Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Производные
тропана
:
алкалоиды, производные
тропана
и их синтетические
аналоги
Лекция 12
Тропан
–
циклическая конденсированная
система, состоящая
из ядер
пирролидина
(
I
)
и
пиперидина
(
II
)
с общим атомом
азота,
содержащим
метильную
группу:
Он является структурной основой ряда
алкалоидов и их синтетических аналогов. По
химическому
строению они могут быть разделены
на две группы: производные спирта
тропина
(
тропанола
),
скопина
и производные
спиртокислоты
экгонина
.
Тропановый
цикл
может существовать в двух
конформациях
: в одной из них
пиперидиновый
цикл имеет
форму кресла
, в другой
-
форму ванны
(седла). В зависимости от природы заместителей
более выгодной может быть то одна, то другая
конформация
.
Тропин имеет гидроксильную группу в положении 3 и
может существовать
в виде четырех изомеров: два
–
в
форме кресла и два
–
в
форме ванны, при этом
предпочтительнее является форма
кресла; их
можно
рассматривать как
цис
-
транс
-
изомеры по отношению
к
пиперидиновому
ядру.
Транс
-
изомеры
Цис
-
изомеры
Основными представителями
тропановых
алкалоидов являются рацемический атропин и его
левовращающий изомер
гиосциамин
,
скополамин
,
кокаин и
др.
Атропин
и его левовращающий изомер
гиосциамин
находятся в растениях семейства пасленовых
(
Solanaceae
):
белладонне, дурмане,
белене.
Главной
формой, в которой возникает алкалоид в
растениях, является
гиосциамин
.
Атропин образуется из
гиосциамина
в процессе
изолирования алкалоидов из
растений.
Оптическая активность
алкалоидов обусловлена
асимметрическим атомом углерода
троповой
кислоты, которая имеет
два
оптических
изомера (+
и
—
) и рацемат
.
Гиосциамин
и
атропин
имеют одну и ту же структуру и
являются сложными эфирами спирта
тропина
и
троповой
кислоты
.
Общегруповой
реакцией
определения
подлинности лекарственных веществ производных
тропина
является
реакция Витали
-
Морена
.
Реакция основана на гидролизе препаратов и
нитровании выделившихся кислот
(
при
выпаривании
с концентрированной азотной
кислотой).
Реакция открыта Витали в 1881 г. и позднее
модифицирована
Мореном
. Без добавления
ацетона реакция мало чувствительна, но более
специфична
. Следует отметить, что в реакцию
вступают именно сложные
эфиры
, но не
кислоты (
троповая
, миндальная и др.)
К
нескольким
кристаллам
вещества
в
выпарительной
чашке
добавляют
3
-
4
капли
концентрированной
азотной
кислоты
и
упаривают
досуха
.
Остаток
смачивают
несколькими
каплями
спиртового
раствора
гидроксида
калия
и
ацетона,
возникает
фиолетовое
окрашивание
:
Гоматропина
гидробромид
не дает реакции Витали
—
Морена, что позволяет отличать его от других
производных
тропана
.
Хранение
Все
препараты, производные
тропина
и
скопина
,
в
хорошо укупоренной таре темного стекла, в сухом,
защищенном
от
света
и влаги месте
.
Входят в список
II
веществ, находящихся на
предметно
-
количественном учете
Атропина сульфат
Atropine Sulfate
Белый кристаллический или слегка
комкующийся
порошок без запаха. очень легко растворим в воде,
легко растворим в спирте, не растворяется в
хлороформе и эфире.
Водный
раствор имеет нейтральную реакцию
.
Атропин
–
тропиновый
эфир
d,l
-
троповой
кислоты.
Алкалоид,
содержащийся
в растениях сем. пасленовых:
красавке, белене, различных видах дурмана.
Атропин является
рацемической формой
природного
левовращающего алкалоида
гиосциамина
.
Степень и скорость рацемизации зависит от
значения рН,
характера растворителей, температуры
и др.
условий. Оптимальные значения рН, при которых атропин
стабилен как сложный эфир лежат в
пределах 3,0
-
4,0.
В
определенных условиях атропин подвергается
дегидратации с образованием
апоатропина
:
Апоатропин
–
специфическая примесь
В
растительном
сырье
находится
гиосциамин
,
содержание
атропина
мало
.
Он
образуется
из
гиосциамина
,
который
при
получении
из
сырья
частично
превращается
в
атропин
.
Атропин
был
впервые
выделен
в
1833
г
Мейном
и
независимо
от
него
Гейгером
и
Гессе
из
беладонны
(
Atropa
belladonna
)
.
Строение
основного
остатка
-
тропана
было
выяснено
Вильштеттером
в
1903
г
.
1
.
ИК
-
спектр
должен
соответствовать
ИК
-
спектру
стандартного
образца
атропина
сульфата
.
2. УФ
-
спектр
поглощения атропина сульфата в воде
имеет полосу поглощения с максимумами при
252, 258,
264
нм
Подлинность
3
.
Удельное
вращение
атропина
сульфата
должно
быть
в
пределах
от
+
0
,
5
0
до
–
0
,
5
0
(
10
%
водный
раствор)
–
рацемат
4
.
Реакция
Витали
-
Морена
.
5. Реакции с
осадительными
(
общеалкалоидными
)
реактивами:
с
реактивом
Драгендорфа
атропин даёт
оранжевый осадок или
оранжево
-
красный
осадок,
с
пикриновой кислотой
–
жёлтый осадок, который
можно использовать для определения
температуры
плавления
.
6
.
Реакция
образования
бензальдегида
.
При
нагревании
атропина
с
раствором
кислоты
серной
присутствии
нескольких
кристалликов
калия
бихромата
появляется
запах
миндаля
:
запах миндаля
+
NH
3
[основание]
t
пл
115
-
117
0
7
.
Определение
температуры
плавления
основания
атропина
,
после
обработки
препарата
раствором
аммиака
.
Основание
отделяют,
высушивают
и
определяют
температуру
плавления
.
8
.
При
обработке
атропина
с
раствором
п
-
диметиламинобензалдегида
в
серной
кислоте,
образуется
красно
-
фиолетовое
окрашивание
.
9
.
Реакция
на
сульфат
-
ион
с
раствором
бария
хлорида
:
Количественное определение
1.
Метод неводного
титрования
.
Титруют
в среде безводной уксусной кислоты
0,1
М
раствором хлорной кислоты
(
индикатор кристаллический фиолетовый
).
Атропина сульфат определяют
без добавления
ацетата ртути (II)
, так как серная кислота ведет себя
как
одноосновная
кислота,
образуется
перхлорат
атропина и его
гидросульфат:
2.
Метод алкалиметрии
Титруют в
среде органического растворителя (для
извлечения выделяющегося основания) 0,1
М
раствором
натрия гидроксида (
индикатор
фенолфталеин).
Используется во внутриаптечном контроле
3.
Метод фотометрии
а
) с пикриновой кислотой и
ацетоном
б
) экстракционная
фотометрия
4.
Метод
спектрофотометрии
5.
ВЭЖХ
6.
ГЖХ
Применение
Атропин
блокирует
м
-
холинорецепторы
и
оказывает
мидриатический
эффект,
угнетает
секрецию
потовых,
бронхиальных
и
желудочных
желёз,
расслабляет
гладкую
мускулатуру
бронхов,
желче
-
и
мочевыводящей
системы
и
ЖКТ
.
Применяется
атропина
сульфат
при
язвенной
болезни,
желчекаменной
болезни,
при
спазмах
кищечника
и
мочевыводящих
путей,
при
отравлениях
фосфорорганическими
соединениями
.
В
офтальмологии
атропин
используют
при
исследовании
глазного
дна,
а
также
для
создания
функционального
покоя
при
травмах
глаз
.
Выпускается
атропина
сульфат
в
виде
0
,
05
%
или
0
,
1
%
раствора
по
1
мл
для
инъекций
и
1
%
раствора
–
глазных
капель
.
Скополамина
гидробромид
Scopolamine
Hydrobromide
Бесцветные прозрачные кристаллы или белый
кристаллический порошок. легко растворим в
воде, растворим в
спирте.
Подлинность
1.
В
состав
скополамина
входит
левовращающий
изомер
троповой
кислоты,
поэтому
удельное
вращение
скополамина
находится
в
пределах
от
-
22
0
до
-
26
0
2.
ИК
-
спектр
3.
УФ
-
спектр
4.
Реакция
Витали
-
Морена
.
5.
Реакция
с
общеалкалоидными
реактивами
.
6.
Реакция
на
бромид
–
ион
.
Количественное определение
1.
Метод неводного
титрования
.
Титруют0,1
М раствором кислоты хлорной в среде
безводной кислоты уксусной
в присутствии
ртути(
II
)
ацетата
(индикатор
кристаллический
фиолетовый
).
2
.
Физико
-
химические
методы
.
Применение
проявляет
центральное
холинолитическое
действие,
подобное
действию
атропина
.
Применяется
для
лечения
паркинсонизма,
иногда
в
психиатрии
как
успокаивающее
средство,
а
также
как
противорвотный
препарат
при
морской
болезни
.
Может
применяться
в
офтальмологии
как
атропин
.
Скополамина
гидробромид
назначают
внутрь
по
0
,
5
-
1
мл
0
,
05
%
раствора
или
подкожно
в
тех
же
дозах
.
В
офтальмологии
применяется
0
,
25
%
раствор
.
Гоматропина
гидробромид
Homatropine
Hydrobromide
белый
кристаллический порошок, легко
растворимый в воде, мало растворимый в спирте
тропиновый
эфир миндальной кислоты
Подлинность
1.
по
реакции
на
бромид
-
ионы
2.
по
реакции
на
третичный
атом
азота
с
реактивом
Драгендорфа
3.
В
отличие
от
атропина
и
скополамина
гоматропин
не
даёт
положительной
реакции
Витали
-
Морена
Количественное определение
Количественное определение гоматропина
гидробромида
проводят так же как и
скополамина
гидробромида
.
Применение
1.
По
фармакологическому
действию
близок
к
атропину,
однако
его
активность
и
продолжительность
действия
значительно
ниже
.
2.
Применяется
гоматропина
гидробромид
в
офтальмологии
в
виде
0
,
25
%
раствор
.
Дифенилтропина
гидрохлорид
Diphenyltropine
Hydrochloride
Тропацин
белый кристаллический порошок, легко
растворимый в воде, спирте и хлороформе.
Синтетическое вещество
Подлинность
1.
ИК
-
спектр
2.
УФ
-
спектр
3. реакция
на
хлорид
-
ионы
4.
реакция
на
третичный
атом
азота
с
реактивом
Драгендорфа
.
5.
реакция
Витали
-
Морена
Дифенилуксусная
кислота
—
составная
часть
структуры
молекулы
тропацина
,
как
и
троповая
кислота,
имеет
ароматические
ядра,
также
способные
нитроваться
:
6. Как
и все сложные эфиры
дифенилтропин
даёт
положительную
гидроксамовую
пробу
Количественное определение
1.
Метод неводного титрования
.
Титруют0,1 М раствором кислоты хлорной в среде
безводной кислоты уксусной в присутствии
ртути(
II
) ацетата (индикатор кристаллический
фиолетовый).
Аналогично титруют
тропафен
2
.
Физико
-
химические
методы
.
Применение
Дифенилтропин
является
холинолитическим
средством
.
Применяется
он
при
паркинсонизме,
при
спазмах
гладкой
мускулатуры
брюшной
полости,
язвенной
болезни
желудка
и
двенадцатиперстной
кишки
.
Выпускается
дифенилтропина
гидрохлорид
в
таблетках
по
0
,
001
;
0
,
003
;
0
,
005
;
0
,
010
и
0
,
015
г
.
Троподифен
Тропафен
Белый или белый со слабым серовато
-
кремоватым
оттенком кристаллический порошок без запаха.
Синтетическое вещество
Подлинность
1.
Реакция
Витали
–
Морена
2.
Реакция
гидролиза
(в
отличии
от
тропацина
)
.
Происходят
последовательно
вначале
реакция
гидролиза
(в
щелочной
среде),
а
затем
реакция
этерификации
(в
кислой
среде)
:
Этилацетат,
специфический
запах
Количественное определение
1.
Неводное титрование
2.
Алкалиметрия
3.
Аргентометрия
4.
Экстракционная фотометрия
5.
ВЭЖХ
,
6.
ГЖХ
α
-
адреноблокатор
.
Он сильно расширяет
периферические сосуды и снижает
артериальное давление.
Применяется
при
нарушенях
периферического
кровообращения (
эндоартрит
, трофические
язвы).
Вводят
тропафен
внутримыщечно
или
подкожно 1% или 2% раствор по 0,5
–
2 мл.
Выпускается он в виде
лиофилизированного
порошка в ампулах.
Применение
Тровентол
Тровентол
по сравнению с атропином оказывает более
сильное действи
е на
холинорецепторы
мускулатуры
бронхов и слабее на рецепторы других органов.
Применяют
тровентол
, в основном, как
бронхолитическое
средство
в виде аэрозоля.
Белый или белый с желтоватым оттенком
кристаллический порошок. Мало растворим в воде.
Трувент
-
аэрозоль
для ингаляций
дозированный,
40 мкг/доза, 80
мкг/доза
Ипратропия
бромид (
атровент
)
Атровент
является
холинолитиком
и применяется
как
бронхолитическое
средство. Выпускается в
виде аэрозоля по 15 мл, которые содержат 300
одноразовых доз
.
Препараты
:
Беродуал
-
Ипратропия
бромид+Фенотерол
0
.
25
мг+
0
.
5
мг/мл,
раствор
для
ингаляций
Отривин
Комплекс
-
Ипратропия
бромид+Ксилометазолин
-
0.6
мг/мл+0.5
мг/мл
, спрей назальный
Т
иотропия
бромид
М
-
холинолитик
длительного действия,
применяемый для лечения хронической
обструктивной
болезни легких
Препараты
:
Спирива
–
капсулы с порошком для ингаляций,
дозировка 18 мкг
Спиолто
Респимат
–
раствор для ингаляций
Испытания
подлинности
включают
физико
-
химические
методы,
а
также
реакции
Витали
-
Морена,
с
реактивом
Драгендорфа
и
на
бромид
-
ион
или
йодид
-
ион
.
Количественно
препарат
можно
определить
с
помощью
физико
-
химических
методов
.