакологическое действие - миотропное, спазмолитическое. Непосредственно расслабляет гладкую мускулатуру, преимущественно ЖКТ. Ингибирует фосфодиэстеразу, стабилизирует уровень цАМФ. После приема подвергается пресистемному гидролизу и не обнаруживается в плазме. Экскретируется главным образом с мочой в виде продуктов гидролиза; в небольших количествах определяется в желчи. Полностью выводится в течение 24 ч.
(2). Показания: Синдром раздраженной толстой кишки (персистирующая диарея, чередование диареи и запора, боль и постпрандиальный дискомфорт). Боль в животе спастического характера, в т.ч. обусловленная органическими заболеваниями ЖКТ. Диспептические явления при дивертикулитах, энтеритах и др. воспалительных процессах ЖКТ. Функциональные расстройства печени и желчевыводящих путей.
(3). Противопоказания: Гиперчувствительность.
(4). Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Кормящим матерям следует сторого соблюдать терапевтические дозы (при обычной схеме мебеверин не проникает в грудное молоко).
(5). Побочные действия: Редко - головокружение, диарея или запор, кожная сыпь.
(6). Передозировка: Симптомы: возбуждение ЦНС. Лечение: удаление не абсорбировавшегося препарата из ЖКТ (промывание желудка, активированный уголь), симптоматическая и поддерживающая терапия.
(7). Способ применения и дозы: Внутрь, не разжевывая, предпочтительнее до еды, запивая большим количеством воды по 200 мг 2 раза в сутки.
(8). Меры предосторожности: Во время лечения ослабляется концентрация внимания, и поэтому необходимо соблюдать особую осторожность при вождении транспортных средств, управлении машинами и механизмами.
D. Пинаверия бромид (Pinaverium bromide)
(1). Фармакология: Фармакологическое действие - миотропное, спазмолитическое. Селективно блокирует кальциевые каналы, расположенные в клетках гладкой мускулатуры ЖКТ (в основном кишечника и желчевыводящих путей). При приеме внутрь менее 10% абсорбируется из ЖКТ. Через 1 ч отмечается Cmax в сыворотке. Связывается белками плазмы на 97%. Метаболизируется в основном в печени. Выводится с фекалиями, незначительная часть - с мочой.
(2). Показания: Спазмы гладких мышц органов брюшной полости: дискинезия толстой кишки, дискинезия желчного пузыря; подготовка к рентгенологическому исследованию ЖКТ с применением бария.
(3). Ограничения к применению: Беременность, детский возраст.
(4). Побочные действия: Диспептические явления.
(5). Способ применения и дозы: Внутрь, во время еды, запивая большим количеством воды, не разжевывая и не рассасывая. Взрослым - по 50 мг 3-4 раза в сутки (до 300 мг/сут, не более). При подготовке к проведению бариевой клизмы - по 200 мг/сут (4 табл. по 50 мг) ежедневно в течение 3 дней, предшествующих процедуре.
(6). Особые указания: Не следует принимать перед сном.
III. Стимуляторы моторики
3.1. Холиномиметики (пиридостигмина бромид, неостигмина метилсульфат).
Выборочные препараты:
A. Пиридостигмина бромид (Pyridostigmine bromide)
(1). Фармакология: Фармакологическое действие - антихолинэстеразное. Обратимо ингибирует холинэстеразу и повышает содержание ацетилхолина. Улучшает нейромышечную передачу, усиливает моторику ЖКТ, повышает тонус мочевого пузыря, бронхов, секрецию экзокринных желез, вызывает брадикардию. В сравнении с прозерином менее активен.
(2). Показания: Миастенический синдром, послеоперационная атония кишечника, атонические запоры, нарушение опорожнения мочевого пузыря после гинекологических операций и родов, передозировка (или отравление) недеполяризующих миорелаксантов.
(3). Противопоказания: Гиперчувствительность, кишечная непроходимость, закупорка мочевыводящих путей.
(4). Побочные действия: Тошнота, рвота, диарея, кишечная колика, увеличение тонуса (вплоть до спазма) бронхов и секреции бронхиальных желез, слюнотечение, брадикардия, миоз, подергивание мышц, мышечная слабость, вялость, кожная сыпь.
(5). Взаимодействие: м-Холиномиметические эффекты снимаются атропином и др. м-холинолитиками.
(6). Передозировка: После латентного периода появляются головная боль, спутанность сознания, анорексия, головокружение, тревожность, гиперсаливация, ринорея, потливость, затруднение дыхания, миоз, рвота, боли в животе, диарея, непроизвольное мочеиспускание, подергивание мышц, выраженная слабость, прогрессирующее затруднение дыхания, что ведет к судорогам и коме. Лечение - м-холинолитики, гемотрансфузия, симптоматические средства.
(7). Способ применения и дозы: Внутрь, при кишечной атонии - по 60 мг с интервалом в 4 ч, при острой миастении - по 60-180 мг 2-4 раза в сутки; при необходимости дозу увеличивают. П/к, в/м вводится по 5 мг до 5 раз в сутки. С целью прекращения миорелаксации вводят в/в медленно - в дозе 5 мг.
(8). Меры предосторожности: Осторожно назначают пациентам с брадикардией, бронхиальной астмой, сахарным диабетом, после операций на желудке и кишечнике.
(9). Особые указания: Рекомендуется выбирать время приема в соответствии с циклом физической активности. Отсутствие ожидаемой реакции на лечение может являться следствием передозировки.
B. Неостигмина метилсульфат (Neostigmine methylsulfate)
(1). Фармакология: Фармакологическое действие - антихолинэстеразное. Связывается с анионным и эстеразным центрами молекулы ацетилхолинэстеразы, обратимо экранирует их от ацетилхолина, в результате останавливается энзиматический гидролиз, он накапливается, и усиливается холинергическая передача. Суживает зрачки, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм аккомодации, брадикардию, повышение тонуса и сократимости гладкой мускулатуры бронхов (до бронхоспазма), ЖКТ и мочевого пузыря (утеротонизирующее действие), усиление секреции бронхиальных, пищеварительных, включая слюнные, потовых и др. экзокринных желез; облегчает нейромышечную передачу, но в больших дозах может ее угнетать (развивается стойкая деполяризация постсинаптической мембраны скелетной, в т.ч. дыхательной мускулатуры). В терапевтических дозах не оказывает центрального действия, т.к. трудно проникает через ГЭБ (в токсических дозах угнетает ЦНС). Оказывает прямое холиномиметическое действие на холинорецепторы скелетной мускулатуры, вегетативных ганглиев и нейронов ЦНС. Гидролизуется холинэстеразой и метаболизируется микросомальными ферментами в печени. В крови 15-25% связывается с белками (альбумином). После в/м введения быстро абсорбируется и выводится; Cmax у больных с миастенией достигается через 30 мин, Т1/2 составляет 51-90 мин. Примерно 80% выводится с мочой: 50% - в неизмененном виде и 30% - в форме метаболитов. Терапевтический эффект проявляется через 20-30 мин и длится 2,5-4 ч. При в/в введении Т1/2 - 47-60 мин (в среднем около 53 мин). При приеме per os слабо абсорбируется (доза 15 мг, назначенная внутрь, эквивалентна дозе 0,5 мг, введенной парентерально); увеличение дозы до 30 мг (у больных миастенией) повышает абсорбцию лишь на 1-2%; C max регистрируется через 1-2 ч; Т1/2 - 42-60 мин; при энтеральном введении действие развивается медленнее, но длится дольше, чем после парентерального.
(2). Показания: Миастения, миастенический криз (миастенический синдром), двигательные нарушения при параличах и после травм мозга, полиомиелита, менингита, энцефалита и др.; послеоперационная атония желудка, кишечника, мочевого пузыря, в т.ч. задержка мочеиспускания; атрофия зрительного нерва, открытоугольная глаукома; невриты; слабость родовой деятельности (редко); в качестве антидота миорелаксантов (по окончании анестезии, для восстановления самостоятельного дыхания и устранения др. признаков кураризации, в сочетании с атропином).
(3). Противопоказания: Гиперчувствительность, перитонит, механическая обструкция кишечника и мочевыводящих путей (в т.ч. послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря на этом фоне), эпилепсия, гиперкинезы, бронхиальная астма, стенокардия, выраженный атеросклероз, беременность, кормление грудью (на время лечения приостанавливают).
(4). Побочные действия: Гиперсаливация, спастическое сокращение и усиление перистальтики кишечника, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, головная боль, головокружение, глубокий обморок, слабость, потеря сознания, сонливость, миоз, нарушения зрения, аритмии, бради- или тахикардия, AV блокада, узловой ритм, неспецифические изменения ЭКГ, остановка сердца, гипотензия (преимущественно при парентеральном введении), усиление фарингеальной и бронхиальной секреции, одышка, угнетение дыхания вплоть до остановки, бронхоспазм, тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая фасцикуляции мышц языка, судороги, дизартрия, артралгия, учащение мочеиспускания, обильное потоотделение, покраснение лица, сыпь, зуд, др. аллергические реакции вплоть до анафилаксии.
(5). Взаимодействие: Атропин, метацин и др. м-холиноблокаторы ослабляют м-холиномиметические эффекты (сужение зрачка, брадикардию, усиление моторики ЖКТ, гиперсаливацию и др.). Удлиняет и усиливает (при парентеральном введении) влияние деполяризующих миорелаксантов (дитилин и др.); ослабляет или устраняет - антидеполяризующих.
(6). Передозировка: Симптомы: холинергический криз - гиперсаливация, миоз, тошнота, усиление перистальтики, понос, частое мочеиспускание, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, нарастающая мышечная слабость, распространяющаяся на дыхательные мышцы (возможен летальный исход). Лечение: введение атропина, метацина и др. м-холиноблокирующих средств (на фоне снижения дозы или прекращения приема).
(7). Способ применения и дозы: Внутрь, п/к, в/м, в/в, конъюнктивально. Внутрь, за 30 мин до еды: взрослым - по 10-15 мг 2-3 раза в день, максимальная разовая доза - 15 мг, суточная - 50 мг; детям - предпочтительно в виде гранул (перед употреблением растворяют в теплой кипяченой воде до метки "100 мл", получая раствор 0,02% концентрации с содержанием в 1 ч.ложке - 1 мг, в 1 дес.ложке - 2 мг), до 10 лет - по 1 мг на 1 год жизни в сутки, старше 10 лет - до 10 мг в сутки (не более). П/к: взрослым - по 0,5-1-2 мг (0,5 мг равно 1 мл 0,05% раствора) 1-2 раза в день, максимальная разовая доза 2 мг, суточная - 6 мг; детям (только в условиях стационара) - по 0,05 мг (0,1 мл 0,05% раствора) на 1 год жизни в день, но не более 3,75 мг (0,75 мл 0,05% раствора) на 1 инъекцию. Курс длится 25-30 дней (кроме миастении); при необходимости - повторно после 3-4-х недельного перерыва; большая часть общей суточной дозы назначается в дневное время, после полудня (когда больной находится в наибольшей степени усталости). При миастении симптоматика контролируется дозами - 15 мг внутрь и п/к или - 0,5 мг в/м в день; курс - длительный со сменой путей введения. При миастеническом кризе (с затруднением дыхания и глотания) - взрослым 0,5-1 мл 0,05 % раствора в/в затем п/к, с небольшим интервалами. При послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря: для профилактики, в т.ч. послеоперационной задержки мочеиспускания - п/к или в/м по 0,25 мг, как можно раньше после операции и повторно - каждые 4-6 ч в течение 3-4 дней; лечение задержки мочеиспускания - п/к или в/м 0,5 мг; если в течение 1 ч моча не отходит, проводят катетеризацию и после опорожнения мочевого пузыря вводят каждые 3 ч, всего 5 инъекций. Для снижения внутриглазного давления - инстиллируют в конъюнктивальной мешок по 1-2 капли 0,5% раствора 1-4 раза в день. При слабости родовой деятельности - внутрь по 3 мг 4-6 раз в сутки с интервалом 40 мин или п/к по 1 мл 0,05% раствора 1-2 раза с перерывом в 1 ч (в сочетании с 1 мл 0,1% раствора атропина сульфата, п/к однократно, на фоне первой инъекции). В качестве антидота миорелаксантов (после предварительного введения атропина сульфата в дозе 0,6-1,2 мг в/в, до учащения пульса (80 ударов/мин) вводят через 1/2-2 мин 0,5-2 мг в/в медленно); при необходимости инъекции повторяют (в т.ч. атропина в случае брадикардии) в общей дозе не более 5-6 мг (10-12 мл) в течение 20-30 мин; во время процедуры обеспечивают хорошую вентиляцию легких.
(8). Меры предосторожности: С осторожностью назначают при артериальной гипотензии, недавно перенесенной коронарной окклюзии, аритмиях, особенно брадикардии, ваготонии, гипертиреозе, болезни Аддисона, язвенной болезни, в т.ч. пептической язве желудка и двенадцатиперстной кишки, на фоне антихолинергических средств, у детей (при миастении) на фоне неомицина, стрептомицина, канамицина и др. антибиотиков, обладающих антидеполяризующим эффектом, местных и некоторых общих анестетиков, противоаритмических и ряда др. препаратов, нарушающих холинергическую передачу. При парентеральном введении больших доз необходимо назначение (предварительное или одновременное) атропина. При возникновении во время лечения миастенического (при недостаточной терапевтической дозе) или холинергического (вследствие передозировки) криза требуется тщательная дифференциальная диагностика из-за схожести симптоматики.
3.2. Метоклопрамид, домперидон (мотилиум), цизаприд.
A. Metoclopramide [Reglan]
(1). Является антагонистом дофамина, подавляет центральное и периферическое действие апоморфина, увеличивает секрецию пролактина, уровень альдостерона (возможна задержка жидкости), чувствительность тканей к ацетилхолину (действие не зависит от вагусной иннервации, но устраняется холиноблокаторами).
(2). Метоклопрамид не является агонистом мускариновых рецепторов.
(3). Стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ (в т.ч. тонус нижнего пищеводного сфинктера в покое) и нормализует его моторную функцию. Усиливает тонус и амплитуду желудочных (особенно антральных) сокращений, расслабляет сфинктер привратника и луковицы двенадцатиперстной кишки, повышает перистальтику и ускоряет опорожнение желудка.
(4). Показания: Тошнота, рвота, функциональные расстройства пищеварения, рефлюкс-эзофагит, атония и гипотония желудка и двенадцатиперстной кишки; подготовка к диагностическим исследованиям ЖКТ.
(5). Это средство - полезное противорвотное средство для тошноты, связанной с химиотерапией.
(6). Метоклопрамид производит седативный эффект, вызывает экстрапирамидные расстройства и увеличивает секрецию пролактина.
B. Domperidone [Motilium]
(1). Домперидон - антагонист допаминовых D2 рецепторов с недостаточным проникновением в ЦНС.
(2). Последствия домперидона более ограничены периферией чем - таковые уметоклопрамида.
(3). Домперидон обладает более слабым противорвотным действием чем метоклопрамид, но имеет меньше экстрапирамидных последствий.
(4). Домперидон ускоряет опорожнение желудка, практически не влияя на кишечник.
C. Cisapride [Propulsid]
(1). Возбуждает серотониновые (5-НТ4) рецепторы, способствует высвобождению ацетилхолина из холинергических нейронов мезентериального нервного сплетения и повышает чувствительность к нему м-холинорецепторов гладкой мускулатуры кишечника.
(2). Ускоряет продвижение пищи по кишечнику, повышает тонус нижнего эзофагеального сфинктера, укорачивает время пребывания химуса в желудке и снижает энтеральный. Показания: Желудочно-пищеводный рефлюкс, диабетический, идиопатический и медикаментозный гастропарез, анорексия, функциональный и идиопатический запоры, синдром дистальной кишечной непроходимости, постпрандиальная функциональная диспепсия, гипокинезия желчного пузыря, синдром срыгивания у новорожденных.
(4). Побочные действия: Головокружение, судороги, экстрапирамидные расстройства, сонливость, мигрень, тремор, нарушение сердечного ритма (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, аритмия), ксеростомия, фарингит, тошнота, рвота, дегидратация, гепатит, увеличение концентрации печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ) в крови, миалгия, отеки, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, апластическая анемия, панцитопения, аллергические реакции.
(5). Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) опубликовано предупреждение об усилении контроля за назначением цизаприда пациентам, которые имеют или подозреваются на наличие факторов риска возникновения сердечной аритмии. В связи с этим должны быть внесены более жесткие требования в инструкцию по медицинскому применению препарата цизаприд в раздел “Особенности применения”: “тщательное обследование пациента перед назначением цизаприда на наличие: серьезных заболеваний сердца в анамнезе, включая (кроме указанных выше) дисфункцию синусового узла, случаи внезапной смерти в семейном анамнезе, факторы риска возникновения электролитного дисбаланса, который наблюдается у пациентов, принимающих диуретики, выводящие калий; ассоциированного с приемом инсулина пациентами в остром периоде или у пациентов с неукротимой рвотой и/или диареей. Для таких пациентов, как часть обследования перед назначением цизаприда, должны быть выполнены ЭКГ, оценка уровня электролитов в сыворотке крови (калия и магния) и функции почек. Ожидаемые терапевтические преимущества должны рассматриваться с учетом потенциального риска, цизаприд следует применять только при соответствующем медицинском контроле. Пациентам с QT > 45 мс или с нарушениями электролитного баланса не следует использовать цизаприд. Некоторые уточнения внесены также в раздел “Взаимодействие с другими лекарственными средствами”. Они касаются риска возникновения (кроме увеличения интервала QT) также сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибриляцию желудочков, tostade de pointes при совместном применении ципразида с препаратами, которые угнетают ферменты семейства цитохромов Р 450 3А4.
Антидиарейные средства
I. Патогенетические механизмы диарей Диарея - увеличение частоты стула (более 3 раз в сутки) с выделением большего количества и более жидкой консистенции фекалий по сравнению с обычным для данного индивидуума опорожнением кишечника. Диарея считается хронической, если продолжительность ее составляет более 30 дней. Выделяют четыре механизма в патогенезе диареи:
A. Кишечная гиперсекреция обусловлена нарушением электролитного транспорта в кишечнике. Основные причины гиперсекреции или секреторной диареи:
1) бактериальные экзотоксины (энтеротоксины);
2) заселение тонкой кишки микроорганизмами и связанное с этим накопление деконъюгированных и дегидроксилированных желчных кислот, гидроксилированных жирных кислот, бактериальных энтеротоксинов;
3) желчные кислоты;
4) жирные кислоты с длинной углеродной цепью;
5) желудочно-кишечные гормоны (секретин, вазоактивный кишечный пептид и др.);
6) простагландины;
7) серотонин;
8) кальцитонин;
9) слабительные, содержащие антрогликозиды (листья сенны, кора крушины и пр.), касторовое масло.
Секреторная диарея характеризуется водным стулом, полифекалией, стеатореей за счет жирных кислот с длинной углеродной цепью, высокими потерями натрия, калия, хлора с калом, метаболическим ацидозом, высоким рН фекалий.
B. Увеличение осмотического давления в полости кишечника наблюдается в следующих случаях:
1) нарушение переваривания и всасывания углеводов (чаще всего лактазная недостаточность);
2) синдром нарушенного всасывания;
3) повышенное поступление в кишечник осмотически активных веществ (солевых слабительных, сорбитола и др.).
Осмотическая диарея характеризуется жидким стулом, полифекалией, высокой осмолярностью химуса и фекалий, возрастанием фекальной концентрации короткоцепочечных жирных кислот и молочной кислоты, незначительными фекальными потерями электролитов, низким значением рН кала.
C. Ускорение транзита кишечного содержимого возникает при:
1) гормональной и фармакологической стимуляции транзита (серотонин, простагландины, секретин, панкреозимин, гастрин);
2) неврогенной стимуляции транзита: ускорении эвакуаторной активности кишечника, увеличении внутрикишечного давления.
D. Кишечная гиперэксудация имеет место при воспалительных изменениях слизистой оболочки толстой кишки (язвенный колит, болезнь Крона толстой кишки).
Наиболее общим механизмом в патогенезе диарей при всех заболеваниях тонкой кишки является гиперсекреция. Важные факторы ее возникновения – бактериальное обсеменение тонкой кишки и связанные с жизнедеятельностью микроорганизмов биохимические процессы в кишечнике.
II. Неспецифические антидиарейные средства. Неспецифические антидиарейные средства уменьшают фекальное содержание воды, увеличивают поглощение растворенного вещества и уменьшают кишечную секрецию и подвижность. Увеличенное время транзита облегчает водную реабсорбцию.
1. Опиаты и другие опиоид-содержащие препараты
a. Настойка опия [Laudanum], камфарная настойка опия [Paregoric], и кодеин
(1). Запор – хорошо известный эффект опиоидов. Опиоидные рецепторы имеют высокую плотность в ЖКТ, и обстипационный эффект опиоидов опосредован действием как на местную нервную регуляцию, так и на ЦНС. Моторика желудка может понижаться, тогда как тонус, особенно тела желудка возрастать; базальная секреция понижается. Тонус мускулатуры тонкого кишечника повышается, появляются периодические спазмы, но амплитуда непропульсивных сокращений заметно снижается. В толстом кишечнике пропульсивные перистальтические волны ослабевают, но тонус возрастает, что ведет к задержке прохождения каловых масс и повышает абсорбцию воды – возникает запор. Влияние на толстый кишечник определяет показания для применения опиоидов при диарее. Считают, что бензоморфаны (например, пентазоцин) вызывают меньший обстипационный эффект, чем другие опиоиды.
(2). Эти средства вызывают тошноту, седативный эффект и рвоту. Большие дозы могут вызывать труднокурабельный понос. Все препараты этой группы вызывают психическую и физическую зависимость.
b. Дифеноксилат [Di-Atro, Lomotil]
(1). Дифеноксилат – это слабый аналог меперидина, разработанный именно для того, чтобы разграничить способность опиоидов вызывать запор с другими нежелательными эффектами.
(2). Дифеноксилат доступен как комбинированный препарат с атропином, чтобы редуцировать потенциал для злоупотребления и повышать антидиарейное действие.
2. Лоперамид [Imodium]
(a). Лоперамид химически родственен галоперидолу. Лоперамид не проникает через гематоэнцефалический барьер и таким образом вызывает меньшую седацию и меньшую зависимость, чем дифеноксилат.
(b). Этот препарат нельзя применять пациентам с тяжелым язвенным колитом, поскольку может быть спровоцирован токсический мегаколон.
(c) Подтверждено, что эти средства пролонгируют диарею у больных с инфекциями, вызванными Shigella или Salmonella.
(d). С другой стороны, у пациентов при синдроме раздражения кишечника с преобладанием диареи прием лоперамида в дозах 2-4 мг 4 раза в день может привести к существенному клиническому улучшению, особенно если сочетается с диетой, содержащей большое количество клетчатки, использованием антихолинергических средств в качестве антиспастических.
3. Антихолинергические средства
(a). Антихолинергические средства включают: атропин, скополамин, метантелин [Banthine], и пропантелин [Pro-Banthine] .
(b). Блокада мускариновых рецепторов изменяет моторику и некоторые секреторные функции кишечника. Однако, поскольку местные гормоны и нехолинергические нейроны тоже модулируют функцию желудочно-кишечного тракта, даже полный мускариновый блок не может полностью подавить активность этой системы органов. Как и в других тканях, более эффективно нейтрализуется действие экзогенно введенных мускариновых стимуляторов, чем последствия парасимпатической (вагусной) нервной активности. Желудочная секреция угнетается в меньшей степени: объем и количество кислоты, пепсина и муцина уменьшаются, но для этого требуются большие дозы атропина. Базальная секреция блокируется более эффективно, чем вызванная пищей, никотином или алкоголем. Антимускариновые препараты затрагивают моторику гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта на протяжении от желудка до толстой кишки. В целом стенки внутренних органов расслабляются, уменьшается тонус и пропульсивные движения. Вследствие этого увеличивается время опорожнения желудка и удлиняется время транзита через кишечник. Диарея при передозировке парасимпатомиметических препаратов легко снимается антагонистами мускариновых рецепторов, которые могут временно купировать и диарею, другой этиологии. Однако кишечный «паралич», вызываемый антимускариновыми препаратами, длится ограниченное время, так как местные механизмы обычно восстанавливают перистальтику, по крайней мере частично, спустя 1-3 дня после начала терапии антимускариновыми средствами.
(c).При обычной диарее путешественников и других умерено выраженных состояниях гипермоторики антимускариновые препараты могут дать некоторое облегчение. Их комбинация с опиоидными антидиарейными препаратами чрезвычайно эффективна. Однако в этой комбинации очень малые дозы антимускариноывх препаратов уменьшают, главным образом, зависимость от опиоидных веществ. Классическая комбинация атропина с дифеноксилатом, неаналгетическим родственником меперидина, существует под разными названиями (например, ломотил) в виде таблеток и жидких форм.
4. Адсорбенты, вяжущие, обволакивающие, связывающие избыток органических кислот препараты
(a.) В эту группу препаратов входят: порошки, содержащие белую глину, углекислый кальций, висмута субгаллат (дерматол), танальбин, обладающие выраженными адсорбирующими свойствами; смекта, которая является не только адсорбентом, но и протектором слизистой оболочки тонкой кишки, защищая ее от действия различных токсинов. К числу адсорбентов относятся танакомп, неоинтестпан, каолин и пектин [Donnagel, Parepectolin], уголь активированный, ионообменные смолы (колестирамин) .
(b). Их действие связано со способностью адсорбировать соединения из раствора, предположительно связывая потенциальные кишечные токсины.
(c). В целом однако, они намного менее эффективны, чем уже упомянутые препараты, а также могут нарушать всасывание других лекарственных средств.
5. Висмута субсалицилат [Pepto-Bismol]
(a). Висмута субсалицилат связывает токсины, произведенные Vibrio cholerae и Escherichia coli. Салицилат может быть абсорбирован в кишечнике.
(b). Это средство замедляет продукцию простагландинов в кишке и редуцирует секрецию.
(c). Висмута субсалицилат эффективен для профилактики и терапии диареи путешественников.
(d). Висмута субсалицилат производит неблагоприятные эффекты, которые включают шум в ушах.
6. Глюкокортикоиды
(a). Глюкокортикоиды стимулируют поглощение натрия в тощей, подвздошной и ободочной кишке; они имеют относительно долгий латентный период (12-36 часов).
(b). Глюкокортикоиды используют для лечения воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона), глютеновой энтеропатии, подострого некроза печени .
(c). Системные неблагоприятные эффекты глюкокортикоидов ограничивают их долговременное использование.
7. Оральные регидратационные растворы
(a). Оральные регидратационные растворы включают раствор ВОЗ (содержащий 90мМ натрия и 111мМ глюкозы) и Infalyate.
(b). Оральные регидратационные растворы - сбалансированные солевые растворы, содержащие глюкозу, сахарозу или порошок риса.
(c). Эти растворы снижают абсорбцию воды из полости кишечника путем блокировки натриевого транспорта через эпителиальные клетки кишечника.
(d). Оральные регидратационные растворы могут исправить 99 % острых случаев детских поносов.
8. Вяжущие средства - кора дуба, плоды черники, трава зверобоя, цветки ромашки, лист шалфея и др.
III. Антидиарейные средства при определенных состояниях
1. Октреотид [Sandostatin]
(a). Октреотид - синтетический октапептид, производное соматостатина
(b). Тормозит продукцию гормона роста, снижает секрецию глюкагона, инсулина, серотонина, гастрина, вазоактивного интестинального пептида, секретина, мотилина и панкреатического полипептида. Показания: эндокринные опухоли гастроэнтеропанкреатической системы (купирование симптоматики карциноидных опухолей с признаками карциноидного синдрома, опухолей, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида), глюкагономы, гастриномы (синдром Золлингера - Эллисона), инсуломы, соматолибериномы, рефрактерная диарея у больных СПИДом.
(c). Это средство должно применяться парентерально.
2. Салицилаты: sulfasalazine [Azulfidine], mesalamine [Asacol], и olsalazine [Dipentum]
Установлено, что неабсорбируемая 5-аминосалициловая кислота (5-ASA) является активным противовоспалительным средством при воспалительных заболеваниях кишечника. .5-ASA (мезаламин) может влиять на многие этапы метаболизма арахидоновой кислоты, решающие для патогенеза воспаления. В недавних исследованиях показано, что наряду с подавлением циклооксигеназного пути, снижающим продукцию простагландинов, препарат ингибирует образование лейкотриенов, что может быть более важным. 5-ASA может также действовать как акцептор свободных радикалов. К несчастью, 5-ASA нельзя принять перорально в достаточной дозе для получения полезного эффекта в толстом кишечнике без чрезмерного раздражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта и развития системного токсического действия. Сульфасалазин представляет собой сульфапиридин и 5-аминосалициловую кислоту, соединенные азо-связью. Препарат слабо всасывается из кишечника, и азо-связь разрывается при участии бактериальной флоры в дистальной части тонкого кишечника и толстом кишечнике с освобождением 5-ASА. Сульфасалазин был сначала внедрен для лечения ревматоидного артрита в 1940-х гг. Впоследствии было показано, что он эффективен при слабо или умеренно активном язвенном колите и колите Крона, но менее эффективен при болезни Крона тонкого кишечника. При язвенном колите он 6олее эффективен как поддерживающее средство, чем для достижения клинической ремиссии. Обычные терапевтические дозы сулъфасалазина составляют 3-4 г/сут, разделенных на несколько приемов. Для поддержания ремиссии при язвенном колите требуются меньшие дозы, обычно 2 г/сут. Примерно у 20 % пациентов, получающих 4 г/сут, встречаются дозозависимые побочные эффекты: недомогание, тошнота, абдоминальный дискомфорт, которые можно избежать, начиная терапию с низких доз медленно повышая их до желаемого уровня, а также используя кишечнорастворимые препараты или жидкие суспензии. Сообщалось об угнетении сульфасалазином всасывания фолиевой кислоты, поэтому целесообразно дополнительное назначение фолата. Наконец, как и при приеме других сульфаниламидов, иногда наблюдаются реакции, подобные сывороточной болезни, и тяжелое угнетение костного мозга. Разработаны и другие пероральные формы 5-аминосалицилата, которые освобождают активный компонент лекарства в дистальном отделе кишечника, что позволяет избежать токсичности сульфапиридина и чрезмерного системного всасывания 5-ASA. В олсалазине две молекулы 5-ASA соединены диазо-связью, которая разрушается бактериями в толстой кишке, освобождая действующее вещество. В балсалазиде (находится на стадии исследования) 5-ASА соединена посредством диазо-связи с инертным переносчиком. Этот комплекс также разрушается в толстой кишке. Собственно 5-ASA имеется в наличии (как мезаламин) в двух формах: в виде клизмы и в медленновысвобождающих микросферах для перорального назначения. Контролируемые исследования этих средств дали обнадеживающие результаты при легком и умеренном язвенном колите и болезни Крона. В настоящее время мезаламин разрешен только для лечения активного колита, а олсалазин разрешен только для поддержания ремиссии.
3. При холагенных диареях эффективными препаратами являются холестирамин (вазозан, квестран), билигнин, лигнин гидролизный (Lignin hydrolised) полифепан. Они способны связывать избыток желчных кислот в толстой кишке. Их применяют по 1 чайной ложке перед едой, запивая водой, 2–3 раза в день
IV. Выборочные препараты:
1. Висмута субсалицилат (Bismuth subsalicylate)
(1) Фармакология:Фармакологическое действие - противоязвенное, антацидное, вяжущее, антидиарейное. Образуя хелатные соединения с белковым субстратом, создает нерастворимое защитное покрытие на данном участке слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (в т.ч. и на поверхности язвы). После перорального назначения небольшое количество висмута может всасываться; при длительном приеме концентрация в плазме увеличивается медленно. В незначительном количестве откладывается в костях и тканях. Резорбированный висмут выделяется с мочой (секреция продолжается 12 нед). Невсосавшийся висмут выделяется ЖКТ в виде сульфида, окрашивая кал и язык в темный цвет. При приеме в течение 6-12 нед, остаточной кумуляции не происходит, если курс не повторять чаще, чем дважды в год. Повышает устойчивость слизистой оболочки желудка к воздействию пепсина, соляной кислоты и ферментов. Увеличивает выработку слизи в желудке и улучшает ее защитные свойства. Обладает противомикробной активностью в отношении H. pylori. Вяжущие и обволакивающие свойства способствуют развитию противодиарейного эффекта (обычно диарея купируется в течение первых 24 ч). Язва желудка, зарубцевавшаяся под влиянием висмута субсалицилата, реже рецидивирует (чем, например, после терапии циметидином).
(2) Показания: Диарея различного генеза (в т.ч. диарея путешественников - лечение и профилактика); язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; хронический гастрит в фазе обострения (с нормальной или повышенной секреторной функцией); изжога, ощущение дискомфорта в эпигастральной области и др. диспептические явления.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. к ацетилсалициловой кислоте и др. салицилатам), кровоточащая язва желудка.
(4) Ограничения к применению: Нарушения функции почек (повышена вероятность проявления токсических эффектов висмута и салицилатов), прием антикоагулянтов, противодиабетических и противоподагрических средств, беременность, кормление грудью (необходим отказ от грудного вскармливания).
(5) Побочные действия: Окрашивание языка и кала в темный цвет. При длительном применении или приеме больших доз возможно развитие висмутовой энцефалопатии, запора и явлений салицилизма.
(6) Взаимодействие: Снижает всасывание тетрациклинов и уменьшает их биодоступность.
(7) Передозировка: Интоксикацию вызывает использование высоких доз или длительный прием. Проявляется она в желудочно-кишечных расстройствах, дерматите, стоматите, образовании темной каймы вокруг десен, почечной и печеночной недостаточности. Длительный прием в течение более чем 2-х лет может приводить к возникновению парестезии, бессонницы и снижению памяти. Лечение: на ранних стадиях отравления промывают желудок и назначают слабительные средства (для удаления неабсорбированной части висмута); в более поздние сроки возможно использование комплексона типа 2,3-димеркапто-1-пропан сульфоновой кислоты, унитиола и гемодиализ (хотя ускорение Cl сомнительно) для снижения концентрации висмута в крови и тканях.
(8) Способ применения и дозы: Внутрь в виде таблеток, геля или суспензии. Разовая доза - 2 ст.ложки суспензии (геля) или 2 табл. с интервалом между приемами от 30 мин до 4 ч (в зависимости от показаний). Максимальная суточная доза (не более 8 разовых) - 16 ст.ложек суспензии или 16 табл. (около 4 г). Детям в возрасте 3-6 лет - 1 ч.ложка суспензии или 1/3 табл., в возрасте 6-9 лет - 2 ч.ложки суспензии или 2/3 табл., в возрасте 9-12 лет - 1 ст.ложка суспензии или 1 табл. препарата.
(9) Особые указания: Если диарея длится более 48 ч или сопровождается лихорадкой, необходима консультация врача (для уточнения диагноза). При концентрации висмута в крови, превышающей 100 нг/мл, прием следует прекратить - высокая вероятность развития энцефалопатии. При лечении диареи необходима коррекция водно-солевого баланса, особенно у новорожденных и маленьких детей. Детям в возрасте до трех лет, а также детям и подросткам, при гриппе или острых вирусных респираторных заболеваниях - только по назначению врача.
2. Октреотид (Octreotide)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - соматостатиноподобное. Тормозит продукцию гормона роста, снижает секрецию глюкагона, инсулина, серотонина, гастрина, вазоактивного интестинального пептида, секретина, мотилина и панкреатического полипептида. Уменьшает кровоток в висцеральных органах. Устраняет симптомы, связанные с метастазами карциноидных опухолей (приливы и диарея), повышенным выделением (аденомы) вазоактивного интестинального пептида (диарея), глюкагона (диарея, снижение массы тела, некротизирующая мигрирующая сыпь), инсулина (гипогликемия). Значительно снижает концентрацию гормона роста и/или соматомедина С у больных акромегалией, продукцию тиреотропина, стимулируемую тиреолиберином. Угнетает сократимость желчного пузыря, подавляет поступление желчи в двенадцатиперстную кишку. После п/к инъекции (получаемые эффекты прямо пропорциональны концентрации в плазме и практически не отличаются от таковых после в/в введения) быстро и полностью всасывается. Cmax (до 5,2 мг/мл при дозе 100 мкг) достигается в течение 25-30 мин. Большая часть (65%) связывается в плазме с липопротеинами, в меньшей степени с альбуминами. Т1/2 после инъекции составляет 100 мин. Длительность действия вариабельна, в среднем - около 12 ч, в зависимости от типа опухоли. Около 32% введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой. У пожилых пациентов Cl октреотида снижается, а Т1/2 увеличивается. При тяжелой почечной недостаточности, требующей применения гемодиализа, Cl уменьшается наполовину.
(2) Показания: Акромегалия (при неэффективности агонистов дофамина или невозможности проведения хирургического лечения, лучевой терапии), эндокринные опухоли гастроэнтеропанкреатической системы (купирование симптоматики карциноидных опухолей с признаками карциноидного синдрома, опухолей, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида), глюкагономы, гастриномы (синдром Золлингера - Эллисона), инсуломы, соматолибериномы, рефрактерная диарея у больных СПИДом, операции на поджелудочной железе (профилактика осложнений), кровотечения (в т.ч. предупреждение рецидивов) при варикозном расширении вен пищевода у больных с циррозом печени.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность и кормление грудью (на время лечения прекращают).
(4) Побочные действия: Тошнота, рвота, анорексия, спастические боли в животе, метеоризм, диарея и стеаторея, симптомы острой кишечной непроходимости, нарушение функции печени, образование желчных камней (при длительном использовании), острый панкреатит, гипер- или гипогликемия, выпадение волос; местно - боль, ощущение зуда или жжения, краснота, припухлость.
(5) Взаимодействие: Снижает уровень циклоспорина в сыворотке и замедляет абсорбцию из ЖКТ циметидина и питательных веществ. Требуется корректировка дозы одновременно применяемых инсулина, пероральных гипогликемических препаратов, бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и мочегонных средств.
(6) Способ применения и дозы: П/к, в/в (инфузионно). При акромегалии и опухолях гастроэнтеропанкреатической системы п/к - по 50-100 мкг 1-2 раза в день (до 100-200 мкг 3 раза в день); рефрактерной диарее при СПИДе п/к - по 100 мкг 3 раза в день (до 250 мкг 3 раза в день). С целью профилактики осложнений после операции на поджелудочной железе первую дозу 100 мкг вводят п/к за 1 ч до лапаротомии, затем после операции п/к - по 100 мкг 3 раза в сутки на протяжении семи дней подряд. Для остановки кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка - по 25 мкг/ч путем непрерывной в/в инфузии в течение 5 дней.
(7) Меры предосторожности: Существенные колебания концентрации глюкозы в крови можно уменьшить более частым введением меньших доз; следует иметь в виду, что при лечении гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей не исключен внезапный рецидив симптомов, а у больных с инсуломами - увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии. Необходим систематический контроль концентрации глюкозы, особенно у пациентов с кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени, т.к. повышается риск развития инсулинзависимого сахарного диабета; изменяется потребность в инсулине при уже имеющемся диабете.
3. Висмута субгаллат (Bismuth subgallate)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - вяжущее, подсушивающее, противовоспалительное. При наличии достаточной концентрации в месте аппликации вызывает уплотнение коллоидов (коагулируют белки) внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, клеточных мембран. Образующаяся при этом пленка предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения, уменьшает чувство боли, ограничивает или препятствует развитию отека. Являясь практически нерастворимой в воде солью висмута, незначительно всасывается. Резорбированная часть выделяется в основном с мочой, но некоторое количество может удерживается в костях и тканях (способен кумулировать, обусловливая интоксикационный синдром). Висмут проникает через плаценту. Вызывает местное сужение сосудов, понижает их проницаемость, снижает экссудацию, уменьшает интенсивность воспалительного процесса. Не раздражает ткани (образующиеся альбуминаты слабо диссоциируют). При приеме внутрь могут проявиться обволакивающий и антацидный эффекты.
(2) Показания: Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, сопровождающиеся экссудацией (язвы, дерматиты, экзема), геморрой, остроконечные кондиломы; диарея, язвенные колиты.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность.
(4) Побочные действия: Аллергические реакции.
(5) Передозировка: Так как для приема внутрь используется крайне редко, острые отравления, как следствие передозировки, встречаются нечасто. При хронической интоксикации отмечается лихорадочное состояние, нарушения со стороны ЖКТ, сыпь, стоматит, нефрит и нефроз. Иногда возникает темная кайма у десны. Эффективным антидотом является димеркаптол и др. сульфгидрильные соединения.
(6) Способ применения и дозы: Наружно, внутрь, ректально. Мазь при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек наносят тонким слоем на пораженные участки. При геморрое используют суппозитории. Внутрь (в составе различных препаратов) применяют при заболеваниях ЖКТ.
4. Лоперамид* (Loperamide*)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - антидиарейное. Взаимодействует с опиатными рецепторами продольных и кольцевых мышц стенки кишечника и ингибирует высвобождение ацетилхолина и ПГ. Замедляет перистальтику и увеличивает время прохождения кишечного содержимого. Повышает тонус анального сфинктера, способствует удержанию каловых масс и урежению позывов к дефекации. Благодаря высокому сродству к стенке кишечника и высокой степени биотрансформации при "первом прохождении" через печень, практически не попадает в системный кровоток. Около 40% дозы, абсорбируясь в ЖКТ, метаболизируется в печени. Время достижения Cmax - около 8,5 ч после приема раствора и 5 ч - капсул; на 97% связывается с белками плазмы. T1/2 составляет 9-14 ч (среднее 11 ч), выводится в основном в виде конъюгатов с желчью и фекалиями.
(2) Показания: Острая и хроническая диарея (симптоматическая терапия), илеостома (с целью уменьшения частоты и объема стула, а также для придания твердости его консистенции).
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, дизентерия (особенно с наличием крови в стуле и сопровождающаяся повышенной температурой), язвенный колит в стадии обострения, острый псевдомембранозный колит, беременность, кормление грудью (на период приема лоперамида необходимо прекратить грудное вскармливание), детский возраст (до 6 лет).
(4) Побочные действия: Сонливость, головокружение, слабость, утомляемость, сухость во рту, тошнота, рвота, боль в животе, запор или вздутие живота (редко).
(5) Передозировка: Симптомы: угнетение ЦНС (ступор, нарушение координации, сонливость, миоз, мышечная гипертония, угнетение дыхания), кишечная непроходимость. Лечение: в качестве антидота используют налоксон. Учитывая, что продолжительность действия лоперамида больше чем у налоксона, возможно повторное введение антагониста. Сразу после передозировки вводят активированный уголь и промывают желудок; при необходимости поддерживают функцию дыхания.
(6) Способ применения и дозы: Внутрь. При острой диарее: взрослые - 4 мг, затем по 2 мг; дети (старше 6 лет) - 2 мг, затем по 2 мг после каждого жидкого стула. При хронической диарее: взрослые - по 4 мг, затем в дозе, обеспечивающей частоту стула 1-2 раза в сутки (2-12 мг в сутки); максимальная суточная доза - 16 мг; дети - 2 мг, затем аналогично подбирают дозу, но не превышая максимальную суточную (6 мг на 20 кг массы тела).
(7) Меры предосторожности: Во время лечения диареи (особенно у детей) необходимо восполнять потерю жидкости и электролитов. Если в течении 48 ч при острой диарее не наблюдается клинического улучшения или развивается запор, вздутие живота, частичная кишечная непроходимость, прием лоперамида следует прекратить. У пациентов с дисфункцией печени необходим тщательный контроль за признаками токсического поражения ЦНС. В случае возникновения, слабости, усталости, сонливости или головокружения не рекомендуется водить автомобиль или работать с техникой.
Кодеин (Codeine)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - анальгезирующее (наркотическое), противокашлевое, антидиарейное. Является природным наркотическим анальгетиком из группы агонистов опиатных рецепторов. Обезболивающая активность обусловлена возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах ЦНС и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. Центральный противокашлевый эффект связан с подавлением кашлевого центра на уровне "моста". Активация опиатных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц, снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров. После приема внутрь быстро всасывается. Связь с белками плазмы незначительная. Подвергается биотрансформации в печени, причем 10% путем деметилирования переходит в морфин. T1/2 составляет 2,5-4 ч. Экскретируется почками: 5-15% в виде кодеина и 10% в виде морфина и его метаболитов. Анальгезирующий эффект развивается через 10-30 мин после в/м и п/к и через 30-60 мин после энтерального введения. Максимальный эффект достигается через 30-60 мин после в/м введения и через 1-2 ч после энтерального. Продолжительность анальгезии - 4 ч, блокады кашлевого рефлекса - 4-6 ч.
(2) Показания: Болевой синдром при травмах, онкологических заболеваниях, почечных и печеночных коликах, приступообразный непродуктивный кашель, диарея.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, бронхиальная астма, пневмония, дыхательная недостаточность, алкогольная интоксикация, черепно-мозговые травмы, гипотония, коллапс, аритмии, эпилепсия, нарушение функций печени и почек, интоксикационная диарея, гипокоагуляционные состояния, беременность.
(4) Ограничения к применению: Кормление грудью (прием исключает грудное вскармливание), детский возраст (до 2 лет).
(5) Побочные действия: Привыкание, лекарственная зависимость, синдром "отмены", угнетение дыхания, гипотония, тошнота, рвота, атония кишечника и мочевого пузыря, брадикардия, аритмии, аллергические реакции.
(6) Взаимодействие: Усиливает эффекты нейролептиков, транквилизаторов, алкоголя, барбитуратов, наркозных и гипотензивных средств. Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами препарата.
(7) Способ применения и дозы: Внутрь, взрослым при болях - 15-60 мг каждые 3-6 ч, при диарее - 30 мг 4 раза в сутки, при кашле - 10-20 мг 4 раза в сутки; для детей эти дозы соответственно составляют 0,5 мг/кг 4-6 раз в сутки, 0,5 мг/кг 4 раза в сутки и 3-10 мг/кг 4-6 раз в сутки. В/м вводят в тех же дозах, что и при энтеральном введении. Высшая суточная доза - 120 мг.
Колестирамин (Colestyramine)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - гипохолестеринемическое. Связывает в кишечнике желчные кислоты, образуя нерастворимые комплексы, выводящиеся с фекалиями. Уменьшает всасывание жирных кислот и холестерина, стимулирует синтез желчных кислот из холестерина в печени (по механизму обратной связи). Снижает уровень ЛПНП и холестерина в крови, уменьшает отложение желчных кислот в собственно коже. У больных с гиперлипопротеинемией II типа (особенно IIa типа) понижает уровень холестерина и ЛПНП. При частичной обструкции желчевыводящих путей снижает содержание желчных кислот в сыворотке, уменьшает их отложение в дермальной ткани и ослабляет зуд. Терапевтический эффект проявляется в течение первого месяца. Для его поддержания необходимо длительное лечение. Продолжительное применение может нарушать пищеварение (всасывание жиров, витаминов A, D, K), провоцировать кровоточивость (гипопротромбинемия) и снижать содержание фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах.
(2) Показания: Первичная гиперхолестеринемия (повышение содержания ЛПНП), профилактика атеросклероза и его осложнений (в т.ч. при коронарной болезни сердца, инфаркте миокарда), зуд при частичной непроходимости желчных путей.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, полная обструкция желчевыводящих путей, фенилкетонурия, беременность (и подозрение на нее).
(4) Ограничения к применению: Кормление грудью (обязателен отказ от грудного вскармливания).
(5) Побочные действия: Запор, боли и дискомфорт в области живота, повышенное газообразование в кишечнике, тошнота, рвота, понос, изжога, анорексия, диспепсия, панкреатит, стеаторея, раздражение кожи, кожные высыпания, повышение либидо. При продолжительном лечении - гиперхлоремический ацидоз, понижение свертываемости крови, геморроидальные кровотечения, кровотечения из язвы желудка, двенадцатиперстной кишки.
(6) Взаимодействие: Снижает всасывание фенилбутазона, варфарина, хлортиазида, тетрациклина, пенициллина G, фенобарбитала, тироксина, дигиталиса (рекомендуется применять эти препараты через 4-6 ч после приема колестирамина).
(7) Передозировка: Основная вероятная опасность - непроходимость ЖКТ.
(8) Способ применения и дозы: Внутрь перед едой (содержимое одного пакетика высыпают в стакан, добавляют воду, сливки или сок в количестве 60-80 мл, перемешивают и выпивают спустя 10 мин - чтобы порошок адсорбировал достаточное количество жидкости и суспензия была однородна). Взрослым - от 1 до 6 пакетиков в день; детям дозировку подбирают индивидуально.
(9) Меры предосторожности: Необходим периодический контроль уровня триглицеридов, холестерина и протромбина крови. Во время лечения следует употреблять повышенное количество жидкости.
Диосмектит (Diosmectit)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - антидиарейное, адсорбирующее, обволакивающее, гастропротективное. Обладает выраженными адсорбирующими (имеет дискоидно-кристаллическую структуру) и обволакивающими (вследствие высокого уровня текучести) свойствами, оказывает протективное действие на слизистую оболочку пищевода, желудка и кишечника (стабилизирует слизистый барьер). Образует поливалентные связи с гликопротеинами слизи, увеличивает продолжительность функционирования слизи и потенцирует защиту слизистой оболочки ЖКТ от действия Н+ ионов, желчных солей, кишечных микроорганизмов, их токсинов и других раздражителей. Характеризуется незначительным эффектом набухания. В терапевтических дозах не влияет на моторику кишечника. Не всасывается из ЖКТ, выводится из организма в неизмененном виде.
(2) Показания: Острая и хроническая диарея, в т.ч. у детей; симптоматическая терапия болевого синдрома при заболеваниях ЖКТ (эзофагит, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания толстого кишечника, кишечная колика).
(3) Противопоказания:Гиперчувствительность, кишечная непроходимость.
(4) Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно.
(5) Побочные действия: Запор.
(6) Взаимодействие: Может уменьшать скорость и/или степень всасывания других веществ из ЖКТ (при необходимости совместного назначения интервал между приемами должен составлять 1-1,5 ч).
(7) Передозировка: Сведения о случаях передозировки отсутствуют.
(8) Способ применения и дозы: Внутрь, при эзофагите - после еды, в других случаях - между приемами пищи. Взрослым - по 3 пакетика (9 г), растворяя содержимое каждого пакетика в 1/2 стакана воды. В случае острой диареи возможно удвоение суточной дозы в начале лечения. Детям до 1 года - 1 пакетик в сутки (3 г), 1-2 лет - 2 пакетика в сутки (6 г), старше 2 лет - 2-3 пакетика в сутки (6-9 г).
(9) Меры предосторожности: Если болевые ощущения сопровождаются лихорадкой или рвотой либо сохраняются после 7 дней лечения, необходима консультация врача.
(10) Особые указания: Развитие запора является дозозависимым осложнением (проходит при уменьшении дозы) и не препятствует продолжению лечения.
СУЛЬФАСАЛАЗИН (SULFASALAZINE)
Фармакологическое действие Препарат для лечения НЯК. Сульфасалазин избирательно накапливается в соединительной ткани кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты, обладающей противовоспалительной активностью, и сульфапиридина, оказывающего противомикробное действие.
Фармакокинетика Всасывание Сульфасалазин плохо абсорбируется в кишечнике (не более 10%). Подвергается расщеплению микрофлорой кишечника с образованием 60-80% сульфапиридина и 25% 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Распределение Связывание с белками плазмы составляет: для сульфасалазина - 99%, для сульфапиридина - 50%, для 5-АСК - 43%. Метаболизм В печени сульфапиридин биотрансформируется в основном путем ацетилирования, 5-АСК - путем ацетилирования. ВыведениеT1/2 сульфасалазина составляет 5-10 ч, сульфапиридина - 6-14 ч, 5-АСК - 0.6-1.4 ч. С калом выводится 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК; 75-91% сульфасалазина выводится почками в течение 3 дней.
Показания– неспецифический язвенный колит.
Режим дозирования Взрослым в первый день лечения назначают в дозе 500 мг 4 раза/сут; во 2-й день - по 1 г 4 раза/сут; в 3-й и последующие дни - по 1.5-2 г 4 раза/сут. После стихания острых клинических симптомов язвенного колита назначают препарат в поддерживающей дозе 500 мг 3-4 раза/сут в течение нескольких месяцев. Детям в возрасте 5-7 лет назначают по 250-500 мг 3-6 раз/сут, детям старше 7 лет - по 500 мг 3-6 раз/сут. Препарат следует принимать после еды.
Побочное действие Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, шум в ушах, атаксия, судороги, нарушения сна, галлюцинации, периферическая невропатия. Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, интерстициальный нефрит. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, гепатит, панкреатит. Со стороны дыхательной системы: интерстициальный пневмонит и другие поражения легочной ткани. Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Со стороны репродуктивной системы: олигоспермия, бесплодие. Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка, анафилактический шок. Прочие: окрашивание в желтый цвет кожи, мочи, мягких контактных линз.
Противопоказания – заболевания крови; – порфирия; – выраженные нарушения функции печени; – выраженные нарушения функции почек; – дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; – детский возраст до 5 лет; – повышенная чувствительность к сульфаниламидам и производным салициловой кислоты.
Беременность и лактация Применение Сульфасалазина при беременности возможно только по строгим показаниям в минимально эффективной дозе. Если позволяет течение заболевания, рекомендуется отменить препарат в III триместре беременности. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушениями функции печени и/или почек, пациентам с бронхиальной астмой, аллергическими реакциями.В период применения препарата рекомендуется употребление повышенного количества жидкости.
Передозировка Симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, головокружение. Лечение: промывание желудка, форсированный диурез; симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействиеПри одновременном применении Сульфасалазин уменьшает абсорбцию фолиевой кислоты и дигоксина. При одновременном применении Сульфасалазин усиливает действие антикоагулянтов и производных сульфонилмочевины. При одновременном применении Сульфасалазина и антибиотиков возможно снижение эффективности Сульфасалазина, поскольку антибиотики оказывают угнетающее действие на кишечную флору.
Слабительные. Слабительные различных типов широко назначаются и еще чаще приобретаются без рецепта, что указывает на сложившееся предубеждение о «регулярности» стула. Эти препараты в целом классифицируются по упрощенному механизму действия на раздражающие (или стимуляторы); средства, увеличивающие объем; и средства размягчающие стул. Однако слабительные оказывают более сложные влияния, включающие взаимодействие осмотических эффектов с эпителиальным транспортом, изменения в нервной системе кишечника и выделение внеклеточных регуляторов, таких как простагландины.
I. Препараты, вызывающие механическое раздражение рецепторов слизистой кишечника.
1. Препараты с осмотическими свойствами - магния сульфат, натрия сульфат, лактулоза.
2. Препараты, увеличивающие объем содержимого кишечника – метилцеллюлоза, агар.
A. Осмотические средства. Осмотические препараты включают солевые слабительные и солью и бессолевые средства.
a. Солевые слабительные
(1) Солевые слабительные включают сульфат магния, лимоннокислый магний, гидроокись магния, фосфорнокислый натрии и минеральную воду.
(2) Эти невсасываемые соли за счет осмотического действия удерживают в кишечнике воду и вызывают его растяжение.
(3) Солевые слабительные принимаются перорально. Фосфорнокислый натрий эффективен при ректальном пути введения. Начало действия проявляется обычно спустя 3-6 часов после перорального приема и спустя 5-15 минут после ректального введения. Для проявления эффекта требуется адекватная гидратация.
(4) Эти средства используются для быстрого опорожнения кишечника перед операционными или диагностическими процедурами, или для устранения паразитов после назначения глистогонного средства.
(5) Препараты этой группы способны оказывать общее воздействие, особенно в случаях почечной дисфункции; эти последствия включают гипермагнеземию и гипернатриемию.
b. Бессолевые осмотические средства
(1) Бессолевые осмотические средства включают глицерин, лактулозу [Chronulac], и изоосмотические электролитные растворы, содержащие полиэтиленгликоль [Colyte, Go-LYTELY].
(2) Полиэтиленгликоль применяют для промывания толстого кишечника, прежде всего при подготовке к радиологическим или эндоскопическим процедурам, и для удаления принятых внутрь токсинов.
(3) Лактулоза является синтетическим дисахаридом (галактозофруктоза), который не всасывается, действуя как осмотическое слабительное при назначении в дозах 10-20 г до 4 раз в день.
B. Препараты, увеличивающие объем содержимого кишечника
a. Препараты, увеличивающие объем содержимого кишечника включают psyllium [Metamucil], метилцеллюлозу [Citrucel], агар и диетическое волокно (10-15 г/дн).
b. Препараты, увеличивающие объем содержимого кишечника легкие слабительные средства, гидрофильные естественные или полусинтетические полисахариды или производные целлюлозы, которые плохо поглощаются в полости кишечника и сохраняют воду в кишечнике. Увеличенная просветная масса стимулирует перистальтику.
c. Эти средства - средства выбора для хронического запора.
d. Препараты, увеличивающие объем содержимого кишечника стимулируют перистальтику кишечника после 2-4 дней; требуется адекватная гидратация.
e. Эти средства вызывают минимальные неблагоприятные эффекты.
II. Препараты, вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой кишечника.
1. Группа антрахинонов – препараты сенны (сенназиды А и Б), ревеня, кора крушины, кафиол, регулакс
2. Другие препараты – бисакодил, масло касторовое, фенолфталеин.
A. Препараты, вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой кишечника.
a. Препараты, вызывающие химическое раздражение рецепторов слизистой кишечника включают производные дифенилметана такие как фенолфталеин и бисакодил [Modane, Dulcolax], антрахиноны: каскара саграда и александрийский лист - препараты сенны [Senokot] и касторовое масло.
b. Касторовое масло гидролизуется в верхних отделах тонкого кишечника до рицинолевой кислоты – местного ирританта, повышающего кишечную перистальтику. Начало его действия быстрое и продолжается, пока соединение не выводится через толстый кишечник.
с. Крушина, сена и алоэ содержат эмодиновые алкалоиды, которые высвобождаются после всасывания из кишечника и экскретируются в толсииый кишечник, где стимулируют перистальтику. Таким образом, начало их действия задерживается на 6-8 часов. Считается, что хроническая стимуляция толстого кишечника ведет к его хроническому растяжению и закрепляет необходимость в слабительных.
c. Близкие по структуре фенолфталеин и бисакодил также являются мощными стимуляторами толстого кишечника. Их действие может быть пролонгировано из-за энтеропеченочной циркуляции.
III. Средства, смягчающие каловые массы - жидкий парафин, масло вазелиновое.
Средства, эмульгирующие стул, служат для его смягчения и облегчают продвижение каловых масс. К ним относятся минеральное масло, глицериновые свечи и детергенты, например диоктил натрия сульфосукцинат - docusate [Modane, Surfak, Colace].
IV. Выборочные препараты.
1. Сеннозиды А и B (Sennosides A & B)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - ветрогонное, слабительное. Активность обусловлена торможением абсорбции ионов натрия, воды, D-ксилозы, и стимуляцией секреции натрия и воды в просвет кишечника за счет увеличения концентрации ПГE2 в его стенке. Все это приводит к увеличению объема кишечного содержимого и повышению моторики толстой кишки. Помимо этого, продукты, образующиеся из сеннозидов под действием ферментативных систем нормальной микрофлоры кишечника, оказывают непосредственное влияние на рецепторный аппарат слизистой оболочки ободочной кишки, что также вызывает усиление перистальтики. После приема внутрь эффект развивается через 8-10 ч. Не всасываются и резорбтивного действия не оказывают. Стул нормализуется после нескольких дней регулярного приема.
(2) Показания: Хронический запор, атонический или функциональный запор у детей, пожилых людей, лежачих больных в послеоперационном периоде, беременных, запоры, связанные с геморроем и трещинами прямой кишки.
(3) Противопоказания: Аппендицит, кишечная непроходимость, боли в животе.
(4) Ограничения к применению: Грудной возраст (до 1 года).
(5) Побочные действия: Диарея с метаболическими расстройствами (дегидратация, гипокалиемия, гипонатриемия, вторичный гиперальдостеронизм, изменения на ЭКГ), энтероколит, боли в животе, метеоризм, аллергические реакции.
(6) Взаимодействие: Снижает эффективность медленно всасывающихся и ретардных форм лекарственных средств.
(7) Способ применения и дозы: Взрослым - 1-3 табл. на ночь; детям 1-3 лет - 0,5-1 табл. утром, 4-12 лет - 1-2 табл. утром.
2. Бисакодил (Bisacodyl)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - слабительное, ветрогонное. Раздражает рецепторы слизистой оболочки, повышает продукцию слизи в толстом кишечнике, ускоряет и усиливает его перистальтику. При приеме внутрь действие начинается через 6-8 ч, при ректальном введении - через 15 мин. Практически не всасывается из ЖКТ.
(2) Показания: Хронические запоры различной этиологии, очистка кишечника перед диагностическими и хирургическими вмешательствами.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, ущемленная грыжа, кишечная непроходимость, спастический запор, геморрой, острые воспалительные заболевания органов брюшной полости, кровотечения в ЖКТ и маточные, цистит, грудной возраст (до 1 года).
(4) Ограничения к применению: Печеночная и/или почечная недостаточность, беременность.
(5) Побочные действия: Диспептические расстройства, боли в эпигастрии или по всей области живота, аллергические реакции.
(6) Передозировка: Проявляется диареей с потерей большого количества жидкости и электролитов (мышечная слабость, судороги). Лечение: симптоматическое.
(7) Способ применения и дозы: Внутрь, перед сном, независимо от приема пищи; разовая доза для взрослых и детей 7-14 лет - 5-10 мг; при недостаточном эффекте и отсутствии побочных явлений доза может быть увеличена до 15 мг, при необходимости можно принять 5-10 мг за 30 мин до завтрака; разовая доза для детей до 7 лет - 5 мг. Ректально (суппозитории), доза для взрослых - 1-2 супп. в сутки, для детей - 1 супп. в сутки. При подготовке к оперативному вмешательству или к диагностическим исследованиям назначается 10-20 мг вечером внутрь и утром вводят 1 супп.
Ветрогонные средства
При метеоризме (особенно у лиц пожилого и старческого возраста) часто применяют так называемые ветрогонные средства (настои из цветков ромашки, плодов тмина, семян укропа, листьев мяты перечной и других лекарственных растений). Действие этих средств связано преимущественно с умеренной стимуляцией моторики кишечника и легким спазмолитическим действием на мускулатуру сфинктеров.
I. Фитопрепараты – бебинос, плантекс, плоды фенхеля, укропа душистого, тмина;
II. Синтетические препараты – диметикон, симетикон, алверин + симетикон (метеоспазмил), пепфиз (диастаза грибковая+папаин+симетикон).
III. Выборочные препараты:
1. Бебинос (Babynos)
(1) Состав и форма выпуска: 1 г капель (=24 каплям) для приема внутрь для детей содержит жидких экстрактов (1:1, экстрагент - 50 об.% этанол) из семян фенхеля 320 мг, из цветков ромашки 200 мг и из семян кориандра 200 мг; во флаконах из коричневого стекла по 30 мл, в коробке 1 флакон.
(2) Фармакологическое действие: Ветрогонное, спазмолитическое. Предупреждает и устраняет желудочно-кишечные спазмы и боль, связанные с метеоризмом. Эффект обусловлен содержащимися в семенах фенхеля, кориандра и цветках ромашки эфирными маслами, азуленом, антемисовой кислотой, гликозидами, терпенами.
(3) Показания: Метеоризм и спазмы ЖКТ у грудных детей (в т.ч. связанные с переходом на искусственное вскармливание), детей младшего и школьного возраста.
(4) Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. непереносимость сорбита).
(5) Побочные действия: Кожные и респираторные аллергические реакции.
(6)Способ применения и дозы: Внутрь, в неразбавленном виде или с небольшим количеством каши или жидкости; грудным детям - по 3-6 капель 3 раза в сутки, детям старше 1 года - по 6-10 капель 3 раза в сутки, детям школьного возраста - по 10-15 капель 3 раза в сутки.
(7) Особые указания: Перед употреблением содержимое флакона взболтать, а при применении лекарства - держать флакон в вертикальном положении.
2. Пепфиз (Pepfiz)
(1) Состав и форма выпуска: 1 таблетка для приготовления шипучего напитка с ароматом апельсина содержит папаина 60 мг, грибковой диастазы 20 мг, симетикона 25 мг; в стрипе 2 шт., в коробке 2 стрипа.
(2) Фармакологическое действие: Антацидное, ветрогонное. Облегчает симптомы диспепсии, уменьшает скопление газов в кишечнике, снижает повышенную желудочную секрецию.
(3) Показания: Гиперацидные состояния, симптомы диспепсии, изжоги и отрыжки, повышенное газообразование, метеоризм.
(4) Противопоказания: Гиперчувствительность.
(5) Способ применения и дозы: Внутрь, после еды. По 1 табл. 2-3 раза в день. Таблетку растворяют в 1/2 стакана воды.
(6) Меры предосторожности: Таблетка содержит 419 мг натрия, поэтому с осторожностью следует применять при артериальной гипертензии и тяжелых заболеваниях печени.
3. Плантекс (Plantex)
(1) Состав и форма выпуска: 5 г гранул для приготовления чая содержат 250 мг (7,7:1) сухого водного экстракта плодов фенхеля, эфирное масло фенхеля (с не менее 0,5 мг анетола и 0,2 мг фенхона), вспомогательные вещества: глюкоза, лактоза; в пакетиках по 5 г, в коробке 50 или 200 шт.
(2) Фармакологическое действие: Спазмолитическое. Стимулирует секреторную, двигательную активность ЖКТ. Способствует более быстрому расщеплению и всасыванию пищи, предупреждает скопление газов и улучшает их отхождение, смягчает спазмы кишечника.
(3) Показания: Коррекция легких расстройств пищеварения, сопровождающихся спастическими болями и метеоризмом, у грудных детей (с 2-х нед жизни) и детей младшего возраста (в т.ч. при переходе с грудного вскармливания на другие виды питания).
(4) Противопоказания: Гиперчувствительность.
(5) Побочные действия: Не отмечены.
(6) Способ применения и дозы: Внутрь, после еды или в перерывах между приемами пищи. Содержимое пакетика высыпают в бутылочку, добавляют 100 мл теплой кипяченой воды, размешивают до полного растворения гранул. Препарат можно добавлять в пищу (молоко), по частям (на кончике чайной ложки). Детям от 2 нед до 1 года - 5-10 г гранул в 2-3 приема (1-2 пакетика в сутки), от 1 года до 4 лет - 2-3 пакетика в сутки в 2-3 приема.
(7) Меры предосторожности: При лактазной недостаточности, галактоземии или глюкозо-галактозном мальабсорбционном синдроме применять не рекомендуется. Не следует добавлять подсластители.
(8) Особые указания: Для приготовления раствора следует использовать только теплую кипяченую воду или молоко. Грудным детям необходимо давать только свежеприготовленный раствор.
4. Диметикон (Dimeticone)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - адсорбирующее, ветрогонное. Снижает газообразование в кишечнике, ускоряет моторику, проявляет пеногасящую активность. Из кишечника не всасывается, системным влиянием не обладает. При местном применении оказывает смазывающее действие, придает зубам ровный блеск и предупреждает образование кислотного налета и зубного камня. Является основой для некоторых средств наружного применения, компонентом различных косметических увлажняющих кремов и липодермальных комплексов (участвует в образовании защитной пленки), в качестве вспомогательного вещества входит в состав ряда препаратов (например, капсул флуоксетина).
(2) Показания: Метеоризм, аэрофагия, вздутие живота, ощущение напряжения в верхнем его отделе, повышенное газообразование и накопление газов в ЖКТ в послеоперационном периоде (профилактика), подготовка к диагностическим процедурам для уменьшения газообразованных теней при эхографии, рентгенологическом обследовании, прекращение пенообразования (при гастроскопии). Гигиенический уход за зубами, удаление кислотного налета с зубов и предупреждение образования зубного камня.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность.
(4) Побочные действия: Аллергические реакции (кожные высыпания, зуд, отек Квинке).
(5) Взаимодействие: Пеногасящая активность снижается гидроокисью алюминия, карбонатом магния и др. антацидами. Препараты пищеварительных ферментов усиливают способность подавлять газообразование в кишечнике.
(6) Способ применения и дозы: Внутрь, по 1-2 табл. в сутки после еды и перед сном или по 1 ст.ложке (или 1 саше) геля перед едой 3-6 раз в сутки. При гастралгии - по 1 ст.ложке (или 1 саше) геля в момент возникновения боли. При подготовке к диагностическим процедурам на органах брюшной полости: за 2 дня до процедуры 3-4 раза в сутки по 2 табл., утром в день обследования - 2 табл. натощак. Подготовка к гастроскопии - 2 табл. за 15-30 мин до исследования. Жевательные таблетки тщательно разжевывают и запивают небольшим количеством воды (при необходимости).
5. Симетикон (Simethicone)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - ветрогонное. Уменьшает газообразование в кишечнике. Обладает поверхностно-активными свойствами, проявляя способность пеногасителя; высвобождающиеся при распаде пузырьков газы поглощаются стенками кишечника или выводятся. При контрастировании ЖКТ обеспечивает равномерное орошение слизистых оболочек контрастным средством, предупреждает помехи и перекрытия изображений. Химически инертен, не всасывается из ЖКТ, экскретируется в неизмененном виде.
(2) Показания: Метеоризм, аэрофагия, диспепсия, вздутие кишечника, колики, синдром Ремхельда, интоксикация моющими средствами, послеоперационный период, соно- и рентгенография.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, обструктивные состояния ЖКТ.
(4) Побочные действия: Аллергические реакции - кожная сыпь, зуд, отек Квинке.
(5) Способ применения и дозы: Внутрь. При метеоризме по 1-2 ч.ложки эмульсии или 1-2 капс. 3-5 раз в день, детям грудного и раннего возраста - по 1 ложке 3-5 раз в день. Длительность курса определяется степенью болевых ощущений. При рентгено- и сонографии - по 2 капс. или ч.ложки 3 раза за день и утром перед исследованием. Для диагностики - 20-40 мл на 1 л контрастной суспензии. При отравлениях моющими средствами - не менее 4-5 ч.ложек эмульсии. Младенцы принимают эмульсию с пищей.
6. Метеоспазмил (Meteospasmyl)
(1) Состав и форма выпуска: 1 капсула содержит альверина цитрата 0,06 г и симетикона (диметикон с добавлением 3-7% кремнезема) 0,3 г; в блистере 20 шт., в коробке 2 блистера.
(2) Фармакологическое действие: Спазмолитическое, ветрогонное. Создает защитную пленку и, препятствуя скоплению газов в кишечнике (симетикон), расслабляет гладкую мускулатуру ЖКТ (альверина цитрат).
(3) Показания: Метеоризм при функциональных расстройствах кишечника.
(4) Противопоказания: Нет.
(5) Применение при беременности и кормлении грудью: Не рекомендуется (отсутствуют клинические данные).
(6) Побочные действия: Не выявлены.
(7) Способ применения и дозы: Внутрь, по 1 капс. 2-3 раза в день.
Гепатотропные средства
I. Желчегонные средства.
Желчь вырабатывается клетками печени. Выработка (продукция) желчи происходит в организме непрерывно, ее избыток накапливается в желчном пузыре. В процессе пищеварения желчь из желчного пузыря выделяется в двенадцатиперстную кишку, где включается в процессы переваривания и всасывания жиров и жирорастворимых веществ (в том числе витаминов). По мере продвижения по кишечнику основная часть желчи всасывается через его стенки вместе с питательными веществами, остальная (около трети) удаляется с фекалиями.
Основными компонентами желчи являются желчные кислоты - холевая и деоксихолевая. Эти кислоты разбивают на частички (эмульгируют) и расщепляют пищевые жиры и жирорастворимые вещества. Выделяющийся вместе с желчью билирубин является конечным продуктом распада гемоглобина и образуется при разрушении эритроцитов - красных кровяных телец. Белки, присутствующие в желчи, образуют осадок, связывающий пепсин, и, тем самым, способствуют защите слизистой оболочки кишки. С желчью выводится избыток холестерина. В принципе, холестерин необходим организму - из него образуются кортикостероиды, половые гормоны, желчные кислоты, витамины группы D и другие жизненно важные соединения. Однако избыток холестерина является одним из основных факторов, способствующих развитию атеросклероза.
Нарушение продукции и изменение состава желчи происходит при различных воспалительных заболеваниях печени и желчного пузыря. К несчастью, некоторые компоненты желчи могут выпадать в осадок, образуются желчные камни и развивается желчнокаменная болезнь. Как же образуются камни? Дело в том, что концентрация холестерина в желчи бывает настолько высока, что только присутствие желчных кислот сдерживает его кристаллизацию. Однако при сниженной выработке желчных кислот, при патологии кишечника (уменьшается рециркуляция желчи) или злоупотреблении жирной пищей запас желчных кислот истощается и желчь перенасыщается холестерином. Он осаждается, и формируются холестериновые камни. Камни могут образовываться и при усиленном распаде эритроцитов (билирубиновые камни) или чрезмерном потреблении кальция (кальциевые или известковые). Камни, находящиеся в желчном пузыре, иногда никак себя не проявляют, но крупные камни (диаметром около 1 см) при попадании в желчные протоки (диаметр которых в норме составляет до 0,7 см) закупоривают их, и возникает болевой приступ (печеночная колика) и/или желтуха (желтое окрашивание кожных покровов и слизистых оболочек глаз).
Нарушение образования или оттока желчи в двенадцатиперстную кишку приводит к развитию так называемого диспептического синдрома, который характеризуется изжогой, отрыжкой, тошнотой и другими нарушениями пищеварения.
Для лечения заболеваний желчного пузыря и желчных путей используют антибактериальные препараты, средства, нормализующие двигательную активность мышечной оболочки желчного пузыря, усиливающие желчеобразование, способствующие выделению желчи в двенадцатиперстную кишку. Последние, то есть желчегонные средства, находят наибольшее применение в медицинской практике.
Образование желчи стимулируют лекарства, в составе которых содержатся желчные кислоты или желчь, некоторые лекарственные растения (цветки бессмертника, пижмы, кукурузные рыльца, экстракт из артишоков и другие) и препараты на их основе, а также ряд синтетических веществ - гидроксиметилникотинамид, гимекромон, осалмид, фенипентол.
Механизм действия этих лекарств различен. Так, препараты желчи и желчных кислот стимулируют процессы выработки и выделения желчи, усиливают переваривающую и двигательную активность тонкого кишечника. Вытяжки из растений (отвары и настои) усиливают продукцию и снижают вязкость желчи, увеличивают содержание в ней взвешенных и растворенных веществ, препятствующих образованию желчных камней. Синтетические препараты к тому же обладают спазмолитическими и противовоспалительными свойствами.
Выделению желчи в кишечник способствуют лекарства, стимулирующие сокращения желчного пузыря или понижающие его тонус (упругость мышечной оболочки). К первым относятся магния сульфат, берберина бисульфат (алкалоид из листьев барбариса), ко вторым - различные спазмолитические средства, холинолитики и другие. Однако, строгое разделение желчегонных средств по действию не всегда возможно, так как для большинства из них характерно сразу несколько эффектов - например, усиливается выработка желчи и одновременно облегчается ее выброс в кишечник.
Желчегонные средства применяют при хроническом гепатите, холангите (воспалении желчных протоков), холецистите (воспаление желчного пузыря).
Для медицинской практики представляют интерес два рода желчегонных средств:
I. Средства, стимулирующие образование желчи (холеретика (от греч. сhole – желчь, rheo – теку), или холесекретика).
II. Средства, способствующие выведению желчи (холагола (от греч. сhole – желчь, ago – гоню), или холекинетика.
A. Холесекретики (холеретики).
Механизм действия холеретиков обусловлен рефлексами со слизистой оболочки кишечника (особенно при применении препаратов, содержащих желчь, желчные кислоты, эфирные масла), а также их влиянием на экзосекрецию печени. Они увеличивают количество секретируемой желчи и содержание в ней холатов, повышают осмотический градиент между желчью и кровью, что усиливает фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов, ускоряют ток желчи по желчным путям, снижают возможность выпадения в осадок холестерина, то есть предупреждают образование желчных камней, усиливают переваривающую и двигательную активность тонкого кишечника.
1. Препараты желчных кислот - дехолин, хологон, золецин, лиобил, кислота дегидрохолевая, аллохол, холензим.
2. Синтетические холеретики - : никодин, оксафенамид, осалмид, цикловалон, гидрометилникотинамид, гимекромон [Одестон], фенипентол [Фебихол]
3. Фитопрепараты - кукурузные рыльца, бессмертник песчаный, шиповник, пижма обыкновенная, желчевом
4. Гидрохолеретики - минеральные воды.
(a) Оксафенамид способствует не только образованию, но и отделению желчи (обладает спазмолитическим действием). При длительном применении вызывает послабляющий эффект.
B. Холекинетики (хологога)
Препараты, способствующие выделению желчи (Cholagoga, или Cholekinetica), могут действовать, либо стимулируя сокращения желчного пузыря (холекинетики), либо понижая тонус его, желчных путей и сфинктера Одди (холеспазмолитики). По первому варианту реализуется эффект магния сульфата, берберина и некоторых других препаратов, по второму - различных спазмолитических средств (папаверин, но-шпа, олиметин и др.), холинолитиков, нитратов, эуфиллина и др.
1. Истинные холекинетики - холецистокинин, питуитрин, холеритин, сульфат магния, препараты барбариса (БЕРБЕРИНА БИСУЛЬФАТ (Berberini bisulfas)), берберис-гомаккорд, гепатофальк планта, холагол
(a) Активным желчегонным средством является гормон двенадцатиперстной кишки холецистокинин (панкреозимин). Является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней. Используют также синтетический концевой фрагмент холецистокинина (октапептид). Холецистокинин и синтетический октапептид вызывают сокращение желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают высвобождение хлористоводородной кислоты желудка. Применяют их с диагностической целью для суждения о сократительных свойствах и содержимом желчного пузыря.
(b) Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди.
2. Спазмолитики - дротаверин, папаверина гидрохлорид, М-холиноблокаторы.
Большинство желчегонных средств одновременно и усиливают секрецию желчи, и облегчают ее поступление в кишечник; некоторые препараты обладают умеренной противовоспалительной (циквалон) и антибактериальной (никодин) активностью.
II. Гепатопротекторы
К гепатопротекторам относят средства, повышающие устойчивость (способствующие восстановлению) печени к патологическим воздействиям и различным повреждениям (в том числе при алкогольной интоксикации), усиливающие ее обезвреживающие функции путем повышения активности ферментных систем - монооксигеназной (цитохрома Р450 и других микросомальных энзимов) и др.
Многие болезни печени, заканчивающиеся выздоровлением, оставляют «след» метаболического нарушения, который сохраняется на многие годы, и нередко переходит в болезнь, требующую лекарственной коррекции (примером может служить функциональная непрямая гипербилирубинемия, являющаяся следствием перенесенного острого вирусного гепатита).
На основании клинико-лабораторно-морфологических признаков можно выделить следующие виды повреждений печени:
- митохондриальные поражения (выражаются в развитии фиброза, иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков). Возникновение таких повреждений провоцируют лекарственные поражения, парентеральное питание;
- фиброз (развивается при большинстве лекарственных повреждений печени). Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов);
- нарушение синтеза белка (белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями). Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими примесями, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные, интоксикационные воздействия;
-"веноокклюзивная болезнь" (развивается вследствие токсического действия некоторых растений, входящих в пищевые добавки, пищу, лечебный чай, даже валериану, китайские препараты, в том числе общеукрепляющие, снимающие стресс, используемые при бессоннице);
-холестаз (гепатоканаликулярный, развивается под влиянием многих токсических, токсико-аллергических, токсико-иммунных воздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в пищевые добавки, лечебные чаи и др.);
-повреждения печени, связанные с гипервитаминозами (в частности А), морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают лекарства. Так, например, имеется группа антигипертензивных препаратов, которые реализуют свой эффект через цитохром Р450-11Д6, характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;
-непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит (опосредованное через отек, "воспалительную" инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию). При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз;
-индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных выше механизмов.
Гепатопротекторы - большая группа разных по своей природе лекарственных препаратов, восстанавливающих структуру печени, обмен веществ, образование и выведение желчи и в итоге улучшающих её многообразные функции.
Однако гепатопротекторы не обладают противовирусным действием и в этом плане не оказывают влияния на активность инфекционного процесса. По мнению известного российского гепатолога С.Н. Соринсона, их следует рассматривать как фоновую терапию при заболеваниях печени.
Помимо лечения ВГ эти лекарственные средства используются в терапии острых токсических гепатитов; лекарственных поражений печени; воспаления желчного пузыря и желчных путей; жировой дистрофии печени, наблюдаемой при многих заболеваниях; циррозах этого органа и других болезнях.
Назначаются гепатопротекторы лечащим врачом, который подбирает тот или иной препарат, исходя из показаний к лечению, рекомендует нужную дозу и длительность курса терапии. Самолечение ими без необходимости также может оказаться вредным для здоровья.
Гепатопротекторы (ГП) на сегодняшний день составляют 9,2% от общего количества лекарственных средств. В 1999 году группа ГП в России была представлена 31 торговым наименованием по 167 позициям. Все ГП можно разделить на три самостоятельные группы:
- ГП растительного происхождения;
- гомеопатические ГП;
- ГП синтетического происхождения.
Группа гепатопротекторов растительного происхождения (в том числе гомеопатических) самая многочисленная и составляет 52%. Это в значительной степени связано с большим спектром действия этой группы препаратов, доступностью их в ценовом отношении, минимальным количеством побочных эффектов. Одним из перспективных направлений в этом отношении является использование комплексных гомеопатических препаратов, содержащих малые дозы веществ растительного, минерального и животного происхождения. Таким образом, токсическое и аллергическое воздействие на организм человека при длительных терапевтических курсах практически исключено.
Интерес к растительным лекарствам заметно возрос в последнее время. Это не удивительно, так как препараты из натурального сырья по своим биогенетическим характеристикам имеют большое сходство с тканями человеческого организма, легко ассимилируются (усваиваются) и лишены серьезных побочных эффектов.
В группе гепатопротекторов растительного происхождения одним из самых популярных растений является расторопша пятнистая (чертополох) - её латинское название Silibium marianum - цветок Девы Марии. В этом красном цветке обнаружено 400 биохимических компонентов, из них особенно ценным являются 12 видов силимаринов, которые укрепляют мембраны клеток, прежде всего печеночных. Это многолетнее дикорастущее травяное растение, широко распространенное в наших широтах и нередко воспринимаемое населением как сорняк. В настоящее время введено в культуру растениеводства России и многих других стран. Плоды расторопши содержат до 40% ценных для организма полинасыщенных жирных кислот с пищевой и лечебной ценностью /В.Ф. Корсун с соавт., 1999/.
Научные же подтверждения о наличии в составе расторопши веществ, обладающих положительным действием на функцию печени, были получены относительно недавно. Эти действующие вещества состоят из производных флованола и называются группой силимарина. Силимарин представляет смесь разных изомерных соединений - силибинина, силикристина, силидианина и др. Наиболее активным из этой группы является силибинин. Так, например, применение силибинина в течение 48 часов после попадания в желудочно-кишечный тракт бледной поганки, эффективно предупреждает отравление этим грибом, поражающим в первую очередь печень.
Расторопша пятнистая входит в состав многих растительных официнальных (т.е. выпускаемых фармацевтической промышленностью) гепатопротекторов. Это силимарин, легалон (карсил), силибор, силимарин седико, галстена, гепатофальк планта и многие другие.
Расторопша в составе лекарства чаще бывает в виде таблеток или драже, а также выпускаются жидкий экстракт, настойка, масло расторопши. Она входит в состав многих фитосборов, биологически активных добавок (БАД) к пище.
Силимарины укрепляют мембрану гепатоцитов; обладают антиоксидантным и ангифибротическим действием; повышают синтез белка и этим проявляют активную способность к регенерации, т.е. восстановлению печеночных клеток; уменьшают отложения жира в гепатоцитах и т.д.
Эффективность расторопши подтверждена гистологически при воспалительных процессах в печени.
Состав растительных гепатопротекторов обычно сложен. Помимо силимарина туда могут входить лекарственные растения несколько иного действия. Например, противовоспалительного, желчеобразовательного и т.д. В итоге такой лекарственный препарат обладает благоприятным влиянием на разные функции печени.
Для примера коротко рассмотрим некоторые популярные официальные гепатопротекторы, широко используемые в настоящее время.
Галстена - состоит из 5 натуральных растительных компонентов, оказывающих многостороннее регулирующее действие на печень и желчегонные пути. Сочетает свойство гепатопротектора, спазмолитика (снижает спазм), противовоспалительного в желчегонного средства. В его состав помимо расторопши пятнистой входит одуванчик лекарственный, чистотел большой.
Гепатофальк планта - состоит из расторопши пятнистой, экстракта чистотела большого и тропического растения - турмерика яванского. Этот лекарственный препарат также эффективен при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Он обладает гепатостабилизирующими, регенеративным, ангиоксидантным, желчеобразовательным и желчевыводительными свойствами.
Гепабене - состоит из экстракта расторопши пятнистой и дымянки лекарственной. Этот препарат, помимо нормализующего действия на печень, способствует восстановлению желчеотделения.
Силимарин Седико - препарат расторопши пятнистой может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими лекарствами. Это безопасное средство, всасывается в желудочно-кишечном тракте, удобно в применении (в виде напитка), приятно на вкус. Особенностью этого препарата является его высокая терапевтическая активность и возможность воздействовать главным образом на функцию печени, что важно для пациентов, имеющих противопоказания к назначению желчегонных средств и вынужденных помимо гепатопротекторов принимать при наличии сопутствующих заболеваний много других лекарств.
Наибольшую группу заболеваний при которых применяются гепатопротекторы составляют те, которые вызываются алкогольной болезнью печени (АБП). В последние годы решены принципиальные вопросы, касающиеся гепатотоксичности алкоголя. Известно, что около 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) желудка и печени до ацетальдегида. Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи печеночного митохондриального фермента алкогольдегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил СоА.
Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной степени обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем.
10-15% этанола метаболизируются в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системой (МЭОС), входящей в систему цитохром Р450 2Е1 и участвующей в метаболизме не только этанола, но и ряда лекарственных препаратов.
Значительную часть токсических эффектов этанола обусловливает ацетальдегид:
- усиление перекисного окисления липидов;
- нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях;
- подавление репарации ДНК;
- нарушение функции микротрубочек;
- образование комплексов с белками;
- стимуляцию продукции супероксида нейтрофилами;
- активацию комплемента;
- стимуляцию синтеза коллагена.
Наиболее тяжелый гепатотоксический эффект ацетальдегида нарушение функции важнейшего структурного компонента клеточных мембран фосфолипидов, что ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, нарушению функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.
Морфологическим субстратом АБП является жировая дистрофия (стеатоз печени), сначала во 2-й и 3-й зонах дольки, а затем и диффузно. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в стадии балонной и жировой дистрофии. В той или иной степени выражены фиброз с перисинусоидальным расположением коллагеновых волокон, лобулярная инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами с участками фокального некроза. При нарастании явлений фиброза формируется микронодулярный цирроз, нередко без признаков активного воспаления.
Лечение АБП комплексное. В медикаментозной терапии на всех этапах и при всех формах АБП применяются препараты «эссенциальных» фосфолипидов» (субстанции ЕРL), являющихся высокоочищенным экстрактом бобов сои. ЕРL как основной компонент клеточных мембран восстанавливает их целостность. Это приводит к нормализации функции мембран и повышению их текучести, активации мембранных ферментов и увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов. Второй важный компонент ЕРL торможение трансформации клеток Ито в коллагенпродуцирующие. Третий компонент действия EPL уменьшение активности цитохрома Р450 2Е1, что приводит к обратному развитию жировой дистрофии; таким образом эссенциальные фосфолипиды воздействуют на большинство процессов, возникших вследствие повреждающего действия этанола при АБП.
Физиологические функции EPL заключаются:
- в поддержании нормальной текучести и репарации мембран
- в антиоксидантном действии
- в защите митохондриальных и микросомальных ферментов от повреждения
- в замедлении синтеза коллагена и повышении активности коллагеназы, что лежит в основе антифибротического эффекта.
Особенно важным представляется подавляющее действие EPL на развитие фиброза, продемонстрированное в ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro.
Основная точка клинического приложения EPL - алкогольная болезнь печени на стадии стеатоза и хронического гепатита, а также лекарственные и токсические поражения печени. На фоне применения ЭФЛ быстрее купируется “синдром правого подреберья”, диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, снижается активность трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы.
Рекомендованная схема назначения EPL предусматривает проведение курса 10 внутривенных инъекций по 10-20 мл (2-4 ампулы), предварительно разведенных кровью пациента. По окончании курса препарат назначается перорально по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении приблизительно 3 месяцев.
EPL, как правило, хорошо переносятся больными; из побочных эффектов в редких случаях отмечаются неприятные ощущения в эпигастральной области. Препарат может применяться во время беременности.
Конкурирующим препаратом в лечении АБП является гептрал. Гептрал участвует в двух важных биохимических процессах клеток: трансметилировании и транссульфидировании. В результате нормализуется проницаемость клеточной мембраны и повышается активность Na+ K+ AТФ-азы (то есть увеличивается энергетический потенциал клетки). Гептрал оказывает антидепрессивный эффект - улучшает настроение пациентов, успокаивает их, нормализует сон. причем без всяких побочных явлений, свойственных другим психотропным лекарствам. Сочетание гепатопротекторного и антидепрессивного действия гептрала особенно ценно при лечении пациентов препаратами а-ИФН. Наш опыт показал, что при появлении подавленности раздражительности, беспокойства в период альфа-интерферонотерапии курс лечениягептралом устранял эти нежелательные явления (В.Х. Фазылов и соавт.. 2000 г ). Препарат мало токсичен и показан для лечения детей и взрослых.
Прием урсодеоксихолевой кислоты приводит к уменьшению в энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот (тем самым предупреждается их токсическое воздействие на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков), а также снижает аутоиммунность процесса (препараты урсофальк, урсосан и др.). Препараты применяются в дозе 10-15 мг/кг до разрешения холестаза, в дальнейшем показано длительное лечение в поддерживающих дозах.
Силимар препарат очищенного сухого экстракта, получаемого из плодов расторопши пятнистой, содержащей флаволигнаны (силибин, силиданин и др.) и другие флавоноиды. Используют 1-2 таблетки по 100 мг на прием 3 раза в день курсом 30 дней; при недостаточном эффекте лечение может быть продолжено до двух-трех месяцев. Механизм действия торможение индикаторных ферментов усиливает активность цитохромов, восстанавливает проницаемость клеточных мембран.
Силимарин
Комплексный препарат cилимарин содержит смесь алкалоидов расторопши пятнистой, основным действующим веществом среди которых является силибинин. Силимарин обладает гепатопротективным и антитоксическим эффектом. Механизм его действия связан с подавлением перекисного окисления липидов, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация клеточных мембран и уменьшается их проницаемость. В итоге применение силимарина ведет к предотвращению потери компонентов клетки, в том числе трансаминаз, что клинически проявляется уменьшением цитолитического синдрома. Кроме того, силимарин препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксических веществ, в частности, ядов бледной поганки - фаллоидина и a-аманитина.
В последние годы новая волна интереса к силимарину вызвана обнаруженными у него антифибротическими свойствами. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под влиянием силимарина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.
Силимарин применяется преимущественно при токсических поражениях печени. Может назначаться при хронических гепатитах и циррозах, особенно при невозможности проведения этиотропной терапии.
Дозировка препарата устанавливается индивидуально, в зависимости от тяжести течения заболевания. В тяжелых случаях назначают по 140 мг 3 раза в сутки, в более легких, а также для поддерживающей терапии - по 70 мг 3 раза. Таблетки, драже и капсулы следует принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Раствор для перорального применения предпочтительно назначать пожилым людям и детям: взрослым - по 1 мерной ложке 3-4 раза в день, детям по 1/2 мерной ложки 3 раза в день. Раствор не содержит глюкозы, поэтому может применяться у больных сахарным дибетом. В зарубежных странах, в частности, в Германии, выпускается раствор силимарина для внутривенных инфузий, успешно используемый для лечения острых экзогенных интоксикаций, в том числе отравления бледной поганкой. При острых поражениях печени длительность приема препарата можно ограничить двумя неделями. За это время достигается устойчивое купирование субъективных жалоб больного и практическая нормализация биохимических показателей крови.
Основные препараты группы силимарина - легалон (карсил), катерген, силибор. Легалон назначается по 1-2 драже 3 раза в день курсами продолжительностью 3-4 недели. Катерген назначается по 2 драже 3 раза в день курсами продолжительностью 3-4 недели. Силибор назначается в таблетках по 0,04, по 2 таблетки 3 раза в день курсами продолжительностью 3-4 недели. Производные силимарина целесообразно применять у больных заболеваниями печени токсической природы, а также хроническим гепатитом и циррозом печени с клиническими и биохимическими признаками умеренной активности. Осторожность следует соблюдать у больных с холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов холестаз может усиливаться. Длительность курса не должна превышать 4 недель, после этого при необходимости продолжать лечение целесообразно сменить препарат, например, назначить эссенциале или поливитамины.
Адеметионин
Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) - природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина. Адеметионин участвует, по крайней мере, в трех типах биохимических реакций: трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов.
Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь - фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона - важнейшего клеточного антиоксиданта. Недостаток глутатиона снижает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов. Помимо этого, адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец, третья группа реакций, в которой принимает участие адеметионин - синтез полиаминов - имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени.
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиоксидантном и детоксицирующем действии адеметионина, а также об ускорении под его влиянием регенерации печеночной ткани и замедлении развития фиброза. На фоне применения адеметионина у больных алкогольным циррозом отмечено повышение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворотке и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический продукт метаболизма этанола ацетальдегид блокирует систему восстановления глутатиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов. Адеметионин, являясь донором сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона.
Наиболее убедительные клинические результаты применения адеметионина получены при алкогольной болезни печени. Помимо достоверного снижения уровня сывороточного билирубина, трансаминаз и g-глутамилтранспептидазы, имеются предварительные данные о статистически значимом повышении выживаемости больных алкогольным циррозом. Другая область применения адеметионина - холестатические заболевания печени, при которых удается достичь значительного уменьшения зуда и снижения ферментов холестаза. Имеются сведения о выраженном положительном эффекте адеметионина при лекарственном холестазе, в том числе обусловленном применением a-интерферона.
Кроме гепатопротективных свойств, адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, механизм которого остается неясным. Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения. Данное свойство является важным дополнением к комплексу лечебных эффектов адеметионина. В частности, он способствует преодолению алкогольной зависимости.
Классическая схема применения адеметионина предусматривает двухэтапный курс лечения. На первом этапе препарат вводится внутривенно (струйно медленно или капельно) в дозе 800 мг в день однократно на протяжении 14 дней; возможен внутримышечный путь введения. Затем больной переводится на пероральный прием препарата по 800 мг дважды в день в течение 2-4 недель. Таблетка должна извлекаться из блистерной упаковки непосредственно перед употреблением. С целью повышения биодоступности рекомендуется принимать препарат между приемами пищи, а учитывая тонизирующее действие адеметионина, желательно избегать его приема перед сном.
Побочные эффекты при применении адеметионина незначительны: у некоторых больных отмечаются слабовыраженные неприятные ощущения в эпигастрии, которые, как правило, не служат поводом для отмены препарата. Следует воздерживаться от назначения адеметионина в I и II триместрах беременности. В связи с недостаточным количеством клинических наблюдений препарат следует с осторожностью применять в педиатрической практике.
Из других печеночных протекторов следует отметить хофитол экстракт свежих листьев артишока полевого. Хофитол кроме гепатопротективного и желчегонного действия обладает диуретическим эффектом и снижает содержание мочевины в крови. Хофитол оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и энергетическое воздействие. Наиболее эффективен хофитол в лечении больных с токсическими формами поражения, холестазом, с сочетанной сердечной патологией и застойной сердечной недостаточностью, а также с поражением почек.
Из отечественных препаратов в первую очередь следует выделить гепатосан препарат, получаемый из печени животных в результате сублимационной сушки. Попадая в организм человека, клетка оживает и начинает работать как гепатоцит на уровне кишки. Этот эффект зарегистрирован в ходе изучения короткоцепочечных жирных кислот. Ростовые факторы, распавшиеся в кишечнике, всасываются и начинается действие препарата на уровне печеночной клетки. Гепатосан оказывает метаболическое, мембраностабилизирующее и повышающее энергетический объем воздействия. Максимально эффективно препарат действует у больных с патологией печени в стадии цирроза. У этой группы больных он должен использоваться продолжительно, при этом уменьшается всасывание метаболитов толстокишечной микрофлоры и постепенно уменьшаются явления энцефалопатии.
Гепатопротекторы – бетаин [Бетаина цитрат УПСА], метионин, эссенциале [Эссенциале Н, Эссенциале форте Н], силибинин [легалон, Силегон, Силимарин СЕДИКО быстрорастворимый], силибор, липоевая кислота [Берлитион 300 ЕД, Берлитион 300 ораль, Эспа-липон], орнитин [Гепа-Мерц], гепар-паск 100 (средство растительного происхождения), гепасол А (аминокислоты+витамины), гепатамин (средство животного происхождения), гепатофальк планта (средство растительного происхождения), адеметионин [Гептрал], глутоксим, лив-52, милайф (гриба фузариум биомасса), силимара таблетки 0,1 г (средство растительного происхождения), сирепар (средство животного происхождения), тиоктовая кислота [Тиогамма, Тиоктацид 600, Тиоктацид 600 Т], тыквеол (средство растительного происхождения)
III. Холелитолитические средства - урсодеоксихоловая кислота, хенодеоксихоловая кислота.
Препараты, используемые для растворения желчных камней
Нерастворимый в воде холестерол растворяется в желчи лишь при участии желчных кислот и лецитина, которые вместе с холестеролом образуют смешанные мицеллы. Когда холестерол секретируется в желчь в чрезмерных по отношению к лецитину и желчным кислотам количествах, его кристаллы осаждаются и могут образовывать холестериновые желчные камни. У пациентов с такими камнями, возможно, нарушена секреция желчных солей или усилена секреция холестерола, или оба этих нарушения сочетаются.
Пероральная терапия
У некоторых пациентов холестероловые камни эффективно растворяют хенодиол, представляющий собой исходную желчную кислоту человека, и урсодиол 7
·-эпимер хенодиола. Оба препарата увеличивают общий пул желчных солей, но основной их эффект, по-видимому, более сложен. Хенодиол ингибирует фермент, лимитирующий скорость образования холестерола, ГМГ-КоА-редуктазу, вызывая таким образом снижение секреции холестерола. Урсодиол переводит холестерол в форму жидких кристаллов, а также, вероятно, стабилизирует канальцевые мембраны гепатоцитов. Так как 7
·-эпимер, очевидно, не ингибирует 7
·-гидроксилаэу фермент, лимитирующий скорость синтеза желчных кислит, добавление урсодиола в пул желчных кислот не влияет на их синтез. ЭТИ физико-химические различия между двумя соединениями, вероятно, являются причиной некоторых особенностей в их токсических эффектах. Применение хенодиола ограничено его побочными эффектами. Примерно у 30 % пациентов наблюдается дозозависимая диарея, приблизительно столько же больных имеет повышенный уровень трансаминаз или холестерола в плазме. Урсодиол обладает существенно меньшими побочными эффектами, но он очень дорогой. В настоящее время исследуют вопрос, поможет ли сочетание урсодиола с хенодиолом снизить стоимость и токсичность терапии.
Эти средства наиболее эффективны при растворении небольших (< 5 мм) плавающих камней в функционирующем желчном пузыре. Они не могут растворить камни, в которых более 4 % по массе составляет кальций (к несчастью, камни с низкой концентрацией кальция часто радионеконтрастны и не могут быть обнаружены). Таким образом, для многих пациентов такое лечение неэффективно, у них не будет полного растворения камней даже после двухлетней терапии. Кроме того, уровень рецидивов достаточно высок, так что для больных, которые хорошо реагируют на начальный курс терапии, это лечение может рассматриваться как пожизненное. Сопутствующее назначение хенодиола или урсодиола может усилить эффективность раздробления камней ударной волной. Эта комбинация исследуется.
Другие состояния, при которых испытаны эти средства, включают холестатические расстройства печени и билиарного дерева. Недавние исследования показали, что урсодиол эффективен при первичном билиарном циррозе и склерозирующем холангите. Точный механизм неизвестен, но предполагается, что, изменяя эндогенный пул желчных кислот, урсодиол устраняет внутриклеточную кумуляцию токсичных желчных кислот. Терапевтические испытания выявляют улучшение как на биохимическом (активность печеночных ферментов), так и на гистологическом уровнях.
Другие средства
Метил-tert-бутиловый эфир может растворять холестероловые камни в желчном пузыре и желчных протоках при инфузии через катетер непосредственно в желчный пузырь или просвет желчных протоков. Эфир имеет точку кипения в 52.2 °С и, таким образом, остается жидким при температуре тела. Эфиры являются прекрасными растворителями для липидов, и камни могут раствориться в течение нескольких часов. Точная терапевтическая роль метил-tert-бутилового эфира пока не определена, и похоже, что он будет зарезервирован для отдельных больных, которым противопоказано хирургическое лечение. Моноктаноин (глицерил-1-монооктаноат) еще одно средство, которое инфузируют в общий желчный проток через катетер или Т-образную трубку для растворения закупоривающих желчные протоки камней. С его помощью камни полностью растворяются или существенно уменьшаются в размерах для ускорения их последующего удаления.
IV. Выборочные препараты:
1. Осалмид (Osalmid)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - желчегонное. Стимулирует образование и выделение желчи, уменьшает ее вязкость, оказывает спазмолитическое действие - уменьшает спазм гладких мышц желчевыводящих путей и сфинктера желчного протока; обладает гипохолестеринемическими свойствами, нормализует содержание билирубина.
(2) Показания: Хронический холецистит, холангит, желчнокаменная болезнь; подготовка к дуоденальному зондированию (для усиления желчеотделения).
(3) Противопоказания: Острые воспалительные и выраженные дистрофические процессы в печени.
(4) Побочные действия: Диарея.
(5) Способ применения и дозы: Внутрь, перед едой, по 1-2 табл. 3 раза в день; курс - 15-20 дней.
2. Цикловалон (Cyclovalone)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - желчегонное, противовоспалительное. Стимулирует образование желчи (холесекреторный эффект) и увеличивает выделение желчи (холеретический эффект).
(2) Показания: Хронический холецистит, холангит, холецистогепатит, желчнокаменная болезнь; для усиления желчеотделения перед дуоденальным зондированием.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, острый гепатит, цирроз печени, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, обтурационная желтуха.
(4) Побочные действия: Ощущение давления в области печени и желчного пузыря, горечь во рту.
(5) Способ применения и дозы: Внутрь, в первые 2 дня - по 100 мг 3-4 раза в сутки, в дальнейшем - по 400 мг/сут в 3-4 приема. Курс лечения - 3-4 нед. При необходимости проводят повторные курсы с перерывом в 1 мес.
3. Гимекромон (Hymecromone)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - желчегонное (холеретическое), спазмолитическое. Возбуждает рецепторные поля слизистой оболочки кишечника и усиливает желчепродукцию, увеличивая объем секретируемой желчи. Повышается осмотический градиент между желчью и кровью, возрастает фильтрация в желчные каналы электролитов и воды, снижается содержание холатов и камнеобразование. Расслабляет гладкую мускулатуру желчевыводящих путей и сфинктера Одди. В отличие от других препаратов данного класса не влияет на секреторную активность желез пищеварительного тракта, не повышает давление в желчевыводящих путях, не стимулирует перистальтическую активность желчного пузыря. После приема внутрь быстро всасывается. Слабо связывается с белками плазмы крови. Подвергается биотрансформации в печени. Экскретируется, преимущественно, кишечником.
(2) Показания: Дискинезия желчевыводящих путей, холецистит, холангит, неосложненная желчнокаменная болезнь, состояния после оперативных вмешательств на желчевыводящих путях, холестатические заболевания печени.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гемофилия, состояния, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью.
(4) Побочные действия: Диарея, боли в животе, обострение симптомов основного заболевания, головная боль, снижение гемокоагуляционного потенциала, аллергические реакции.
(5) Взаимодействие: Усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов.
(6) Способ применения и дозы: Для взрослых: 200-400 мг 3 раза в сутки перед едой. Курс лечения - 10-14 дней.
4. Фенипентол (Fenipentol)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - желчегонное (холеретическое). Возбуждает рецепторы слизистой оболочки кишечника и рефлекторно стимулирует печеночную секрецию. Увеличивает количество желчи, содержание в ней холестерина и желчных кислот, осмотический градиент между желчью и кровью, усиливает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в желчные капилляры. Повышает ток желчи по желчным путям, тормозит образование желчных и холестериновых камней, усиливает секреторную и двигательную функции ЖКТ.
(2) Показания: Диспепсия: бродильная, гнилостная, при хронических заболеваниях желчного пузыря, печени и поджелудочной железы.
(3) Противопоказания: Острый гепатит с полной и неполной обструкцией желчевыводящих путей, острый холецистит, острый холангит, острый панкреатит, эмпиема желчного пузыря.
(4) Побочные действия: Ощущение распирания (переполнения и давления) в эпигастральной области, изжога, тошнота, метеоризм.
(5) Способ применения и дозы: Внутрь, до еды, запивая водой (не менее 200 мл, во избежание прилипания капсулы к слизистой пищевода). По 2 капс. 3 раза в день или 2 капс. однократно.
5. Желчевом (Zhelchevom)
(1) Состав и форма выпуска: Гранулы гомеопатические по 10 г в герметичном пакете содержат Strychnos nux-vomica C200, Lycopodium clavatum C30, Chelidonium majus C200.
(2) Фармакологическое действие: Желчегонное, спазмолитическое, гепатопротективное. Улучшает секрецию и выделение желчи, препятствует образованию конкрементов; нормализует моторику ЖКТ; активирует дезинтоксикационную функцию печени.
(3) Показания: Желчнокаменная болезнь, дискинезия желчных путей, острый и хронический холецистит и холангит, диспептический синдром при хронических заболеваниях печени и после операции на желчевыводящих путях, заболевания гепатобилиарной системы (комбинированная терапия), погрешности в диете (профилактическое применение).
(4) Противопоказания: Гиперчувствительность.
(5) Побочные действия: Не выявлены.
(6) Взаимодействие: Не рекомендуется сочетать с др. гомеопатическими препаратами.
(7) Способ применения и дозы: Внутрь, за 15 мин до завтрака, 5 гранул на прием (держать во рту до полного рассасывания). Курс - 4-6 нед (при необходимости - повторно через 2-3 нед); после улучшения состояния - 2-3 раза в неделю, при ухудшении в отдельные дни - до 3 раз в сутки (за 15-30 мин до еды) по 5 гранул в течение 3-5 дней.
(8) Особые указания: При отсутствии эффекта в течение двух недель необходима консультация врача.
6. БЕРБЕРИНА БИСУЛЬФАТ (Berberini bisulfas).
Алкалоид берберин содержится в корнях и листьях барбариса (Berberis vulgaris L.), сем. барбарисовых (Berberidaceae), и в ряде других растений, принадлежащих к различным семействам (лютиковых, лунносемянниковых, рутовых).
По химическому строению относится к производным изохинолина, является четвертичным аммониевым основанием.
В медицинской практике применяется в виде сернокислой соли (бисульфата).
Мелкокристаллический порошок желтого цвета. Мало растворим в воде, очень мало - в спирте.
Берберин обладает различными фармакологическими свойствами: понижает АД и замедляет сердечную деятельность, вызывает сокращение матки, усиливает отделение желчи. Обладает также химиотерапевтической активностью; применялся ранее для лечения лейшманиоза и малярии.
Берберина бисульфат применяют в качестве желчегонного средства при хроническом гепатите, гепатохолецистите, холецистите, желчнокаменной болезни. Принимают внутрь по 0, 005 - 0, 01 г (5 - 10 мг) 3 раза в день перед едой. Курс лечения 2 - 4 нед.
Противопоказан при беременности.
Форма выпуска: таблетки желтого цвета по 0, 005 г.
Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте.
Желчегонное действие оказывает также настойка из листьев барбариса амурского (Tinctura foliorum Berberis amurensis). Настойка (1:5 на 40 % спирте) содержит берберин и другие алкалоиды. Назначают по 15 - 20 капель 2 - 3 раза в день.
7. Берберис-Гомаккорд (Berberis-Homaccord)
(1) Состав и форма выпуска: 100 мл 35% спиртового раствора для приема внутрь в виде капель содержат Berberis vulgaris D2, Berberis vulgaris D10, Berberis vulgaris D30, Berberis vulgaris D200 по 0,4 мл; Citrullus colocynthis D2, Citrullus colocynthis D10, Citrullus colocynthis D30, Citrullus colocynthis D200, Veratrum album D3, Veratrum album D10, Veratrum album D30, Veratrum album D200 по 0,3 мл; во флаконах-капельницах темного стекла по 30 мл, в картонной пачке 1 флакон.
(2) Фармакологическое действие:Регулирующее тонус моче- и желчевыводящих путей. Обладает противовоспалительной, обезболивающей, антиспастической и вяжущей активностью.
(3) Показания: Спастические состояния моче- и желчевыводящих путей на фоне воспалительных заболеваний (в комплексной терапии).
(4) Противопоказания: Нет.
(5) Побочные действия: Не выявлены.
(6) Способ применения и дозы: Внутрь, растворив в 100 мл воды, медленно выпивают. По 10 капель 3 раза в день, в острых случаях - по 10 капель каждые 15 мин в течение 2 ч.
(7) Меры предосторожности: Длительная терапия (в течение нескольких месяцев) должна проводиться под контролем врача.
(8) Особые указания: Флакон необходимо закрыть сразу после употребления.
8. Гепатофальк планта (Hepatofalk planta)
(1) Состав и форма выпуска: 1 капсула содержит сухого экстракта плодов расторопши пятнистой 140 мг, сухого экстракта травы и корня чистотела большого 100 мг и сухого экстракта корневища турмерика яванского (куркумы) 25 мг; в блистере 25 шт., в коробке 2 или 4 блистера.
(2) Фармакологическое действие: Гепатопротективное, желчегонное. Cпазмолитическое, анальгезирующее, холеретическое, холекинетическое. Стабилизирует мембраны гепатоцитов, повышает синтез белка в печени; оказывает выраженное папавериноподобное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру; обладает антиоксидантной, противовоспалительной и антибактериальной активностью.
(3) Фармакодинамика: Комбинированный растительный препарат, действие которого определяется совокупным действием его компонентов. Силибинин, содержащийся в расторопше пятнистой, оказывает гепатопротективное и антитоксическое действие. Взаимодействует с мембранами гепатоцитов и стабилизирует их, предотвращая потерю трансаминаз; связывает свободные радикалы, ингибирует процессы перекисного окисления липидов, предупреждает разрушение клеточных структур (при этом уменьшается образование малонового диальдегида и поглощение кислорода). Препятствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ (в частности, яда бледной поганки). Стимулируя РНК-полимеразу, увеличивает биосинтез белков и фосфолипидов и ускоряет регенерацию поврежденных гепатоцитов. При алкогольных поражениях печени блокирует выработку ацетальдегида и связывает свободные радикалы, сохраняет запасы глутатиона, способствующего процессам детоксикации в гепатоцитах. Алкалоид хелидонин, содержащийся в чистотеле, оказывает спазмолитическое, анальгезирующее и желчегонное действие. Куркумин - действующее вещество яванского турмерика - оказывает желчегонное (как холеретическое, так и холекинетическое) и противовоспалительное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, обладает бактерицидной и бактериостатической активностью в отношении золотистого стафилококка, сальмонелл и микобактерий.
(4) Показания: Токсические поражения печени (в том числе алкогольные и лекарственные), острый и хронический гепатит различной этиологии и цирроз печени (в качестве поддерживающей терапии), болевой синдром (спастического характера) при заболеваниях желчного пузыря и желчевыводящих путей (хронический холецистит, холангит, дискинезии желчного пузыря и желчных путей) и других заболеваниях ЖКТ, постхолецистэктомический синдром. Дилатация желчных протоков и варикозное расширение вен органов ЖКТ. Диспепсия. При желчнокаменной болезни препарат применяют только по согласованию с лечащим врачом.
(5) Противопоказания: Закупорка желчных путей.
(6) Побочные действия: В отдельных случаях возможно легкое послабляющее действие, иногда - дискомфорт в подложечной области.
(7) Взаимодействие: Совместим с др. препаратами.
(8) Способ применения и дозы: Внутрь, перед едой, запивая небольшим количеством жидкости. В начале лечения - по 2 капс. 3 раза в сутки (до 2 нед), затем - по 1 капс. 3 раза в сутки в течение 1-3 мес; повторный курс - через 1-3 мес.
9. Холагол (Cholagol)
(1) Состав и форма выпуска: 1 мл капель для приема внутрь содержит пигментов корня куркумы 2,25 мг, эмодина крушины 900 мкг, магния салицилата 18 мг и смеси эфирных масел 553,5 мг, а также этанол, масло оливковое; во флаконах темного стекла по 10 мл, в картонной пачке 1 флакон.
(2) Фармакологическое действие: Желчегонное, спазмолитическое, слабительное. Стимулирует образование и выделение желчи.
(3) Фармакодинамика: Оказывает холеретическое и холекинетическое действие. Способствует выведению мелких конкрементов.
(4) Показания: Желчнокаменная болезнь, хронический холецистит и холангит (в фазе ремиссии), диспептический синдром при хронических заболеваниях печени и после операции на желчевыводящих путях.
(5) Противопоказания: Гиперчувствительность, острые воспалительные заболевания гепатобилиарной системы, тяжелые повреждения почек; беременность, кормление грудью, возраст до 12 лет.
(6) Побочные действия: Тошнота, изжога, рвота.
(7) Способ применения и дозы: Внутрь, за 30 мин до еды на кусочке сахара - по 5-10 капель 3 раза в сутки. При необходимости (начинающейся желчной колике) доза может быть увеличена до 20 капель на 1 прием. При диспептических явлениях препарат можно применять во время или после еды. Перед применением препарата у детей (старше 12 лет) следует проконсультироваться с врачом.
10. Бетаин (Betaine)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - желчегонное, липотропное, гепатопротективное. Активирует метаболическое метилирование в печени. Малотоксичен, практически не вызывает побочных явлений.
(2) Показания: Диспепсия, стеатозные состояния, связанные с жировым перерождением гепатоцитов, атероматоз, гепатит, дискинезия желчных путей, гиперацидные состояния, гипертриглицеридемия (дополнение к диетотерапии).
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность.
(4) Способ применения и дозы: Внутрь. Доза подбирается индивидуально.
11. Метионин (Methionine)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - восполняющее дефицит аминокислот, метаболическое, гепатопротективное. Регулирует азотистый баланс. Содержит подвижную метильную группу и участвует в процессах метилирования, обеспечивающих синтез холина, адреналина, креатина и др. биологически важных соединений, обезвреживание токсичных продуктов, образование фосфолипидов. Тормозит отложение в печени нейтрального жира, оказывает липотропный эффект (удаление из печени избытка жира). Модулирует эффект гормонов и витаминов (B12, аскорбиновой и фолиевой кислот).
(2) Показания: Заболевания печени (цирроз, алкогольная гепатопатия, токсический гепатит), дистрофия, белковая недостаточность.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность, вирусный гепатит.
(4) Побочные действия: Тошнота, рвота (вследствие неприятного запаха и вкуса).
(5) Способ применения и дозы: Внутрь, за 0,5-1 ч до еды - по 0,5-1,5 г 3-4 раза в день; детям до 1 года - 0,1 г, 1-2 лет - 0,2 г, 3-4 лет - 0,25 г, 5-6 лет - 0,3 г, от 7 лет и старше - 0,5 г. Курс - 10-30 дней или по 10 дней с 10-дневными перерывами.
12. Эссенциале Н
(1) Состав и форма выпуска: 1 ампула с 5 мл раствора для инъекций Эссенциале Н содержит "эссенциальных" фосфолипидов 250 мг; в коробке 5 шт. 1 капсула Эссенциале форте Н содержит "эссенциальных" фосфолипидов 300 мг; в блистере 10 шт., в коробке 3 или 10 блистеров.
(2) Фармакологическое действие: Гепатопротективное. Нормализует метаболизм липидов и белков, способствует активации и защите фосфолипидозависимых ферментных систем, улучшает детоксикационную функцию печени, восстанавливает ее клеточную структуру и тормозит формирование соединительной ткани в ней.
(3) Показания: Раствор для инъекций: жировая дегенерация печени, цирроз печени, острые и хронические гепатиты, цирроз, некроз клеток печени, печеночная кома и прекома, токсические поражения печени, токсикоз беременности, пред- и послеоперационное лечение, особенно при операциях в области гепатобилиарной зоны, псориаз, радиационный синдром. Капсулы: хронические гепатиты, цирроз печени, жировая дегенерация печени, токсические поражения печени, токсикоз беременности, псориаз, радиационный синдром.
(4) Противопоказания: Нет.
(5) Побочные действия: Очень редко при приеме повышенных доз может возникнуть желудочно-кишечное расстройство (диарея).
(6) Способ применения и дозы: Лечение начинают с комбинированного парентерального и перорального назначения. По мере улучшения состояния больного лечение продолжают капсулами. Курс лечения составляет как минимум 3 мес и при необходимости может быть продолжен или повторен. Эссенциале форте принимают по 2 капс. 2-3 раза в сутки во время еды с небольшим количеством воды. В/в вводят содержимое 2-4 ампул в сутки, предварительно разведенных, желательно кровью пациента, в соотношении 1:1. Лечение псориаза начинают с двухнедельного приема капсул (по 2 капс. 3 раза в сутки), затем проводится 10 в/в вливаний по 1 ампуле ежедневно и одновременно начинается ПУВА-терапия. После завершения вливаний возобновляют прием капсул на протяжении 2 мес. При наличии противопоказаний к ПУВА-терапии ограничиваются применением эссенциале по приведенной методике, в т.ч. в сочетании с общепринятыми методами лечения псориаза.
13. Силибинин (Silibinin)
(1) Фармакология: Фармакологическое действие - гепатопротективное. Взаимодействует со свободными радикалами в печени и переводит их в менее токсичные соединения. Прерывая процесс перекисного окисления липидов, препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах стимулирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК-полимеразы А), стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает потерю компонентов клетки (трансаминаз), ускоряет регенерацию клеток печени. Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ (ядов гриба бледной поганки). Абсорбция низкая. Подвергается энтеро-печеночной циркуляции. Метаболизируется в печени путем конъюгации, T1/2 - 6 ч. Экскреция - преимущественно с желчью в форме глюкуронидов и сульфатов. Не кумулирует. После многократного приема внутрь по 140 мг 3 раза в день достигается стабильный уровень выделения с желчью. Улучшает общее состояние больных с заболеваниями печени, уменьшает субъективные жалобы, нормализует лабораторные показатели (активность трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровень билирубина). Длительное применение достоверно увеличивает процент выживаемости больных, страдающих циррозом печени.
(2) Показания: Токсические повреждения печени (алкоголизм, интоксикация галогенированными углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени), хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексной терапии), нарушения липидного обмена.
(3) Противопоказания: Гиперчувствительность.
(4) Побочные действия: Диарея, аллергические реакции.
(5) Способ применения и дозы: Внутрь, после еды, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды. Для лечения тяжелых поражений печени назначают по 0,14 г 3 раза в день, затем - 0,14 г 2 раза в день, в менее тяжелых случаях и для поддерживающей терапии - по 0,07 г 3 раза в сутки. Пациентам пожилого возраста и детям предпочтительнее использование раствора для орального применения: при тяжелых поражениях печени взрослым - по 1 мерной ложке 4 раза в сутки, детям - по 1 мерной ложке 3 раза в день; для поддерживающей терапии 3 раза в сутки: взрослым - по 1 мерной ложке, детям - по 1/2 мерной ложки.
(6) Особые указания: Раствор для приема внутрь можно назначать больным сахарным диабетом, т.к. он не содержит глюкозы.
14. Берлитион 300 ЕД (Berlithion 300 ED)
(1) Состав и форма выпуска: 1 ампула с 12 мл раствора для инъекций или 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержат этилендиаминовой соли альфа-липоевой кислоты 388 мг (что соответствует 300 мг альфа-липоевой кислоты); в коробке 5 ампул, или в контурной ячейковой упаковке 10 таблеток, в коробке 3 упаковки.
(2) Фармакологическое действие: Антиоксидантное, гепатопротективное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, дезинтоксикационное. Активирует окислительное декарбоксилирование пировиноградной и альфа-кетокислот, регулирует липидный и углеводный обмен, в т.ч. метаболизм холестерина. Улучшает функции печени (в т.ч. детоксицирующую), защищает ее от действия экзо- и эндогенных повреждающих факторов. Улучшает трофику нейронов.
(3) Показания: Полинейропатия (диабетическая, алкогольная).
(4) Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.
(5) Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
(6) Побочные действия: При быстром в/в введении - ощущение тяжести в голове и затруднение дыхания, судороги, диплопия, точечные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, нарушение функции тромбоцитов, нарушение усвоения глюкозы (гипогликемия), аллергические реакции (жгучая боль, крапивница, экзема, анафилактический шок, кожные проявления в месте введения).
(7) Взаимодействие: Ослабляет эффект цисплатина, усиливает - гипогликемических препаратов. Фармацевтически несовместим с растворами фруктозы и глюкозы, раствором Рингера. Активность ослабляется алкоголем.
(8) Способ применения и дозы: Лечение следует начинать с в/в введения раствора Берлитион 300 ЕД в течение 2-4 нед. Для этого 1-2 ампулы препарата (12-24 мл раствора), что соответствует 300-600 мг альфа-липоевой кислоты) разводят в 250 мл физиологического 0,9% раствора хлористого натрия и вводят капельно в течение приблизительно 30 мин. В дальнейшем переходят на поддерживающую длительную терапию препаратом Берлитион 300 ораль в виде таблеток в дозе 300-600 мг/сут.
15. Берлитион 300 ораль (Berlithion 300 oral)
(1) Состав и форма выпуска: 1 ампула с 12 мл раствора для инъекций или 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержат этилендиаминовой соли альфа-липоевой кислоты 388 мг (что соответствует 300 мг альфа-липоевой кислоты); в коробке 5 ампул, или в контурной ячейковой упаковке 10 таблеток, в коробке 3 упаковки.
(2) Фармакологическое действие: Антиоксидантное, гепатопротективное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, дезинтоксикационное. Активирует окислительное декарбоксилирование пировиноградной и альфа-кетокислот, регулирует липидный и углеводный обмен, в т.ч. метаболизм холестерина. Улучшает функции печени (в т.ч. детоксицирующую), защищает ее от действия экзо- и эндогенных повреждающих факторов. Улучшает трофику нейронов.
(3) Показания: Полинейропатия (диабетическая, алкогольная).
(4) Противопоказания: Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.
(5) Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
(6) Побочные действия: При быстром в/в введении - ощущение тяжести в голове и затруднение дыхания, судороги, диплопия, точечные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, нарушение функции тромбоцитов, нарушение усвоения глюкозы (гипогликемия), аллергические реакции (жгучая боль, крапивница, экзема, анафилактический шок, кожные проявления в месте введения).
(7) Взаимодействие: Ослабляет эффект цисплатина, усиливает - гипогликемических препаратов. Фармацевтически несовместим с растворами фруктозы и глюкозы, раствором Рингера. Активность ослабляется алкоголем.
(8) Способ применения и дозы: Лечение следует начинать с в/в введения раствора Берлитион 300 ЕД в течение 2-4 нед. Для этого 1-2 ампулы препарата (12-24 мл раствора), что соответствует 300-600 мг альфа-липоевой кислоты) разводят в 250 мл физиологического 0,9% раствора хлористого натрия и вводят капельно в течение приблизительно 30 мин. В дальнейшем переходят на поддерживающую длительную терапию препаратом Берлитион 300 ораль в виде таблеток в дозе 300-600 мг/сут.
Средства, влияющие на функцию поджелудочной железы.
1. Стимуляторы секреции - кислота хлористоводородная разведенная.
2. Средства заместительной терапии – панкреатин*, панзинорм, фестал.
3. Средства, угнетающие секрецию - М-холиноблокаторы, антацидные средства.
4. Ингибиторы протеолиза – апротинин*, овомин.
5. Диагностические средства - секретин, холецистокинин.
6. Основные принципы фармакотерапии острого и хронического панкреатита:
I. Острый панкреатит
Острый панкреатит - острое воспаление поджелудочной железы, проявляющееся болями в верхней половине живота и повышением уровня панкреатических ферментов в крови и моче, при котором клинические и гистологические изменения полностью разрешаются после прекращения действия этиологического фактора.
Главными целями терапии при остром панкреатите являются предотвращение системных осложнений заболевания, некроза поджелудочной железы и предупреждение инфицирования при развитии некроза.
A. К основным системным осложнениям острого панкреатита относятся дыхательная недостаточность, почечная недостаточность и гипотензия. Лечение системных осложнений в значительной степени основано на элиминации медиаторов воспаления, в частности активированных панкреатических ферментов:
1. Подавление панкреатической секреции ферментов (Н2- блокаторы, ингибиторы протонной помпы, холиноблокаторы, глюкагон, кальцитонин, 5-фторурацил, соматостатин и его аналог октреотид);
(a) В соответствии с современными данными, функциональный покой панкреатитов можно обеспечить назначением Н2-гистаминоблокаторов фамотидина [Квамател], ранитидина, М1-холинолитика пирензепина [Гастроцепин], ингибиторов протонной помпы или различных комбинаций этих препаратов. Пирензепин блокирует ацетилхолиновые рецепторы панкреацитов, уменьшает их функциональную активность, улучшает микроциркуляцию, кровоснабжение поджелудочной железы на 50% и снимает спазм сфинктера Одди, что способствует улучшению оттока панкреатического секрета из дуктулярной системы поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку.
(b)Квамател, ингибируя гистаминзависимую аденилатциклазу панкреацитов, снижает синтез панкреатических ферментов (экболическая фаза внешнесекреторной функции поджелудочной железы).
(c) Блокаторы протонной помпы, ингибируя кислотопродукцию париетальных клеток желудка, снижают закисление среды двенадцатиперстной кишки, что сопровождается замедлением гидрокинетической фазы экзокринной функции поджелудочной железы, то есть секреции панкреатических ферментов, продукции гидрокарбонатов и воды.
(d) Накоплен опыт эффективного использования соматостатина [Стиламин] для лечения больных с острыми атаками хронических панкреатитов, особенно при угрозе или наличии геморрагических осложнений. Соматостатин, ингибируя вход ионов кальция в панкреациты, париетальные и главные клетки желудка, уменьшает их активность и обеспечивает функциональный покой как непосредственно, так и через гастриновый механизм. Соматостатин также улучшает микроциркуляцию в поджелудочной железе, уменьшает процессы аутолиза в ней на фоне снижения притока крови по крупным сосудам, являясь профилактическим или лечебным средством при желудочно-кишечных кровотечениях. Широко используют при острых и различных формах хронического панкреатита миотропные спазмолитики (Но-Шпа, Дуспаталин), селективные М1-холинолитики со спазмолитическим действием (Бускопан)
(e) С целью снижения эндотоксемии и устранения микробиоценотических нарушений в толстой кишке у больных с острыми панкреатитами и острыми атаками хронического панкреатита часто применяется синтетический дисахарид лактулоза [Дуфалак], который распадается в поперечно-ободочной кишке до жирных кислот, подкисляя среду в толстой кишке. В кислом ее содержимом угнетается рост протеолитической флоры, которая ответственна за процессы метаболизма белка до аммиака, меркаптанов, индола, скатола, аминокислот-энцефалотоксинов, а также синтез специфического липополисахарида эндотоксина. Лактулоза способствует уменьшению образования кишечного эндотоксина, гипераммониемии, а также стимулирует рост сахаролитической флоры (лакто- и бифидобактерий) и, таким образом, устраняет дисбиотические нарушения в толстой кишке.
f При различных формах панкреатитов используют антиэметические препараты, которые устраняют дуоденостаз сульпирид [Эглонил]. Широко применяются прокинетики первого, второго поколений метаклопромид [Реглан, Церукал], домпиридон [Мотилиум] и реже третьего поколения цизаприд [Цизап, Пропульсид, Координакс, Перистил] в связи с их побочным эффектом нарушением ритма сердечной деятельности.
(g) По сообщению ряда авторов применение новой тактики комплексного лечения больных острым панкреатитом, основанной на использовании антиоксиданта мексидола и методов экстракорпоральной гемокоррекции, позволило заметно снизить количество ранних (на 13%) и поздних (на 9%) осложнений, сроки пребывания в стационаре (в среднем на 8 суток) и летальность (на 7%).
(h) При острых атаках хронического панкреатита часто применяется лекарственная комбинация, состоящей из Кваматела (фамотидина) и пирензепина.
2. Удаление медиаторов воспаления из кровообращения (ингибиторы протеаз, например, апротинин и габексат, неэффективны; ожидается эффект от новых препаратов, способных оказывать воздействие на цитокины, лизосомальные гидролазы, активные соединения кислорода) и перитонеальный лаваж.
(a)Широко используемые препараты класса ингибиторов протеаз (Гордокс, Контрикал, Трасилол и др.) в настоящее время назначаются реже, для лечения острых атак панкреатитов так как поступающие в кровь трипсин и другие панкреатические протеазы инактивируются их ингибиторами немедленного действия, а в ткань поджелудочной железы, где они активны, вышеуказанные препараты проникают в незначительном количестве. Следует учитывать также аутоиммунизирующее действие ингибиторов протеаз.
(b) Однако в последнее время считается, что в определенных концентрациях ингибиторы протеаз проникают в ткань поджелудочной железы, и их применение в комплексной терапии острых атак хронического панкреатита является оправданным. Предпочтение препарату Гордокс было отдано по ряду причин: стоимость его эффективной суточной дозы ниже, чем у препарата Контрикал; форма выпуска (готовый к применению раствор для инъекции 100 000 КЕ/10 мл) более удобна для практического применения, так как отпадает необходимость в неоднократном смешивании субстанции и растворителя. Гордокс целесообразно использовать также с точки зрения его обезболивающего эффекта и улучшения микроциркуляции в тканях поджелудочной железы, учитывая антибрадикининовое действие препарата.
(c)Апротинин - природный ингибитор протеолитических ферментов, получаемый из легких крупного рогатого скота, тучные клетки которых содержат повышенное количество данного вещества. Его активность измеряется в антитрипсиновых единицах (АтЕ) или калликреин-ингибирующих единицах (КИЕ); 1 АтЕ соответствует 1,33 КИЕ.
Апротинин обратимо взаимодействует с разнообразными протеазами плазмы крови и тканей, формируя стехиометрические комплексы.
Целью назначения препарата с антиферментной активностью при остром панкреатите является ограничение развития некроза поджелудочной железы (за счет подавления аутолиза) и системных осложнений заболевания.
Ю.В. Иванов и В.В. Яснецов (обзор литературы за 1993-1997 гг. в Интернете) рекомендуют при остром панкреатите внутривенное введение смесей следующего состава: апротинин - 30 000-50 000 АтЕ, гепарин натрий - 5000 ЕД, прокаин - 0,25%-200 мл, реополиглюкин - 100 мл, атропин сульфат - 0,1%-1 мл, дифенгидрамин - 1%-2 мл, промедол - 2%-2 мл.
В.А. Голдин придерживается тактики введения апротинина внутриартериально, в круглую связку печени, в главный панкреатический проток, эндолимфатически, в брюшную полость и парапанкреатическую клетчатку. Для внутриартериальной инфузии используется смесь раствора прокаина 0,25% - 100 мл, физиологического раствора NaCl - 100 мл., промедола 2% - 1 мл., апротинина - 20 000 АтЕ, фторафура 4% - 20 мл., гепарина натрия - 2 мл (10 000 ЕД), а также преднизолон и октреотид. Внутриартериальное введение препаратов проводится медленно, в течение 30-40 мин, с использованием аппарата Боброва.
B. Предотвратить возникновение некроза поджелудочной железы позволяет активная инфузионная терапия.
Инфицирование участков некроза связано с перемещением бактерий из толстой кишки. В 75% случаев возникает инфекция Escherichia coli, Klebsiella и других грамотрицательных бактерий, в 20% - Staphylococcus и Streptococcus. Эффективность антибиотиков для профилактики инфекции в настоящее время не установлена. Тем не менее рекомендуется использовать антибиотики у больных с некрозом поджелудочной железы с развившейся органной недостаточностью, у которых высок риск развития инфекции. В наибольшей степени проникают в ткань поджелудочной железы имипинем, офлоксацин и ципрофлоксацин.
C. Лечение острого панкреатита легкого течения
Легким считается течение острого панкреатита, при котором определяются благоприятные прогностические признаки и отсутствуют системные осложнения. Лечение заключается в проведении поддерживающей терапии. Необходимо проводить адекватную компенсацию потерь циркулирующей жидкости за счет рвоты и диафореза. Возникновение гиповолемии может привести к трансформации заболевания в некротизирующий панкреатит. Для купирования боли можно использовать наркотические анальгетики (меперидин 50-100 мг внутримышечно каждые 3-4 ч или гидроморфон), включая морфин. При развитии инфекции дыхательной системы, желчевыводящих или мочевых путей проводится соответствующая антибактериальная терапия.
D. Медикаментозное лечение тяжелого панкреатита
У больных с тяжелым панкреатитом гораздо выше риск развития некротизирующего панкреатита, что можно установить посредством проведения КТ с введением контрастного вещества. Неблагоприятный прогноз и появление признаков органной недостаточности требуют перевода больного в блок интенсивной терапии для совместного наблюдения бригадой гастроэнтерологов, пульмонологов, хирургов и рентгенологов.
Для поддержания нормального объема циркулирующей жидкости в первые несколько дней необходимо переливать 5-6 л жидкости, иногда - до 10 л. При тяжелом состоянии больного использование катетера Сван-Ганза позволяет оценить адекватность инфузионной терапии и избежать развития застойной сердечной недостаточности. При снижении уровня альбумина сыворотки ниже 2 г/л необходимо переливание коллоидных растворов. Оптимальное кровообращение в поджелудочной железе поддерживается при гематокрите 30%, снижение этого показателя ниже 25% требует переливания эритроцитарной массы. Если, несмотря на проведение инфузионной терапии, сохраняется низкое АД, показано введение допамина. Следует избегать применения сосудосуживающих препаратов при остром панкреатите. Для купирования боли внутривенно вводят наркотические анальгетики (морфин и гидроморфин) каждые 2-3 ч.
Системные осложнения можно сократить проведением перитонеального лаважа в первые 2-3 дня после начала заболевания.
Инфицированный некроз развивается в ранние сроки (у 50% больных в первые 2 нед заболевания). Подтвердить это осложнение можно с помощью чрескожной аспирации содержимого некротического очага под контролем КТ или УЗИ с последующей окраской по Граму и бактериологическим исследованием. Обычно выделяют единственный возбудитель: наиболее часто это Klebsiella sp., E.coli или Staphylococcus aureus. Обнаружение инфекции требует начала антибактериальной терапии и проведения хирургической санации очага.
II. Хронический панкреатит
Хроническим считается панкреатит, при котором морфологические изменения поджелудочной железы сохраняются после прекращения воздействия этиологического агента. Основными проявлениями хронического панкреатита являются постоянная боль в животе и постоянное снижение функции поджелудочной железы.
Терапия проводится по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя; соблюдение диеты с низким содержанием жира (до 50-75 г/сут) и частым приемом небольших количеств пищи; купирование боли; ферментная заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью; лечение эндокринных нарушений.
1. Купирование боли при хроническом панкреатите
Из всех симптомов хронического панкреатита сложнее всего устранить боль. Выраженность болей в животе у разных больных варьирует в значительной степени: от полного отсутствия до постоянной нестерпимой боли, которая приводит к частым госпитализациям и инвалидизации пациента.
Основные направления купирования боли при хроническом панкреатите:
Прием анальгетиков
Подавление воспаления ткани поджелудочной железы.
Прекращение приема алкоголя.
Воздействие на иннервацию:
- медикаментозное (амитриптилин, доксепин);
Применение антиоксидантов, аллопуринола.
Снижение интрапанкреатического давления:
- подавление секреции
- омепразол, Н2-блокаторы;
- панкреатические ферменты;
- соматостатин;
Боль при хроническом панкреатите имеет разнообразное происхождение: она может быть связана с нарушением оттока панкреатического сока, увеличением объема секреции поджелудочной железы, ишемией органа, воспалением перипанкреатической клетчатки, изменением нервных окончаний, сдавлением окружающих органов (желчных протоков, двенадцатиперстной кишки). После предварительного обследования следует назначить высокую дозу панкреатических ферментов в таблетированной форме в сочетании с Н2-блокатором или ингибитором протонной помпы. Следующим этапом является выбор между продолжительным приемом наркотических анальгетиков илиинвазивным лечением.
2. Лечение внешнесекреторной панкреатической недостаточности
Препараты панкреатических ферментов, используемые для заместительной терапии
При недостаточности поджелудочной железы, когда выработка липазы падает ниже 10 % от нормальной, возникает стеаторея. Известно, что после приема пищи в просвет кишечника освобождается приблизительно 100 000 ЕД липазы в час. Таким образом, при заместительной терапии панкреатическими ферментами должно освобождаться по меньшей мере 10 000 ЕД за час. Однако из-за инактивации ферментов при рН ниже 4.0 только примерно 8 % активной липазы достигает дистальных отделов двенадцатиперстной кишки. Различные препараты панкреатических ферментов значительно отличаются по ферментативной активности. Указание производителей о содержании ферментов может не всегда соответствовать хорошо стандартизированным in vitro лабораторным исследованиям. Два основных вида используемых препаратов это панкреатин (спиртовой экстракт из поджелудочной железы свиней) и панкрелипаза [Cotazym-S, Entolase] (обогащенный липазой препарат свиной поджелудочной железы). Реакцию на терапию определяют по снижению количества жиров и азота в кале. Для заместительной терапии панкреатическими ферментами рекомендуют различные схемы применения препаратов, но, по-видимому, имеется мало различий между назначением медикамента с едой и назначением его каждые 2 часа в течение всего дня. Так как потребность в дозе индивидуальна, необходимо следить за результатом терапии - суточной экскрецией жиров в стуле и повышать количество капсул или таблеток до тех пор, пока не будет наблюдаться терапевтический эффект. Добавление в схему циметидина увеличивает эффективность ферментов, ограничивая, вероятно, их кислотную инактивацию. Поскольку препараты ферментов имеют высокое содержание пуринов, может наблюдаться образование мочекислых почечных камней. В таблетках также может быть достаточно лактозы, чтобы вызвать неприятные симптомы у лактозо-чувствительных пациентов. Наконец заместительная терапия панкреатическими ферментами является дорогой, стоимость ее может достигать 1500 долл. в год. Имеются сообщения о неэффективности ферментативных препаратов-генериков, так как для этих лекарств исследование биоэквивалентности не является обязательным.
В настоящее время выпускается большое количество коммерческих разновидностей препаратов панкреатических ферментов. Выбор препарата для лечения панкреатита должен быть основан на следующих показателях:
- высокое содержание липазы в препарате - до 30 000 ед. на 1 прием пищи (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь);
- наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин быстро теряют активность в кислой среде: липаза при рН менее 4 ед.; трипсин - при рН менее 3 ед.; до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92% липазы);
- маленький размер гранул или микротаблеток, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация препарата из желудка происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм);
- быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
- отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).
Способность препарата активироваться только в щелочной среде - очень важное свойство, которое резко повышает эффективность ферментов. Так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров повышается в среднем на 20% по сравнению с такой же дозой обычного средства. Однако при хроническом панкреатите происходит значительное снижение продукции бикарбонатов, что приводит к нарушению защелачивания в двенадцатиперстной кишке. Эффективность ферментной терапии может быть повышена одновременным назначением антацидных или антисекреторных препаратов, но необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментных препаратов. Протеолитические ферменты растительного происхождения (например, из ананаса) сохраняют активность при гораздо более широком диапазоне рН, чем животные ферменты.
Суточная доза ферментов, которая рекомендуется для лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности, должна содержать не менее 20 000 - 40 000 ед. липазы. Обычно это соответствует приему 2-4 капсул препарата при основных приемах пищи и 1-2 капсул при приемах небольшого количества пищи. При клинически выраженной панкреатической недостаточности обычно не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критериями адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов являются: увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день), снижение вздутия живота. При тяжелой стеаторее дополнительно назначают жирорастворимые витамины (A, D, E, K), а также группы B.
При всех формах острого (фаза стихающего обострения) и хронического панкреатитов широко используются препараты панкреатических ферментов, особенно новые минимикросферированные (Креон) и микротаблетированные формы панкреатина (Панцитрат). При хроническом панкреатите эти препараты используются в качестве заместительной терапии.
Лечение эндокринных нарушений при хроническом панкреатите аналогично лечению сахарного диабета другого происхождения, однако, учитывая наклонность к гипогликемии и калорийную недостаточность этих больных, ограничение углеводов в пище нежелательно. Более того, следует соблюдать осторожность при назначении инсулина, поскольку сопутствующее поражение печени и продолжающееся употребление алкоголя повышают риск развития гипогликемии.
Выборочные препараты
Панкреатин (Pancreatin)
Фармакологическая группа: Ферменты и антиферменты
Нозологическая классификация (МКБ-10): E84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями. K29 Гастрит и дуоденит. K29.4 Хронический атрофический гастрит. K30 Диспепсия. K52 Другие неинфекционные гастроэнтериты и колиты. K81 Холецистит. K86.1 Другие хронические панкреатиты. K86.8.0 Гипофункция поджелудочной железы внешнесекреторная. K86.9 Болезнь поджелудочной железы неуточненная. K90 Нарушения всасывания в кишечнике. K91.1 Синдромы оперированного желудка. K91.5 Постхолецистэктомический синдром. K94 Диагностика заболеваний ЖКТ. R14 Метеоризм и родственные состояния. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика.
Характеристика: Ферментный препарат из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. Аморфный мелкий порошок сероватого или желтоватого цвета с характерным запахом. Мало растворим в воде.
Фармакология: Фармакологическое действие - восполняющее дефицит ферментов поджелудочной железы. Содержит экскреторные панкреатические ферменты: липазу, альфа-амилазу, трипсин, химотрипсин, способствует расщеплению белков (до аминокислот), жиров (до глицерина и жирных кислот) и крахмала (до декстринов и моносахаров), нормализует процессы пищеварения. Ферменты, входящие в состав панкреатина, высвобождаются в щелочной среде тонкого кишечника, т.к. защищены от действия желудочного сока оболочкой. Трипсин в верхнем участке тонкого кишечника ингибирует стимулированную секрецию поджелудочной железы, обусловливая обезболивающий эффект панкреатина.
Показания: Недостаточность пищеварения при нарушении экзокринной функции поджелудочной железы: муковисцидоз, хронический панкреатит, панкреатэктомия, диспепсии, синдром Ремхельда, метеоризм; нарушение усвоения пищи (состояние после резекции желудка и тонкого кишечника, ускоренное прохождение пищи через кишечник, погрешности в диете при приеме жирной, непривычной или трудноперевариваемой пищи, при нервозности и др.), кишечные инфекции, хронические заболевания в системе печени и желчных путей, дегазация кишечника перед диагностическими исследованиями (рентгенологическими, УЗИ и др.).
Противопоказания: Гиперчувствительность (в т.ч. непереносимость свинины), острый панкреатит, обострение хронического панкреатита.
Побочные действия: Симптомы кишечной непроходимости (образование стриктур в илеоцекальном отделе и восходящей ободочной кишке) и аллергические реакции немедленного типа (при муковисцидозе, особенно у детей).
Взаимодействие: Снижает всасывание железа (особенно при длительном применении).
Способ применения и дозы: Внутрь, перед едой, не разжевывая, с большим количеством жидкости, желательно щелочной: вода, фруктовые соки. Доза устанавливается индивидуально в зависимости от степени тяжести расстройства пищеварения. В обычной дозе - по 0,25-0,5 г 3-6 раз в сутки непосредственно перед едой или во время еды. Продолжительность лечения - от нескольких дней (при нарушении процесса пищеварения вследствие погрешностей в диете) до нескольких месяцев и даже лет (при необходимости заместительной терапии).
Меры предосторожности: Не рекомендуется превышать суточную дозу, особенно больным муковисцидозом. При длительном применении следует назначать препараты железа.
Апротинин (Aprotinin)
Химическое название: Одноцепочечный полипептид, содержащий 58 аминокислот.
Фармакологические группы: Ингибиторы фибринолиза. Ферменты и антиферменты
Нозологическая классификация (МКБ-10): D65 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание [синдром дефибринации]. D65-D69 Нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния. K85 Острый панкреатит. K86.1 Другие хронические панкреатиты. K86.8.1 Панкреонекроз. O67 Роды и родоразрешение, осложнившиеся кровотечением во время родов, не классифицированным в других рубриках. O72 Послеродовое кровотечение. R57 Шок, не классифицированный в других рубриках. R57.8 Другие виды шока. R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках. T79.4 Травматический шок. T81.0 Кровотечение и гематома, осложняющие процедуру, не классифицированные в других рубриках. T88 Другие осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках. Z100 КЛАСС XXII Хирургическая практика.
Характеристика: Антиферментный препарат, получаемый из органов (легкие и др.) крупного рогатого скота, поливалентный ингибитор протеиназ. Активность апротинина выражают в различных единицах: КИЕ - калликреин инактивирующие единицы; Ph.Eur.U - трипсин инактивирующие единицы Европейской Фармакопеи, 1 Ph.Eur.U соответствует 1800 КИЕ; АТрЕ - антитрипсиновые единицы, 1 АТрЕ соответствует 1,33 КИЕ; ЕД - единицы действия фермента по Государственной Фармакопее СССР.
Фармакология: Фармакологическое действие - антифибринолитическое, гемостатическое, антипротеолитическое. Ингибирует протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, калликреин, плазмин и др.) в крови и тканях. После в/в введения быстро распределяется во внеклеточном пространстве, кратковременно накапливается в печени. T1/2 из плазмы крови - около 150 мин. Медленно распадается под действием лизосомальных ферментов почек и экскретируется с мочой. Антипротеазная активность определяет эффективность при поражениях поджелудочной железы и других состояниях с высоким содержанием калликреина и других протеиназ в плазме и тканях. Ингибируя плазмин, понижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях. Блокада калликреин-кининовой системы позволяет использовать апротинин для профилактики и лечения различных форм шока, при ангионевротическом отеке.
Показания: Панкреатит (острый, обострение хронического, профилактика послеоперационного), панкреонекроз, гиперфибринолитические кровотечения - посттравматические, послеоперационные (особенно при операциях на предстательной железе, легких), перед, во время и после родов, осложнения тромболитической терапии, операции на открытом сердце с использование аппаратов искусственного кровообращения и др., лечение и профилактика различных форм шока (эндотоксический, травматический, гемолитический), послеоперационный паротит.
Противопоказания: Гиперчувствительность, синдром ДВС, беременность (I триместр), кормление грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано в I триместре беременности (во II и III триместрах только в случае крайней необходимости). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: галлюцинации, спутанность сознания, психозы. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз) : артериальная гипотензия, тахикардия. Прочие: бронхоспазм, аллергические (кожная сыпь) и анафилактические (вплоть до анафилактического шока) реакции; при быстром введении - тошнота, рвота; при длительном введении - тромбофлебит в месте инъекции.
Взаимодействие: Фармацевтически несовместим с другими ЛС (за исключением растворов электролитов и глюкозы). Понижает активность фибринолитических средств, в т.ч. стрептокиназы, урокиназы.
Способ применения и дозы: В/в (медленно) струйно или капельно. Дозу подбирают индивидуально, в зависимости от состояния больного. При панкреатите: при остром панкреатите - 300000-1000000 КИЕ/сут в течение 2-6 сут, обострение хронического - 25000-50000 КИЕ/сут в течение 3-6 сут, для профилактики травматического панкреатита - 200000 КИЕ до операции и по 100000 КИЕ каждые 6 ч после вмешательства. При гиперфибринолитических коагулопатиях вводят в высоких дозах (1 млн КИЕ и более). При нарушениях гемостаза у детей назначают в дозе 20000 КИЕ/кг/сут. При длительных незначительных кровотечениях возможно местное применение в дозе 100000 КИЕ в виде пропитанных раствором препарата салфеток. При шоке: в начальной дозе 300000-400000 КИЕ, затем по 200000 КИЕ в/в струйно каждые 4 ч.
Меры предосторожности: В/в вводят только в положении лежа. Перед применением необходимо провести кожную пробу для выявления возможной индивидуальной гиперчувствительности. С осторожностью следует назначать лицам, склонным к аллергическим реакциям, а также пациентам, которые за 2-3 дня до этого получали миорелаксанты. При развитии анафилактических реакций введение немедленно прекращают и проводят соответствующую терапию.
Особые указания: Сравнение, проведенное объективными методами (определение количества апротинина на ВЖХ и активности трипсина), показывает, что 1 амп. 15 ЕД ингитрила равна 1 амп. 10000 АТрЕ контрикала.


ЛИТЕРАТУРА:
1. Харкевич Д.А. Фармакология, М.,1999
2. Маркова И.В.,Неженцев М.В. Фармакология.М.,1994.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.,2000.
4. Справочник ВИДАЛЬ, М., 2003.
4. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология. Учебник:- СПб.: Фолиант, 2000.
5. Белоусов Ю.Б.и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.,1997.
6. Руководство по гастроэнтерологии. В 3 т./ Под ред. Комарова Ф.И. М., 1995.
7. Справочник по детской гастроэнтерологии. / Под ред. Запруднова А.М.,Волкова А.И. М., 1995.
8. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. ,1998
9. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ
10. РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ. РЛС-ПАЦИЕНТ
11.О. Н. Минушкин Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени, 2002
12. А.О. Буеверов Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени




Без имени-1копирование Заголовок 1 Заголовок 2 Заголовок 315

Приложенные файлы

  • doc 7157982
    Размер файла: 703 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий