Особенности анализа готовых лек. форм

СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КУРС ФАРМАЦИИ КАФЕДРЫ ФАРМАКОЛОГИИ


















ОСОБЕННОСТИ АНАЛИЗА ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

( Часть I)








Методические указания
к лабораторным занятиям по фармацевтической химии
для студентов IV курса фармацевтического факультета
(8 часов)






Архангельск 2006
УДК
Авторы: канд. фарм. наук Струсовская О.Г.
Рецензенты: доктор мед. наук, доц. Айвазова Е.А.




УТВЕРЖДЕНО
на заседении ЦМС СГМУ
«__»____________2006 г
председатель ЦМС
проф.






Методические указания ставят своей целью более глубокое усвоение студентами особенностей анализа готовых лекарственных форм: таблеток, растворов для инъекций и инфузий, целенаправленное приобретение умений и навыков будущего специалиста.






Лабораторная работа 1.

Тема: Анализ твердых лекарственных форм заводского изготовления.
Цель занятия: Изучение особенностей анализа таблеток.


Объекты:
таблетки кислоты глютаминовой 0,25 г и 0,5 г(растворимые в кишечнике)
(ФС 42-1480-80);
таблетки натрия хлорида 0,9 г (ФС 42-2623-95)


Литература:
Государственная фармакопея ХI издания.- М.: Медицина, 1990.-вып. 2, с. 154-160.
Лекционный материал.
Методические указания «Особенности анализа готовых лекарственных форм.-Архангельск.-2006.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия.- Пятигорск, 1996.- С. 182-185, 267-268.
Вопросы для самоподготовки:
Назовите показатели, которые определяют при оценке качества таблеток.
Чем отличаются определения распадаемости и растворения согласно ГФ.
В каких случаях проводят определение однородности дозирования?
Приведите допустимые отклонения дозирования лекарственного вещества в таблетках
Как определяют среднюю массу таблеток и отклонения в массе отдельных таблеток?
Какие допускаются отклонения от средней массы таблеток?
Как определяют распадаемость таблеток и каковы нормативы распадаемости в зависимости от вида таблеток (непокрытые оболочкой, покрытые оболочкой, кишечно-растворимые?)
В чем суть методики определения прочности таблеток на истирание? Сколько таблеток нужно взять для проведения испытания?
Приведите методику определения талька в таблетках.
Каковы допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества в таблетках?

План занятия:

Входной контроль.
Теоретический разбор материала:
Распределение индивидуальных заданий.
Самостоятельная работа студентов:
Выполнение анализа таблеток
Проверка полученных результатов.
Оформление протокола по результатам анализа.
Устный итоговый контроль.
Домашнее задание на следующее занятие. Практические умения к занятию № 1
«Анализ твердых лекарственных форм заводского изготовления

При выполнении анализа таблеток студент должен уметь:
определять среднюю массу и отклонения от средней массы таблеток;
проводить тест на распадаемость таблеток;
идентифицировать действующие вещества в таблетках и проводить их количественное определение;
рассчитывать отклонения содержания действующих веществ;
делать заключение о соответствии таблеток требованиям НД;
решать задачи
с этой целью на занятии студент должен закрепить следующие умения:
проверять упаковку, маркировку и срок годности лекарственных препаратов в соответствии с требованиями НД;
делать заключение о соответствии внешнего вида лекарственной формы требованиям НД;
определять среднюю массу одной таблетки и рассчитывать отклонение от массы, указанной в НД;
устанавливать подлинность лекарственных веществ в таблетках;
проводить количественное определение действующих веществ и соответствующие расчеты;
делать заключение о качестве таблеток в соответствии с требованиями НД.
АНАЛИЗ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Готовые лекарственные формы (ГЛФ), выпускаемые фармацевтической промышленностью, характеризуются большим разнообразием - таблетки, мази, растворы для инъекций и инфузий, суппозитории, гранулы и др. По количеству лекарственных веществ, входящих в их состав, ГЛФ подразделяются на одно-, двух-, трех- и многокомпонентные лекарственные формы. Особенностью ГЛФ является содержание в их составе наряду с лекарственными веществами различных стабилизаторов, наполнителей, красителей и др. Состав лекарственных форм влияет на способы идентификации и количественного определения лекарственных веществ.
Качество лекарственных форм заводского изготовления нормируют общие и частные фармакопейные статьи на соответствующий вид лекарственной формы.
Общие фармакопейные статьи регламентируют показатели качества, и нормативы. В частных фармакопейных статьях приведены методики проведения соответствующих испытаний и нормативы для оценки полученных результатов.

Информационный блок
ТАБЛЕТКИ
Таблетки - дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.
Таблетки, покрытые оболочкой, получают наращиванием или прессованием.
Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Если в частных статьях нет других указаний, поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной, на поверхности могут быть надписи и обозначения; таблетки диаметром 9 мм и более должны иметь риску (насечку).
Таблетки для парентерального применения должны полностью растворяться и отвечать требованиям стерильности.
В зависимости от физико-химических свойств лекарственных веществ, их дозировки и метода получения применяют связующие вещества, разбавители, разрыхлители, скользящие и смазывающие вещества, красители, корригенты и другие группы вспомогательных веществ, разрешенные к медицинскому применению.
Связующие вещества применяют для грануляции и обеспечения необходимой прочности таблеток при прессовании.
Для обеспечения необходимой массы таблеток, если в их состав входят малые количества лекарственных веществ, применяют разбавители. С целью улучшения биодоступности труднорастворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют в основном водорастворимые разбавители.
Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ.
Скользящие и смазывающие вещества применяют для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям.
Красители и корригенты применяют для придания таблеткам необходимого цвета и вкуса.
В качестве вспомогательных веществ используют альгиновую кислоту, ацетилцеллюлозу, аэросил, воду, воск, глюкозу, декстрин, желатин, индигокармин, какао, кальция карбонат, каолин, кислоту лимонную, кислоту стеариновую и ее кальциевую и магниевую соли, крахмал, магния карбонат, муку пшеничную, титана двуокись, тропеолин этиловый спирт, шеллак и другие вещества.
В частных статьях должен быть приведен перечень применяемых вспомогательных веществ и средняя масса таблетки.
Количество твина-80, стеариновой кислоты, кальция или магния стеарата не должно превышать 1%, талька 3%, аэросила 10% от массы таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.
Определение талька и аэросила проводят согласно приложению 1.
Таблетки должны обладать достаточной прочностью при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения. Прочность на истирание должна быть не менее 97% при испытании согласно приложению 2. Для таблеток, покрытых оболочкой, прочность на истирание не проверяется.
Таблетки, предназначенные для внутреннего применения, должны распадаться или растворяться в желудочно-кишечном тракте.
Распадаемость определяют согласно приложению 3. Время распадаемости должно быть указано в частных статьях. При отсутствии этих указаний таблетки должны распадаться в течение не более 15 мин, таблетки, покрытые оболочкой, - не более 30 мин.
Кишечно-растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 ч в растворе кислоты хлористоводородной (0,1 моль/л) и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (рН от 7,5 до 8,0) в течение не более 1 ч, если нет других указаний в частной статье.
Растворение. Определяют согласно приложению 4. Количество растворенного за 45 мин в воде лекарственного вещества должно быть не менее 75 %, если нет других указаний в частных статьях.
Средняя масса таблеток. Определяют взвешиванием 20 таблеток с точностью до 0,001 г. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г. Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах:
- для таблеток массой 0,1 г и менее ±10%;
- массой более 0,1 г и менее 0,3 г ±7,5%;
- массой 0,3 г и более ±5% от средней массы таблеток;
- масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%.
Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.
Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Берут навеску растертых таблеток (не менее 20 штук); для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15 %; от 0,001 до 0,01 г ±10 %; от 0,01 до 0,1 г ±7,5 % и от 0,1 и более ±5%; если нет других указаний в частных статьях.
Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 штук.
В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ±15% от среднего содержания, и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего.
Упаковка. Таблетки должны выпускаться в упаковке, предохраняющей от внешних воздействий и обеспечивающей стабильность в течение установленного срока годности.
Хранение. В сухом и, если необходимо, прохладном, защищенном от света месте.
ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТАЛЬКА
Около 1 г (точная навеска) порошка растертых таблеток обрабатывают в сосуде 200 мл теплой воды, жидкость отфильтровывают через беззольный фильтр и сосуд тщательно ополаскивают водой.
Остаток на фильтре несколько раз промывают теплой водой (по 10 мл) до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли
промывной воды на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001г.
Если таблетки содержат несгораемые или нерастворимые в теплой воде вещества, то навеску таблеток после сжигания и прокаливания обрабатывают при нагревании 30 мл разведенной хлористоводородной кислоты, раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают горячей водой до отсутствия в промывной воде реакции на хлориды. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г.
Определение аэросила проводят по этой же методике.




Рис. 1. Устройство для истирания таблеток
а – барабан
б - лопасть


ПРИЛОЖЕНИЕ 2
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОЧНОСТИ ТАБЛЕТОК НА ИСТИРАНИЕ
Определение прочности проводится на устройстве для истирания таблеток, представленном на рис.1.
Устройство состоит из барабана (а) диаметром 200 мм со съемной крышкой, по внутреннему периметру которого расположены 12 лопастей
б) под углом 200 к касательной барабана, часового механизма и электрооборудования, обеспечивающего вращение барабана со скоростью 20 об/мин.
10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001 г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройство на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки обеспыливают и определяют их массу с точностью до 0,001 г. Прочность таблеток на истирание в процентах (П) вычисляют по формуле:
П=100- 13 EMBED Equation.3 1415
где Рнач, Ркон - масса таблеток до и после испытания соответственно в граммах.
Форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3
ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАСПАДАЕМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Определение распадаемости проводят на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости (рис.2).
Лабораторный идентификатор состоит из сборной корзинки (а), сосуда для жидкости (б) вместимостью 1 л, термостатического устройства (в), поддерживающего температуру жидкости в пределах (37±2)єС, и электромеханического устройства (г), сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм.
Сборная корзинка состоит из 6 стеклянных трубок (д) длиной (77,5±2,5) мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. Трубки поддерживаются в вертикальном положении двумя пластмассовыми дисками диаметром 90 мм и толщиной 6 мм с 6 отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена 6 направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска 1,8-2,1 г, диаметр 20 мм, высота 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.
Для проведения испытаний отбирают 18 образцов исследуемой лекарственной формы, помещают по одному в каждую трубку, прикрепляют к верхнему диску сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм и помещают в сосуд с водой при температуре (37±2)° С. Включают прибор и проводят определение в течение времени, описанного в статье для данной лекарственной формы.




Рис. 2. Лабораторный идентификатор процесса распадаемости.
а-корзинка; б-сосуд для жидкости; в-термостатическое устройство; г-электромеханическое устройство; д-стеклянная трубка


Все образцы должны полностью распадаться, о чем судят по отсутствию частиц на сетке диска. Если 1 или 2 образца не распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться.

ПРИЛОЖЕНИЕ 4
РАСТВОРЕНИЕ
Под растворением подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенное время должно перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной формы.
Для оценки растворения используют прибор типа «Вращающаяся корзинка». Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка с отверстиями диаметром 0,25 мм, в которую помещают испытуемый образец. Допускается использование прибора, содержащего большее число корзинок. При испытании корзинка вращается в среде растворения (объем среды растворения до I л) со скоростью 50-200 об/мин. В процессе определения с помощью термостата поддерживают температуру (37±1)є С. Ни одна составная часть прибора во время работы не должна вызывать вибрации.
В качестве среды растворения используют воду или другие растворители, указанные в частных статьях (растворы кислоты хлористоводородной, буферные среды с различными значениями рН и др.).
Испытуемый образец (одну таблетку или капсулу) помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние до дна сосуда было (20±2) мм. Сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет100 об/мин.
Через время, указанное в частных статьях, или через 45 мин отбирают пробу раствора, которую фильтруют через фильтр «Владипор» или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате проводят количественное определение действующего вещества соответствующим аналитическим методом, приведенным в частной статье. Используемый аналитический метод должен быть достаточно точен, однако он может быть иным, чем метод, предусмотренный для количественного определения действующего вещества в лекарственной форме.
Для каждой серии лекарственной формы рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке или капсуле, которое принимают за 100%), как среднее для 5 таблеток или капсул.
Если другие требования не предусмотрены в частных статьях, серия считается удовлетворительной при растворении в воде за 45 мин при режиме перемешивания 100 об/мин в среднем не менее 75% действующего вещества от содержания в лекарственной форме.
Способы количественного определения лекарственных веществ, приведенные в частных фармакопейных статьях, зависят от состава лекарственной формы. Если сопутствующие вещества химически индифферентны, то количественное определение лекарственного вещества проводят теми же методами, что и в индивидуальном веществе (например, норсульфазол в субстанции и таблетках определяется методом нитритометрни). В случаях, когда сопутствующие вещества мешают титрованию определяемого лекарственного вещества по фармакологически активной части молекулы, возможен выбор метода на основе других имеющихся в структуре функциональных групп.
При использовании для количественного определения действующих веществ в таблетках объемных методов анализа необходимо рассчитать теоретический объем титранта, на навеску растертой массы таблеток. Но иногда рассчитывают массу навески на определенный объем титранта. В этом случае расчеты проводят по формуле:
13 EMBED Equation.3 1415(1)
где а - навеска порошка растертых таблеток, г;
V – заданный объем титрованного раствора, мл;
Т- титр рабочего раствора по определяемому веществу, г/мл;
К - поправочный коэффициент титрованного раствора (при расчетах
прнимают равным (1)
b- содержание определяемого лекарственного вещества в таблетке по прописи, г;
Р – средняя масса таблетки, г.

ПРИМЕР: Рассчитайте навеску порошка растертых таблеток кислоты аскорбиновой по 0,05 г (b), чтобы на титрование пошло 10 мл (V) 0,1 моль/л (УЧ 1/6 КIOз) раствора калия йодата (К = 0,99). Средняя масса одной таблетки - 0,2016 г (Р). 1 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/6 КIOз) раствора калия йодата соответствует 0,008806 г кислоты аскорбиновой.
РЕШЕНИЕ:
13 EMBED Equation.3 1415
Количественное определение лекарственных веществ в таблетках допускается проводить с погрешностью 1-2% в зависимости от состава. При этом погрешность титрования не должна превышать ±0,5%.
Содержание лекарственных веществ в таблетках (g,г), если сопутствующие ингредиенты не мешают титрованию, рассчитывают в зависимости от варианта титрования (прямой, обратный, заместительный) с учетом прописанной массы, наличия разведения и отбора аликвоты.
В случае прямого титрования лекарственного вещества в таблетках и отсутствия контрольного опыта на индикатор или титрованный раствор содержание действующего вещества (g, г) рассчитывают по формуле:

13 EMBED Equation.3 1415 (2)
где Р- средняя масса таблетки.
ПРИМЕР: Рассчитайте содержание стрептоцида в таблетках, если на титрование навески порошка растертых таблеток массой 0,2574 г (а) пошло 8,5 мл (V) 0,1 моль/л раствора натрия нитрита (К = 1,01). Средняя масса одной таблетки - 0,5012 г (Р). 1 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита соответствует 0,01722 г стрептоцида.
РЕШЕНИЕ:
13 EMBED Equation.3 1415
В случае количественного определение лекарственного вещества заместительным (косвенным) вариантом того или иного метода, содержание определяемого вещества (g, г) при прямом варианте заместительного титрования рассчитывают по формуле (2), при обратном варианте по формуле (3):

13 EMBED Equation.3 1415
где V1 и V2 – соответственно объемы титрованных растворов: добавленного к навеске препарата и пошедшего на титрование избытка, мл.
ПРИМЕР: Рассчитайте содержание теофиллина (Mr=180,17) в таблетках, если после добавления к навеске порошка растертых таблеток массой 0,3026 г (а) 25,0 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К=0,99) на титрование выделившегося эквивалентного количества азотной кислоты затрачено 12,6 мл (V0 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К=1,01). Средняя масса одной таблетки 0,3425 г.
РЕШЕНИЕ:
13 EMBED ISISServer 1415
fэкв(А)=1
Э(А)= fэкв(А)·М(А)=М(А)=180,17 г/моль
Т=М·Э/1000= 0,1,180,17/1000=0,01802 г/мл
13 EMBED Equation.3 1415
ПРИМЕР: Рассчитайте содержание папаверина гндрохлорнда в таблетках, если на титрование навески порошка растертых таблеток массой 0,4985 г (а) пошло 2,4 мл (V1) 0,05 моль/л раствора хлорной кислоты (К = 0,98), контрольного опыта (V2)-0,25 мл. Средняя масса одной таблетки 0,2634 г (Р). 1 мл 0,05 моль/л раствора хлорной кислоты соответствует 0,01879 г папаверина гидрохлорида.
РЕШЕНИЕ:
13 EMBED Equation.3 1415
Часто количественное определение лекарственного вещества проводится в аликвотной части навески таблеток. Содержание определяемого вещества (g, г) в этом случае рассчитывают по формуле:
13 EMBED Equation.3 1415(4)
ПРИМЕР: Рассчитайте содержание фурацилина в таблетках, если 0,8016 г (а) порошка растертых таблеток растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл (W). На титрование избытка 0,01 моль/л (УЧ Ѕ I2) раствора иода (К=1,0), добавленного к 5,0 мл (Vа) аликвоты в количестве 5 мл, пошло 3,15 мл (V2) 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,01), контрольного опыта - 4,95 мл (V1) того же титранта. 1 мл 0,01 моль/л раствора натрия тиосульфата соответствует 0,0004954 г фурацилина (Т В/А).
РЕШЕНИЕ:

13 EMBED Equation.3 1415
Результаты количественного определения ингредиентов сравнивают со значениями, приведенными в соответствующей частной фармакопейной статье. Например, для того, чтобы рассчитать значения отклонений допустимого в содержании изониазида в таблетках по 0,2 г прописанное количество действующего вещества принимают за 100%, а затем рассчитывают массу лекарственного вещества (
·b, г), соответствующую допустимым отклонениям (
·), в соответствии с требованиями ОФС «Таблетки» Для массы 0,2 г отклонения в содержании лекарственного вещества в таблетке не должны превышать ±5%:
0,2 г (b) 100%
(
·b, г) 5% (
·)

·b = b·
·/100 = 0,2·5,0/100 = ± 0,01 г
Следовательно, допустимое содержание изониазида в таблетках по 0,2 г =b±
·b=0,2±0,01 г или 0,19 - 0,21 г.
Заключение о качестве анализируемого лекарственного препарата делается на основе оценки комплекса показателей, приведенных в частной фармакопейной статье на лекарственное средство и общей фармакопейной статье. Для этого используют следующие условные термины: «Соответствует требованиям нормативной документации (НД)» и «Не соответствует требованиям НД» по определяемым показателям.
Задачи для самостоятельного решения
1. Приведите уравнения реакций количественного определения гексаметилеитетрамина (метенамина) в таблетках.
Рассчитайте содержание гексаметилентетрамина (Мr 140.19) если к навеске порошка растертых таблеток массой 0,1241 г добавлено 50,0 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/2 H2S04) раствора серной кислоты (К=1.00). На титрование избытка серной кислоты в основном опыте пошло 21,6 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (K=1,02), в контрольном опыте - 49.8 мл того же титранта. Средняя масса одной таблетки 0,3140 г.
2. Приведите уравнения реакций количественного определения фтивазида (Мr 289,29) в таблетках методом неводного титрования
а. Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр по опрсделяемому веществу, навеску порошка растертых таблеток фтивазида по 0,3 г, чтобы на титрование пошло 10 мл 0.1 моль/л раствора хлорной кислоты (К=0,98). Масса 20 таблеток - 10,1836 г.
б. Рассчитайте объем 0.1 моль/л раствора хлорной кислоты (К=1,01), который пойдет на титрование навески порошка растертых таблеток фтивазида по 0,5 г массой 0,1496 г. Масса 20 таблеток - 12,3428 г.
в. Рассчитайте содержание фтивазида в таблетках, если на титрование порошка растертых таблеток массой 0,1521 г в основном опыте раствора хлорной кислоты (К = 1,02), в контрольном опыте 0,4 мл того же титранта. Масса 20 таблеток - 6,2144 г.
2. Приведите уравнения реакций количественного определения кислоты глютаминовой (Mr 147,13) в таблетках методом алкалиметрии.
а. Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр по определяемому веществу, навеску порошка растертых таблеток кислоты глютаминовой по 0,25 г, чтобы на титрование пошло 10 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К=0,99). Масса одной таблетки равна 0,5032 г.
б. Рассчитайте содержание кислоты глютаминовой в одной таблетке если на титрование порошка одной растертой таблетки пошло 16.7 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К=1,02).
в. Рассчитайте допустимые пределы содержания кислоты глютаминовой в таблетках по 0,25 г, покрытых оболочкой, пользуясь нормами в содержании действуюшего вещества, приведенными в ГФХ1 (вып. 2, с.156).
3. Приведите уравнения реакций количественного определения изониазида (Mr 137.14) в таблетках методом йодиметрии.
а. Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр по определяемому веществу, навеску порошка растертых таблеток изониазида по 0,1 г, чтобы на титрование пошло 20.0 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/2 12) раствора йода (К=0,98). Масса 20 таблеток 4,2900 г. Какой объем указанного титрованного раствора необходимо добавить к рассчитанной навеске в случае варианта обратной йодиметрии?
б. Рассчитайте объем 0.1 моль/л раствора натрия тиосульфата на титрование избытка титрованного раствора йода, если навеску порошка растертых таблеток изониазида по 0,2 г массой 0,2103 г довели до метки водой в мерной колбе вместимостью 100,0 мл. К 50.0 мл фильтрата, полученного из приготовленного раствора, добавили 50,0 мл 0,1 раствора йода (К= 1,02). Масса 20 таблеток - 5,1280 г.
в. Рассчитайте содержание изониазида в таблетках по 0,3 г, если навеску порошка растертых таблеток массой 0,1984 г поместили в мерную колбу вместимостью 100,0 мл, довели водой до метки, отфильтровали. К 50,0 мл фильтрата добавили 50,0 мл 0.1 моль/л (УЧ Ѕ I2) раствора йода (К = 0,98), на титрование избытка которого в основном опыте пошло 30,7 мл 0,1 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=1,02). На титрование контрольного опыта пошло 48,0 мл того же титранта. Масса 20 таблеток 10,2480 г.
г. Рассчитайте допустимые пределы содержания изониазида в таблетках, содержащих соответственно по 0,1 г; 0,2 г; 0,3 г действующего вещества пользуясь, нормами допустимых отклонений. приведенными в ГФ Хl (вып.2, с.156).
4. Приведите уравнения реакций количественного определения стрептоцида (Мr 172,21) в таблетках методом нитритометрии.
Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр по определяемому веществу, содержание стрептоцида, если на титрование навески порошка растертых таблеток массой 0,2584 г израсходовано 13,9 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита (К=1,02). Средняя масса одной таблетки 0,535 г.
5. Приведите уравнения реакций количествениого определения калия бромида (Мr 119,0) в таблетках «Адонис-бром» методом аргентометрии по Фольгарду. Укажите иидикатор, переход окраски в точке конца титрования.
Оцените качество таблеток «Адонис-бром» по количественному содержанию калия бромида (должно быть 0,237-0,262 г, считая на среднюю массу таблетки), если точную навеску порошка растертых таблеток массой 2,41455 г внесли в мерную колбу вместимостью 200 мл, растворили в воде и довели водой до метки, отфильтровали. К 20 мл фильтрата добавили 20 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К = 1,02). На титрование избытка указанного титранта в основном опыте пошло 12,15 мл 0,1 моль/л раствора аммония роданида (К=0,98). На титрование серебра нитрата в контрольном опыте пошло 20,8 мл 0,1 моль/л раствора аммония роданида. Масса 20 таблеток - 12,6252г.
6. Приведите уравнения реакций количественного определения натрия хлорида (Мr 58,44) в таблетках по 0,9 г методом аргентометрии по Мору. Укажите особенности титрования этим вариантом аргентoметрии.
Оцените качество таблеток по содержанию натрия хлорида (должно быть от 0,86 до 0,94 г, считая на среднюю массу таблетки), если навеску порошка растертых таблеток массой 1,0328 г растворили и довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 50 мл. На титрование аликвоты объемом 5 мл затрачено 16,5 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К= 1,01). Средняя масса таблетки 0,921 г.
7. Приведите уравнения реакций количественного определения кальция глюконата (Мr 448,4) методом комплексонометрии.
а. Рассчитайте навеску порошка растертых таблеток кальция глюконата по 0,5г, чтобы на титрование пошло 25 мл 0,05 моль/л раствора Трилона Б (К=1,0). Средняя масса таблетки 0,53 г.
б. Соответствует ли количественное содержание кальция глюконата в таблетках по 0,5 г требованиям ФС (должно быть 0,475-0,525 г, считая на среднюю массу таблетки), если навеску порошка растертых таблеток массой 2,40365 г поместили в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворили в воде при нагревании, охладили, довели водой до метки, перемешали, отфильтровали. На титрование 20 мл фильтрата израсходовано 20,4 мл 0,05 моль/л раствора Трилона Б (К=1,01). Средняя масса таблетки 0,532 г.
8. Приведите уравнения реакций количественного определения изониазида (М, 137,14) в таблетках методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида.
Оцените качество таблеток изониазида по 0,1 г по количественному содержанию действующего вещества (должно быть 0,095-0,105 г в пересчете на среднюю массу таблетки), если на титрование навески порошка растертых таблеток массой 1,00232 г пошло 13,6 мл 0,1 моль/л раствора хлорной кислоты (К=1,01), контрольного опыта - 0,15 мл. Масса 20 таблеток 10,2252 г.
Образец протокола, заполняемого студентами при анализе таблеток
Протокол № 1
анализа таблеток Анальгина 0,5 г
НД: ФС 42-3188-95
№ п/п
Наименование
определяемого
показателя
Требования НД
Результаты определения

1.
Описание
Таблетки белого или слегка желтоватого цвета
Таблетки белого или слегка желтоватого цвета

2.
Подлинность
К 0,2 г порошка растертых таблеток прибавляют 2 мл воды, перемешивают, прибавляют 0,5 мл кислоты серной разведенной и 0,5 мл свежеприготовленного раствора извести хлорной; появляется голубое окрашивание, переходящее в зеленое, затем в желтое;
к 0,1 г порошка растертых таблеток приливают 3 мл воды, перемешивают, прибавляют 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной, помещают на 2 мин в кипящую водяную баню; ощущается запах ангидрида сернистого.
После охлаждения прибавляют 1 мл З0 % раствора железа окисного хлорида. Через 2 мин появляется темно-красное окрашивание.
Соответствует







Соответствует

Соответствует

3.
Средняя масса
0,55 г ±5%
0,548

4.
Отклонения от средней массы
Не более ±5%
+2,8%
-4,3%

5.
Распадаемость
Не более 15 мин
4

6.
Количественное определение
Около 0,5 г (точная навеска) порошка растертых таблеток помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды взбалтывают в течение 1 мин, затем доводят объем раствора спиртом 95% до метки, тщательно перемешивают и фильтруют; 25 мл фильтрата вносят, в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 5 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной и титруют 0,1 М раствором йода до появления желтой окраски раствора, неисчезающей в течение 30 с. 1 мл 0,1 М раствора йода соответствует 0,01757 г С1ЗН16NзNа04S · Н20 (анальгина), которого должно быть от 0,475 до 0,525 г, считая на среднюю массу одной таблетки.









0,515 г

7.
Срок годности
5 лет
Соответствует



Под протоколом студент пишет механизмы реакции идентификации и количественного определения лекарственного вещества. Производит все необходимые расчеты, включающие определение средней массы таблетки, отклонений от средней массы таблетки, расчеты теоретического объема, количественного содержания действующего вещества в лекарственной форме и отклонений.
После проверки результатов исследования студент делает заключение о соответствии анализируемой лекарственной формы требованиям НД:
Заключение: анализируемые таблетки анальгина 0,5 г соответствуют требованиям ФС 42-3188-95.


ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Tabulettae Acidi glutaminici 0.25 et 0.5
(enterosolubiles)
Таблетки глютаминовой кислоты
0.25 г и 0.5 г (растворимые в кишечнике)
ФC 42-1480-80



Настоящая фармакопейная статья распространяется на таблетки глютаминовой кислоты (2-аминоглутаровой кислоты) 0,25 г и 0,5 г (растворимые в кишечнике), применяемые в качестве лекарственного средства.

Состав на одну таблетку:
Глютаминовой кислоты (ГФ Х, ст. 15) -
Вспомогательных веществ (крахмал, тальк, кальция стеарат) -



Вспомогательных веществ (ацетилфталилцеллюлоза) -


0,25 г или 0,5 г

достаточное количество до получения таблетки массой 0,3 г или 0,5 г (без оболочки)

достаточное количество до получения таблетки с оболочкой массой 0,31 г или 0,62 г


Описание Таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета или белого с едва заметным желтоватым оттенком. по внешнему виду должны соответствовать требованиям ГФ Х, ст.654.
Подлинность0,5 г порошка растертых таблеток растворяют при нагревании в 1 мл свежепрокипяченной воды, при6авляют 1 мл свежеприготовленного 0,25% раствора нингидрина; появляется сине-фиолетовое окрашивание (кислота глютаминовая).
2 мг порошка растертых та6леток смешивают с 2 мг резорцинаи 5 каплями концентрированной серной кислоты и нагревают до появления зелено-коричневого окрашивания. Охлаждают, при6авляют 5 мл воды и 5 мл раствора аммиака; появляется красно-коричневое окрашивание (кислота глютаминовая).
Определение средней массы, распадаемости, определение талька и другие требования. Выдерживают требования, указанные в ГФХI.
Количественное определение. Порошок одной растертой таблетки количественно помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл и при слабом нагревании растворяют в 50 мл свежепрокипяченной воды. К охлажденному раствору прибавляют 5 капель спиртового раствора бромтимолового синего и титруют 0,1 М раствором едкого натра до перехода желтой окраски в голубовато-зеленую. 1 мл 0,1 М раствора едкого натра соответствует 0,01471 г кислоты глютаминовой, которой в одной таблетке должно быть 0,238-0,262 г, или 0,475-0,525 г.
Срок годности 3 года.
Средство для лечения заболеваний центральной нервной системы.

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Tabulettae Natrii chloridi 0.9
Таблетки натрия хлорида 0,9
ФC 42-2623-95



Настоящая фармакопейная статья распространяется на таблеткинатрия хлорида 0,9, применяемые в качестве лекарственного средства для приготовления изотонических растворов.

Состав на одну таблетку:
Натрия хлорида (ФС 42-2572-95)

0,9 г


Описание Таблетки белого цвета, соленого вкуса. По внешнему виду должны удовлетворять требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 154.
Подлинность Порошок растертых таблеток дает характерные реакции на натрий и хлориды (ГФ XI, вып.1, с. 159).
Микробиологическая чистота 1 г препарата выдерживает испытания, предусмотренные ГФ XI, вып. 2, с. 193.
Количественное определение Около 0,1 г порошка растертых таблеток (точная навеска) растворяют в 20 мл воды и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания (индикатор калия хромат).
1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 0,005844 г натрия хлорида, которого должно быть от 0,86 г до 0,96 г, считая на среднюю массу одной таблетки.
Срок годности 5 лет.


Лабораторная работа №2

Тема: Анализ жидких лекарственных форм заводского изготовления.
Цель занятия: Изучение особенностей анализа растворов для инъекций.
Объекты:
1. Раствор новокаина 0,25%; 0,5%; 1%; 2% для инъекций. ФС 42-3124-95;
2. Раствор магния сульфата 20 или 25%. ФС 42-3334-96;
3. Раствор кальция хлорида10% ФС 42-3458-96;
4. Раствор натрия хлорида 0,9% для инъекций;
5. Раствор «Глюгицир» ФС 42-2678-96;
6. Ацесоль раствор для инфузий ФСП 42-0262122301;
7. «Дисоль» ФС 42-2962-98;
8. «Трисоль» ФС 42-1485-93.

Литература:
1. Государственная фармакопея ХI издания.- М.: Медицина, 1990.-вып. 2, с. 140-143;
182-193.
2. Лекционный материал.
3. Методические указания «Особенности анализа готовых лекарственных форм.- Архангельск.-2006.
4. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия.- Пятигорск, 1996.- С. 182-185, 267-268.

Вопросы для самоподготовки:
Какие нормативные документы регламентируют качество инъекционных лекарственных форм?
Какие требования предъявляются к инъекционным лекарственным формам в отношении прозрачности и окраски?
Как измеряют объем инъекционных растворов во флаконах и ампулах?
Дайте определение понятию «Стерильность».
Как проводится испытание на пирогенность?
Что такое токсичность? Как определяют данный показатель?
Что такое рН?
Как определяют механические включения в растворах для инъекций и инфузий?
Что такое «Средний титр»? В каких случаях необходим расчет его значения?
План занятия:

Входной контроль.
Теоретический разбор материала:
Распределение индивидуальных заданий.
Самостоятельная работа студентов: выполнение анализа инъекционного раствора и раствора для инфузий.
Проверка полученных результатов.
Оформление протокола по результатам анализа.
Устный итоговый контроль.
Домашнее задание на следующее занятие.

Практические умения к занятию № 2
«Анализ растворов для инъекций заводского изготовления»
студент должен:
1) освоить следующие операции:
- пользоваться нормативной документацией (ОФС «Инъекционные лекарственные формы», ФС);
- делать заключение о соответствии внешнего вида растворов требованиям ФС;
- устанавливать наличие механических включений согласно РДИ 42-501-98;
- определять наполняемость флаконов и ампул согласно требованиям ФС;
- проводить расчеты среднего титра;
- проводить расчеты теоретического объема и количественного содержания ингредиентов в лекарственной форме;
- проверять упаковку, маркировку и сроки годности в соответствии с требованиями ФС;
- делать заключение о соответствии результатов анализа раствора требованиям НД.
2) закрепить следующие умения:
отмеривать реактивы цилиндром, пипеткой;
проводить реакции подлинности;
оценивать аналитический эффект проведенной реакции;
определять значение рН;
определять прозрачность и цветность;
- проводить количественное определение ингредиентов растворов для инъекций и инфузий;
рассчитывать отклонения в содержании действующих веществ;
заполнять аналитический паспорт;
делать заключение о соответствии лекарственного вещества требованиям НД;
решать задачи

Информационный блок
ИНЪЕКЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Лекарственные средства для парентерального применения

К лекарственным средствам для парентерального применения относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более относятся к инфузионным.
Лекарственные средства для парентерального применения готовят в условиях, максимально предотвращающих загрязнение готового продукта микроорганизмами и посторонними веществами.
Для приготовления лекарственных средств для парентерального применения используют лекарственные, вспомогательные вещества и растворители, разрешенные к медицинскому применению.
Лекарственные средства для парентерального применения должны быть стерильными, практически свободными от видимых механических включений, выдерживать испытания на пирогенность и токсичность В соответствии с требованиями частных статей. Инъекционные растворы могут быть изотоничными, изогидричными и изоионичными в соответствии с требованиями частных статей.
Растворители. В качестве растворителей применяют воду для инъекций, жирные масла, этилолеат. В составе комплексного растворителя могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители.
Вспомогательные вещества. При изготовлении лекарственных средств для парентерального применения могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в частных статьях.
В качестве вспомогательных веществ используют аскорбиновую, хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат, натрия тиосульфат, натрия цитрат, натрия фосфат, натрия хлорид и др.
Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, а также в однодозовых препаратах в соответствии с требованиями частных статей.
Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.
Прозрачность. Растворы должны быть прозрачными, по сравнению с водой для инъекций или соответствующим растворителем, если нет других указаний в частных статьях.
Окраска. Окраску лекарственных средств для парентерального применения определяют путем сравнения с эталонами цветности в соответствии со статьей «Определение окраски жидкостей» или указаниями частных статей.
Объем инъекционных растворов в сосудах должен быть больше номинального (табл.1).
В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более - калиброванным цилиндром при температуре (20±2)° С.

Таблица 1
Объем инъекционных растворов в сосудах
Номинальный объем, мл
Объем заполнения, мл
Количество сосудов для контроля заполнения, шт


невязкие растворы
вязкие растворы


1,0
1,10
1,15
20

2,0
2,15
2,25
20

5,0
5,30
5,50
20

10,0
10,50
10,70
10

20,0
20,60
20,90
10

50,0
51,0
51,50
5

Более 50,0
На 2% более номинального
На 3% более номинального



Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем, после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен быть меньше номинального.
Лекарственные средства для парентерального применения подвергают стерилизации в соответствии с требованиями статьи «Стерилизация» и указаниями частных статей.
Определение рН. Водородным показателем (рН) называется отрицательный десятичный логарифм активности ионов водорода. Измерение рН заключается в сравнении потенциала индикаторного электрода, погруженного в испытуемый раствор, с потенциалом того же электрода в стандартном буферном растворе с известным значением рН.
Потенциометрический метод измерения рН.
Потенциометрическое определение рН заключается в измерении ЭДС элемента, состоящего из двух электродов: индикаторного, потенциал которого зависит от активности ионов водорода, и электрода сравнения - стандартного электрода с известной величиной потенциала.
В качестве индикаторных электродов для измерения рН на практике применяют стеклянный и хингидронный электроды. В отдельных случаях в качестве индикаторного электрода можно использовать водородный электрод.
Для измерения рН применяют высокоомные потенциометры различных систем или pH-метры, шкала которых градуирована в милливольтах или непосредственно в единицах рН. Калибровка и проверка pH-метров проводится по стандартным буферным растворам.
При измерении рН контролируемых растворов отсчет величины рН по шкале прибора производят после того, как показания прибора примут установившееся значение. Время установления показаний определяется буферными свойствами и температурой раствора (обычно время установления показаний не превышает 2 мин).
Определение рН проводят при 25+2є С, в противном случае необходимо сделать соответствующие поправки.
При измерении рН сильно кислых и сильно щелочных растворов при температурах близких к 0є С, или при измерении рН растворов с очень малой буферной емкостью (например, дистиллированной воды) время установления показаний может достигать нескольких минут.
При измерении рН в неводных и смешанных растворителях, а также в некоторых коллоидных системах следует иметь в виду, что полученные значения рН являются условными.
Колориметрический метод измерения рН. Колориметрический метод определения рН основан на свойстве индикаторов изменять свою окраску в зависимости от активности ионов водорода в определенном интервале рН. Колориметрическое определение рН производят при помощи индикаторов и стандартных буферных растворов.
Сначала определяют приблизительную величину рН испытуемого раствора с помощью универсального индикатора, для чего 2 мл испытуемого раствора смешивают в маленькой фарфоровой чашке с 5 каплями универсального индикатора и полученную окраску сравнивают с цветной шкалой.
После приближенного определения рН испытуемого раствора выбирают 5-6 буферных растворов, пригодных для данной области рН и отличающихся друг от друга на 0,2. В одну из пробирок наливают 10 мл испытуемого раствора, в другие - выбранные буферные растворы. Во все пробирки прибавляют по 2-3 капли раствора индикатора и сравнивают окраску испытуемого раствора с окрасками буферных растворов.
рН испытуемого раствора равен рН буферного раствора, окраска которого совпадает с окраской испытуемого раствора.
Индикатор следует выбирать таким образом, чтобы предполагаемая величина рН попала в центральную часть интервала перехода окраски индикатора. Концентрация индикатора в испытуемом и буферном растворах должна быть одинаковой.
Универсальный индикатор. Состав: бромкрезолового пурпурового – 0,06 г; бромкрезолового зеленого – 0,01 г; метилового оранжевого – 0,02 г; тропеолина 00 – 0,04 г; фенолфталеина 0,04 г; тимолового синего – 0,05 г; бромтимолового сине 0,1 г. Растворим в 95% спирте. Предназначен для колориметрического определения концентрации водородных ионов. Индикатор изменяет окраску в интервале рН 1,0-10,0.

рН
Окраска
рН
Окраска

1,0
красно-фиолетовая
6,0
зеленовато-желтая

2,0
розово-оранжевая
7,0
желто-зеленая

3,0
оранжевая
8,0
зеленая

4,0
желто-оранжевая
9,0
сине-зеленая

5,0
желтая
10,0
серовато-синяя


Потенциометрический метод имеет преимущества по сравнению с колориметрическим, он более точен и имеет меньше ограничений, связанных с присутствием в растворе окислителей или восстановителей, с белковой или солевой ошибками. Потенциометрический метод в отличие от колориметрического может применяться для определения рН в окрашенных, мутных или гелеобразных растворах.

Стерильность. Образцы готовых лекарственных средств отбирают для контроля от каждой серии в количествах, зависящих от вида стерилизации и числа единиц (ампул, флаконов и т. д.) в серии. В случае, если лекарственное средство стерилизуют насыщенным паром при избыточном давлении 0,11 + 0,02 МПа (1,1 + 0,2 кгс/ см2) и температуре (121 + 1) °С, образец состоит из 10 единиц. При других видах стерилизации минимальное количество образцов для анализа определяют по формуле п = 0,13 EMBED Equation.3 1415, где п - число единиц в образце, а N - число единиц в исследуемой серии препарата, при этом п должно быть не менее 3 и не более 40.
Испытание лекарственного средства на стерильность проводят с использованием фильтрационной установки. Испытуемое лекарственное средство растворяют или суспендируют (если в этом есть необходимость) в соответствующей стерильной жидкости и полученный раствор или суспензию пропускают через стерильную мембрану. После отмывания мембраны ее извлекают, разрезают стерильными ножницами пополам и одну половину помещают в колбу со 100 мл тиоглеколевой среды, вторую – в колбу со 100 мл среды Сабуро. Питательные среды с помещенными в них фильтрами выдерживают при температуре от 30 до 35єС (тиогликолевая среда) и от 20 до 25єС (среда Сабуро) в течение 7 суток при ежедневном просмотре. Посевы просматривают в рассеянном свете ежедневно и по окончании периода инкубации. Наличие роста микроорганизмов в питательных средах оценивают визуально по появлению мутности, пленки, осадка и других макроскопических изменений. Выявленный рост микроорганизмов необходимо подтвердить микроскопированием мазков, окрашенных по Граму. Испытуемый препарат считают удовлетворяющим требованиям испытания на стерильность при отсутствии роста микроорганизмов. При обнаружении роста хотя бы в одной пробирке (колбе, флаконе) его подтверждают микроскопированием и повторяют испытание на таком же количестве образцов, как и в первый раз. При отсутствии роста микроорганизмов при повторном посеве испытуемый препарат считают удовлетворяющим требованию испытания на стерильность. В случае роста микроорганизмов при повторном посеве, морфологически сходных с микроорганизмами, выявленными в первичном посеве, испытуемый препарат  считают нестерильным.
Токсичность. Испытание проводят на здоровых белых мышах обоего пола массой 19-21 г, на которых ранее не проводили никаких испытаний.
За 24 ч до испытания и во время его проведения животные должны находиться в помещении с постоянной температурой. За 2 ч до взвешивания и отбора животных для проведения испытаний у них отбирают корм и воду.
Каждую серию препарата испытывают на 5 мышах. Растворитель, концентрация раствора (тест-доза) и способ введения указаны в частных статьях.
Раствор препарата, подлежащего испытанию, подогревают до 37° С и в объеме 0,5 мл вводят в хвостовую вену мыши со скоростью 0,1 мл/ с, если в частной статье нет других указаний.
Если в частной статье предусмотрен иной путь введения препарата мышам, объем раствора, вводимого в брюшную полость, под кожу или в желудок, может быть увеличен до 1 мл. Введение в желудок производят шприцем посредством инъекционной иглы, на конце которой имеется наплавленная олива, или при помощи другого приспособления, обеспечивающего поступление раствора или взвеси препарата в желудок.
Наблюдение за животными ведут в течение 48 ч, если в частной статье нет других указаний.
Препарат считают выдержавшим испытание, если в течение предусмотренного срока наблюдения не погибнет ни одна из подопытных мышей.
В случае гибели одной мыши опыт повторяют на 5 мышах массой 20±0,5 г; в случае гибели при первоначальном испытании двух мышей повторное испытание проводят на 15 животных. Если при повторном испытании ни одна мышь не погибнет, т. е. суммарная гибель животных в двух опытах не превысит 10 %, препарат считается выдержавшим испытание. В противном случае препарат бракуют.
Для испытания на токсичность отбирают по 2 флакона или ампулы от каждой серии, содержащей не более 10000 флаконов или ампул. При количестве в серии флаконов или ампул более 10000 отбирают по 3 флакона или ампулы от каждой серии. Для проведения испытания из отобранных флаконов или ампул готовят общий раствор (смешанная проба). Общее количество отобранного лекарственного средства должно быть достаточным для проведения трех полных испытаний.
Пирогенность. Испытанию подлежат все лекарственные средства для парентерального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и более, а также при меньшей дозе, если есть указание в частной статье.
Испытание проводят на здоровых кроликах обоего пола, не альбиносах, массой 2-3,5 кг, содержавшихся на полноценном рационе. Каждый кролик должен находиться в отдельной клетке в помещении с постоянной температурой. Колебания температуры не могут превышать +3°С. При уборке клеток и взвешивании животных их оберегают от возбуждения (избегать шума и резких движений) .
В течение недели, предшествующей опыту, кролики не должны терять в массе. Взвешивание их проводят до дачи корма не менее 3 раз через день. Животные, теряющие в массе, к опыту не пригодны. В течение 3 суток перед испытанием у каждого подопытного кролика измеряют температуру. Измерения проводят ежедневно утром до дачи корма при помощи медицинского ртутного или электротермометра, позволяющего определить температуру с точностью до 0,1° С. Датчик термометра вводят в прямую кишку на глубину 7-9 см (в зависимости от массы кролика) за внутренний сфинктер на время, необходимое для достижения максимальной температуры. Исходная температура подопытных кроликов должна быть в пределах 38,5-39,5°С. Животные с более высокой или более низкой температурой для опыта непригодны. Кроме того, кроликов, впервые предназначаемых для испытания лекарственных средств, проверяют на реактивность путем внутривенного введения 10 мл/кг 0,9 % стерильного непирогенного раствора натрия хлорида. В случае изменения температуры у кроликов более чем на +0,4°С животные считаются непригодными для опыта.
Не позднее чем за 18 ч до опыта кроликов переводят в помещение, в котором осуществляют испытание на пирогенность. Оно должно проводиться в отдельной комнате с постоянной температурой, не отличающейся от температуры помещения, в котором кролики постоянно содержались до опыта, более чем на +2° С, и с колебаниями во время испытания, не превышающими 2°С, изолированной от шума, в спокойной обстановке. Вечером накануне опыта у животных отбирают остаток корма. До и во время опыта животные корма не получают (воду дают без ограничения) .
Если нет других указаний в частной статье, для испытания отбирают не менее 2 флаконов или ампул от каждой серии, содержащей от 1000 до 10000 флаконов или ампул. При количестве в серии флаконов или ампул более 10 000 отбирают по3 флакона или ампулы от каждой серии. Из отобранных флаконов или ампул готовят общий раствор (смешанная проба). От серии, содержащей до 1000 флаконов или ампул, для испытания отбирают по 1 флакону или ампуле.
Вода для инъекций или другие применяемые растворители, а также шприцы и иглы должны быть стерильными и непирогенными. Испытуемые лекарственные средства должны быть стерильными. Их вводят кроликам в ушную вену. Другие пути введения указывают в частной статье на лекарственное средство. Для каждого кролика берут отдельную иглу. Растворы испытуемых лекарственных средств, подогретые до 37°С (при отсутствии других указаний в частных статьях), вводят в количествах и растворителях, предусмотренных соответствующими частными статьями. Для испытания на пирогенность воды для инъекций предварительно готовят из нее изотонический 0,9 % раствор натрия хлорида. Натрия хлорид должен быть стерильным и непирогенным. Количество вводимого изотонического 0,9 % раствора натрия хлорида составляет 10 мл на 1 кг массы кролика. Все количество раствора, предварительно нагретого до 37° С, вводят в течение 2 мин.
Испытуемый раствор проверяют на 3 кроликах. Группа должна состоять из животных, близких по массе (отличающихся не более чем на 0,5 кг). Перед введением раствора у кролика дважды с интервалом 30 мин измеряют температуру. Различия в показателях температуры не должны превышать 0,2° С. В противном случае кролик для испытания не используется. Результат последнего измерения принимают за исходную температуру. Раствор вводят не позднее чем через 15--30 мин после последнего измерения температуры.
Последующее измерение температуры при внутривенном введении испытуемого раствора проводят 3 раза с промежутками в один час. При других путях введения - 5 раз с промежутками в один час, если в частной статье нет других указаний.
Воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенными, если сумма повышений температуры у 3 кроликов меньше или равна 1,4° С. Если эта сумма превышает 2,2° С, то воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенными. В случаях, когда сумма повышений температуры у 3 кроликов находится в пределах от 1,5 до 2,2° С, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах. В этом случае воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают непирогенными, если сумма повышений температуры у всех 8 кроликов не превышает 3,7° С. Если же эта сумма равна 3,8° С или больше, воду для инъекций или раствор лекарственного средства считают пирогенными.
Если в частной статье на лекарственное средство нет других указаний, случаи понижения температуры у кроликов принимают за нуль.
Кролики, бывшие в опыте, могут быть использованы для определения пирогенности повторно, но не ранее чем через 3 сут, если введенный им до этого раствор лекарственного средства или вода для инъекций были непирогенными. Если же введенный раствор лекарственного средства или вода для инъекций оказались пирогенными, кролики могут быть использованы для дальнейших опытов через 2 нед. При повышении температуры у кроликов в подобных случаях на 1,2° С и более они используются через 3 нед. Если исследуемые вещества обладают антигенными свойствами, то одних и тех же кроликов нельзя использовать для испытания повторно (если нет специальных указаний в частной статье).

Испытание на механические включения лекарственных средств. Под механическими включениями подразумеваются посторонние нерастворимые частицы в виде ворсинок (кроме пузырьков газа), случайно присутствующие в растворах. Другие твердые частицы не допускаются. Контроль проводится визуальным методом невооруженным глазом на черном и белом фонах. Зона контроля при просмотре должна быть освещена электрической лампой накаливания или лампой дневного света соответствующей мощности в зависимости от степени окраски растворов или материалов упаковки согласно таблице 2.
Таблица 2
Мощность источника света
Окраска
Электрическая лампа накаливания, Вт
Лампа дневного света, Вт

Бесцветные
60
20

Окрашенные или опалесцирующие

100

30


В группу "Окрашенные" включают бесцветные растворы в емкостях из светозащитного .стекла и окрашенные растворы в емкостях из бесцветного стекла, а также растворы в емкостях из прозрачных полимерных материалов и опалесцирующие растворы
Контролер должен иметь зрение единицу. При необходимости коррекция зрения производится очками. Состояние зрения контролера должно проверяться врачом окулистом не реже одного раза в 6 мес, о чем должна быть отметка в медицинской карточке (книжке).
Для снятия усталости глаз при просмотре через каждые 1,5-2 часа работы устанавливают 10-минутный перерыв.
Расстояние от глаз контролера до объекта контроля должно быть в пределах 25-30 см. Глаза контролера должны быть защищены от попадания света непосредственно от источника освещения, линия зрения должна быть направлена несколько книзу при вертикальном положении головы. Для проведения контроля поверхность ёмкостей должна быть чистой и сухой. Для просмотра необходимо взять в руку не более 5 ёмкостей из стекла за горловину и не более 7-8 ёмкостей из прозрачных полимерных материалов за колпачки, внести их в зону контроля "вверх донышками" и просмотреть на черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, перевести ёмкости в положение "вниз донышками" и вторично просмотреть на черном и белом фонах.
Время просмотра одной емкости из стекла должно быть 3-5 с, группы емкостей – 8-10 с, а из полимерных материалов – не менее 15 с.
Для этого из серии отбирают 1% единиц продукции, но не менее 50 емкостей. В случае обнаружения ворсинок фиксируется их число в каждой единице контролируемой продукции. В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или ворсинок более 5 производят повторный контроль на удвоенном количестве емкостей. В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или ворсинок более 5 серия полностью бракуется.
Качество продукции во флаконах определяется по коэффициенту дефектности, который рассчитывается как среднеарифметическое число ворсинок из взятых на вторичный просмотр единиц продукции.
Серия во флаконах считается годной, если коэффициент дефектности не превышает 1,5.
Определение средней массы сухих лекарственных средств для парентерального применения проводят путем взвешивания порознь 20 предварительно вскрытых сосудов с точностью до 0,001 г. Удаляют содержимое промыванием водой или соответствующим растворителем и сушат при температуре 100-105° С в течение одного часа. Сосуд и укупорочные средства вновь взвешивают. Рассчитывают среднюю массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда.
Отклонение массы содержимого одного сосуда от средней массы, указанной в разделе «Состав на одну упаковку», должно соответствовать табл.2, но не превышать +15%. Если в двух сосудах отклонение превышает допустимое, но не более +15 %, определение повторяют еще в 40 сосудах, в каждом из которых не должно быть отклонения более допустимого в табл.2.
Отклонение средней массы содержимого 20 сосудов не должно превышать +5 % от указанного в частных статьях номинального количества.
Однородность дозирования. Испытание проводится для стерильных сухих лекарственных средств для инъекций и суспензий при массе содержимого сосуда 0,05 г и менее. Испытанию подвергают содержимое 10 сосудов порознь по методикам количественного определения, указанным в частных статьях. Содержание действующего вещества не должно отклоняться от номинального более чем на + 15 %. Если не более чем в одном сосуде отклонение превышает +15 %, но не более +25 %, проводят дополнительное испытание в 20 сосудах. Отклонения содержания действующего вещества более + 15 % не должно быть ни в одном из 20 сосудов.
Суспензии для парентерального применения после встряхивания не должны расслаиваться в течение не менее 5 минут, если в частных статьях нет других указаний. Суспензия должна свободно проходить в шприц через иглу №0840, если нет других указаний в частных статьях. Суспензии не вводят в кровеносные и лимфатические сосуды и спинномозговой канал; эмульсии не вводят в спинномозговой канал.
Маркировка. На каждой ампуле (сосуде) указывают название лекарственного средства, его концентрацию или активность, объем или массу, номер серии.
Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного в частных статьях срока годности.

Таблица 3
Отклонение массы содержимого одного сосуда
Содержимое сосуда, г
Допустимые отклонение, %

0,1 и менее
±10,0

Более 0,1 и менее 0,3
±7,5

0,3 и более
±5,0


При расчете действующего вещества в инъекционной лекарственной форме при прямом титровании используют формулу:
13 EMBED Equation.3 1415
где а – навеска, мл;
V –объем титрованного раствора, мл;
Т- титр рабочего раствора по определяемому веществу, г/мл;
К - поправочный коэффициент титрованного раствора ;
Р – 1 мл инъекционного раствора, независимо от номинального объема ампулы (в случае растворов для инъекций) и 100 мл раствора ( в случае анализа растворов для инфузий)
В случае количественного определение лекарственного вещества заместительным (косвенным) вариантом того или иного метода, содержание определяемого вещества (g, г) при прямом варианте заместительного титрования рассчитывают по формуле (2), при обратном варианте по формуле (3). При количественном определении лекарственного вещества в аликвотной части, его содержание рассчитывают по формуле(4).

ПРИМЕР: Рассчитайте содержание хинина гидрохлорида в 50% растворе для инъекций, если 5,0 мл (а) раствора довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл (W). На титрование 25,0 мл (Vа) аликвоты затрачено 30,8 мл (V) 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К=1,02). 1 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида соответствует 0,01987 г хинина гидрохлорида.
РЕШЕНИЕ:
13 EMBED Equation.3 1415
В некоторых лекарственных формах содержатся вещества, очень близкие по химическим свойствам (соли галогенводородных кислот алкалоидов, соли одноименных галогенводородных кислот и щелочных металлов и т.д.). В таких случаях трудно или невозможно провести раздельное количественное определение ингредиентов титриметрическими методами. Как исключение в подобных лекарственных формах разрешается рассчитывать суммарное содержание лекарственных веществ, используя средний ориентировочный титр (Тср).
Наиболее часто расчет среднего ориентировочного титра проводится по упрощенной формуле:
13 EMBED Equation.3 1415(6)
где Т1; Т2.....Тi – титры соответствия определяемых веществ по используемому для количественного определения титрованному раствору, г/мл;
b1; b2...; bi содержание лекарственных веществ в лекарственной форме (по прописи), определяемых по среднему титру, г.
Средний ориентировочный титр, рассчитанный по формуле 6, недостаточно точен и может быть использован для предварительного расчета объема титранта, если им титруется одновременно несколько ингредиентов лекарственной формы. Если средний ориентировочный титр будет использоваться для расчета результатов титрования смеси веществ, которые невозможно оттитровать раздельно, средний ориентировочный титр нужно рассчитывать по формуле 7, дающей более точное значение, а, следовательно, и наиболее точные результаты количественного определения:
13 EMBED Equation.3 1415
При суммарном титровании одновременно трех веществ, средний ориентировочный титр рассчитывают по формуле:

13 EMBED Equation.3 1415(8)
Величина среднего ориентировочного титра зависит от концентрации (прописанного количества) ингредиентов, входящих в состав лекарственной формы. Поэтому даже для одних и тех же сочетаний лекарственных веществ, но для разных прописанных количеств средний ориентировочный титр будет иметь разные значения.
ПРИМЕР: Рассчитайте ориентировочный объем 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К=0,98), который пойдет на титрование 1,0 мл раствора Рингера (состав: Натрия хлорида 0,9, Калия хлорида 0,02, Кальция хлорида 0,02, Воды для инъекций до 100,0 мл).
Мr (натрия хлорида) 58,44; Мr (калия хлорида) 74,56; Мr (кальция хлорида) 219,08.
РЕШЕНИЕ: В данном случае серебра нитратом титруются три ингредиента – натрия, калия, и кальция хлориды. Предварительный расчет объема титранта производится с использованием средне ориентировочного титра, найденного по формуле 7. Сначала следует рассчитать титр нитрата по натрия хлориду (Т1), калия хлориду (Т2), кальция хлориду (Т3):
13 EMBED Equation.3 1415
А1 В
fэкв(А1) = 1
Э(А1) = fэкв(А1)·М(А1) = М(А1) = 58,44 (г/моль)
Т1 В/А1 = N(B)·Э(A1)/1000 = 0,1·58,44/1000 = 0,005844 (г/мл)
13 EMBED Equation.3 1415
А2 В

fэкв(А2) = 1
Э(А2) = fэкв(А2)·М(А2) = М(А2) = 74,56 (г/моль)
Т2 В/А = N(B)·Э(A2)/1000 = 0,1·74,56/1000 = 0,007456(г/мл)
13 EMBED Equation.3 1415
А3 В

fэкв(А3) = Ѕ
Э(А3) = fэкв(А3)·М(А3) = Ѕ М(А3) = 109,5 (г/моль)
Т3 В/А = N(B)·Э(A31)/1000 = 0,1· Ѕ 219,08/1000 = 0,01095 (г/мл)

Средне ориентировочный титр хлоридов натрия, калия, кальция (Тср) равен (формула 2.33):

13 EMBED Equation.3 1415
Объем нитрата серебра (V, мл), который пойдет на суммарное титрование натрия хлорида, кальция хлорида и калия хлорида равен:
13 EMBED Equation.3 1415

Задачи для самостоятельного решения
1. Приведите уравнения реакций количественного определения гексаметилеитетрамина (метенамина) в растворе для инъекций. Рассчитайте содержание гексаметилентетрамина в растворе для инъекций, если 5,0 мл препарата довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100,0 мл. К 5,0 мл аликвоты добавлено 50.0 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/2 H2S04) раствора серной кислоты (К=0,98). На титрование избытка серной кислоты в основном опыте пошло 21.4 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К=1,01), в контрольном опыте - 49,9 мл того же титранта.
2. Приведите уравнения реакций количественного определения новокаина (Мr 272,78) в растворе для инъекций методом нитритометрии.
а. Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр по определяемому веществу, навеску 0,25% раствора новокаина, чтобы на титрование пошло 5,0 мл 0,05 моль/л раствора натрия нитрита (К=1,02).
б. Рассчитайте допустимые пределы содержания новокаина в граммах в растворах для инъекций соответственно 0,25%; 0,5%; 1%; 2% концентрации, если согласно требованиям ФС они не должны превышать ±3%.
в. Рассчитайте количественное содержание новокаина в растворе для инъекций, если на титрование 25 мл препарата пошло 4,5 мл 0,05 моль/л раствора натрия нитрита (К=1,01).
3. Приведите уравнения реакций количественного определения натрия тиосульфата (Мr 248,18) в растворе для инъекций методом йодиметрии.
а. Рассчитайте молярную массу эквивалента, титр по определяемому веществу, навеску 30% раствора натрия тиосульфата (мл), чтобы на титрование пошло 15,0 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/2 I2) раствора йода (К=0,99).
б. Рассчитайте содержание натрия тиосульфата в растворе для инъекций, если 10,0 мл препарата довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 250,0 мл. На титрование аликвоты объемом 25,0 мл пошло 11,95 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/2 I2) раствора йода (К=1,01).
в. Рассчитайте объем 0,1 моль/л раствора йода (К=1,02), который пойдет на титрование аликвоты объемом 25 мл, если 10 мл раствора натрия тиосульфата 30% для инъекций довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 250 мл.
3. Приведите уравнения реакций количественного определения магния сульфата (Мr 246,48) в растворе для инъекций методом комплексонометрии.
а. Рассчитайте титр по определяемому веществу, навеску 20% раствора магния сульфата (мл), чтобы на титрование пошло 20,0 мл 0,05 моль/л раствора трилона Б (К=1,00).
б. Рассчитайте содержание магния сульфата в 25% растворе для инъекций, если 5,0 мл препарата довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 250,0 мл. На титрование 50,0 мл аликвоты в основном опыте израсходовано 20,5 мл 0,05 моль/л раствора трилона Б (К=0,99), в контрольном опыте - 0,3 мл того же титранта. Соответствует ли препарат требованиям ФС, если пределы содержания магния сульфата в растворе для инъекций указанной концентрации 0,242 - 0,258 г/мл.
4. Приведите уравнения реакций количественного определения кислоты сульфокамфорной и новокаин-основания в 10% растворе сульфокамфокаина для инъекций.
Рассчитайте содержание действующих веществ в растворе сульфокамфокаина для инъекций, если на титрование новокаин-основания (М, 236,40) в 5,0 мл препарата пошло 10,5 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита (К=1,0). На титрование кислоты сульфокамфорной (Мr 232,3) в 5,0 мл препарата пошло 11,15 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида (К=0,98). Соответствует ли анализируемый образец раствора сульфокамфокаина требованиям ФС, если содержание новокаин-основания и кислоты сульфокамфорной должно быть соответственно 0,04788-0,05292 г/мл и 0,04712-0,05208 г/мл?
5. Приведите уравнения реакций количественного определения натрия цитрата двузамещенного методом алкалиметрии и глюкозы методом иодиметрии В консерванте крови «Глюгицир»).
Рассчитайте содержание натрия цитрата двузамещенного (Мr 263,11) в анализируемом образце, если на титрование 10.0 мл препарата израсходовано 7,6 мл 0,1 моль/л раствора гидроксида натрия (К=1,02). Для количественного определения глюкозы (Мr 198.17) к 1,0 мл препарата добавили 25.0 мл 0,1 моль/л (УЧ Ѕ I2) раствора иода (К=1.0), на титрование избытка которого пошло 22,0 мл 0,1 моль/л раствора натрия тиосульфата (К=0,98). В контрольном опыте на титрование пошло 25,3 мл того же титранта.
Соответствует ли "Глюгицир" требованиям ФС, если содержание натрия цитрата двузамещенного должно быть 1,94-2,06%, глюкозы 2,85-3,15%?
6. Приведите уравнения реакций количественного определения натрия ацетата методом ацидиметрии и натрия хлорида методом аргентометрии по Мору в растворе для инъекций "Дисоль" (натрия ацетата 2.0 г; натрия хлорида 6,0 г; воды до 1 л) согласно методике ФС.
Рассчитайте содержание действующих веществ в растворе «Дисоль», если на титрование натрия ацетата (Мr 136,08) в 20,0 мл препарата пошло 2,9 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной (К=0,98). На титрование натрия хлорида (Мr 58,44) в 10,0 мл препарата "Дисоль" израсходовано10.4 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К=1,02).
Соответствует ли анализируемый образец требованиям ФС, если содержание натрия ацетата должно быть 0,19-0,21%, натрия хлорида - 0,57-0,63%?
7. Приведите уравнения реакций количественного определения натрия ацетата методом ацидиметрии и суммарного титрования натрия и калия хлоридов методом аргентометрии по Мору в растворе для инфузий "Хлосоль" (натрия ацетата 3,6 г; натрия хлорида 4,75 г; калия хлорида 1,5 г; воды до 1 л).
а. Рассчитайте средний титр для определения суммарного содержания натрия хлорида (Мr 58,44) и калия хлорида (Мr 74.56) в анализируемом препарате.
б. Соответствует ли анализируемый образец раствора «Хлосоль» требованиям ФС, если на суммарное титрование натрия и калия хлоридов в l0,0 мл препарата пошло 9,7 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К=1,01). На титрование натрия ацетата (Мr 136,08) в 10,0 мл препарата пошло 2,45 мл 0,1 моль/ л раствора кислоты хлористоводородной (К=0,98).
Согласно ФС содержание натрия и калия хлоридов в растворе «Хлосоль» должно быть 0,59 - 0,66%, натрия ацетата - 0,34-0,38%.
8. Приведите уравнения реакций количественного определения в растворе для инфузий «Ацесоль» (натрия ацетата 2,0 г; натрия хлорида 5,0 г; калия хлорида 1,0 г; воды до l л) натрия ацетата методом ацидиметрии и суммарного титрования натрия и калия хлоридов методом аргентометрии по Мору согласно методике ФС.
а. Рассчитайте средний титр для нахождения суммарного содержания натрия хлорида (Мr 58,44) и калия хлорида (Мr 74,56) в анализируемом препарате.
б. Оцените качество раствора «Ацесоль», если на суммарное титрование натрия и калия хлоридов в 10,0 мл препарата пошло 9,25 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (К=1,01), а на титрование натрия ацетата (Мr 136,08) в 20,0 мл препарата - 2,8 мл 0,1 моль/л раствора хлористоводородной кислоты (К=1,0).
Согласно ФС в растворе «Ацесоль» должно быть натрия ацетата 0,19-0,21%, натрия и калия хлоридов - 0,57-0,63%.
9. Приведите уравнения реакций количественного определения в растворе для инфузий «Трисоль» (натрия хлорида 5,0 г: калия хлорида 1,0 г; натрия гидрокарбоната 4,0 г; воды до l л) натрия гидрокарбоната методом ацидиметрии и суммы натрия и калия хлоридов методом аргентометрии по Мору согласно методике ФС.
а. Рассчитайте средне ориентировочный титр натрия и калия хлоридов и навеску препарата, чтобы на суммарное титрование натрия и калия хлоридов пошло 15 мл 0.1 моль/л раствора серебра нитрата (К = 1,0).
б. Оцените качество анализируемого образца раствора «Трисоль» (согласно ФС должно быть 0,38-0,42% натрия гидрокарбоната; 0,57-0.63% натрия и калия хлоридов), если на титрование натрия гидрокарбоната (Мr 84,01) в 20,0 мл препарата пошло 10,05 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной (К=1,02). На титрование суммы натрия хлорида (Мr 58,44) и калия хлорида (Мr 74,56) в 10,0 мл препарата израсходовано 10,05 мл 0.1 моль/л раствора серебра нитрата (К=1,01).
10. Приведите уравнения реакций количественного определения кальция хлорида (Мr 219,08) в растворе для инъекций методом комплексонометрии.
а. Рассчитайте объем 0,05 моль/л раствора трилона Б (К=1.0), который пойдет на титрование 10 мл аликвоты, если 10 мл раствора кальция хлорида 10% для инъекций довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл.
б. Соответствует ли содержание кальция хлорида в растворе для инъекций требованиям ФС (должно быть в 1 мл препарата 0,097-0,103 г), если 10 мл препарата довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 100 мл. На титрование 10 мл аликвоты пошло 9,4 мл 0,05 моль/л раствора трилона Б (К=1,02).
11. Приведите уравнения реакций количественного определения калия хлорида (Мr 74,56) в растворе для инъекций методом аргентометрии по Мору.
Рассчитайте содержание калия хлорида в растворе для инъекций, если 5 мл препарата довели водой до метки в мерной колбе вместимостью 200 мл. На титрование аликвоты объемом 50 мл пошло 6,65 мл 0,1 моль/л раствора серебра нитрата (K=1,01). Соответствует ли анализируемый препарат требованиям ФС по содержанию калия хлорида (должно быть 0,0388 - 0,0412 г в l мл препарата)?
12. Приведите уравнения реакций количественного определения кислоты аскорбиновой (Мr 176,13) в растворе для инъекций методом йодатометрии.
а. Рассчитайте объем раствора кислоты аскорбиновой 10% для инъекций, чтобы на титрование пошло 25 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/6 KIO3) раствора калия йодата (К=1,0).
б. Рассчитайте объем 0,1 моль/л (УЧ 1/6 КI0з) раствора калия иодата (К=1,02), который пойдет на титрование 5 мл раствора кислоты аскорбиновой 5% для инъекций.
в. Соответствует ли анализируемый образец раствора кислоты аскорбиновой 10% для инъекций требованиям ФС (должно быть 0,095-0,105 г в 1 мл препарата), если на титрование 2 мл препарата пошло 24,25 мл 0,1 моль/л (УЧ 1/6 КIОз) раствора калия иодата (К=0,98)?
Образец протокола, заполняемого студентами при анализе растворов для инъекций
Протокол № 1
анализа раствора Магния сульфата 25% для инъекций
НД: ФС 42-3334-96
№ п/п
Наименование
определяемого
показателя
Требования НД
Результаты определения

1.
Описание
Прозрачная бесцветная жидкость
Прозрачная бесцветная жидкость

2.
Подлинность
1. 1 мл препарата дает характерную реакцию на магний (ГФXI, вып. 1, с. 159)
2. 2 мл препарата дают характерную реакцию на сульфаты (ГФXI, вып. 1, с. 159)

Соответствует

Соответствует

3.
Прозрачность
Должен выдерживать сравнение с водой
Выдерживает

4.
Цветность
Должен выдерживать сравнение с водой
Выдерживает

5.
рН
6,2-8,0
7,4

6.
Номинальный объем
10,0-10,5 мл
10,3

7.
Механические включения
Выдерживать испытания
Выдерживает

8.
Количественное определение
5 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводят объем раствора водой до метки. К 50 мл полученного раствора прибавляют 5 мл аммиачного буферного раствора и титруют при энергичном помешивании 0,05 М раствором трилона Б до синего окрашивания (индикатор- кислотный хром черный специальный). Параллельно проводят контрольный опыт. Т=0,01232 г. В 1 мл препарата должно быть от 0,242 до 0,258 г










0,198

9.
Упаковка
Соответствовать НД
Соответствует

10.
Маркировка
Соответствовать НД
Соответствует

11.
Срок годности
3 года
Соответствует


Под протоколом студент пишет механизмы реакции идентификации и количественного определения лекарственного вещества. Производит все необходимые расчеты, включающие расчеты теоретического объема и количественного содержания действующего вещества в лекарственной форме.
После проверки результатов исследования студент делает заключение о соответствии анализируемой лекарственной формы требованиям НД:
Заключение: анализируемый раствор Магния сульфата 25% для инъекций соответствует требованиям ФС 42-3334-96.


ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Раствор магния сульфата 20% или 25% для инъекций


ФС 42-3334-96

Состав


Магния сульфата (ГФ Х, ст. 383 или ГОСТ 4523-77, «х.ч.», «ч.д.а.») -
Воды для инъекций (ФС 42-2620-89) -

200 г или 250 г
до 1 л


Описание. Прозрачная бесцветная жидкость.
Подлинность. 1 мл препарата дает характерную реакцию на магний (ГФ XI, вып. 1, с. 159)
2 мл препарата дают характерную реакцию на сульфаты (ГФ XI, вып. 1, с. 159)
Прозрачность. Препарат должен выдерживать сравнение с водой (ГФ XI, вып. 1, с. 198).
Цветность. Препарат должен выдерживать сравнение с водой (ГФ XI, вып. 1, с. 194).
рН От 6,2 до 8,0 (потенциометрически ГФ XI, вып. 1, с. 113).
Определение номинального объема. Препарат должен выдерживать требования, указанные в ГФ XI, вып.2, с. 140.
Механические включения. Препарат должен выдерживать требования РДИ 42-501-98.
Пирогенность. Препарат должен быть апирогенным. Тест-доза 25 мг магния сульфата на кг массы тела животного. Растворы магния сульфата 20% и 25% разводят до 2,5% апирогенной водой.
Стерильность. Препарат должен быть стерильным.
Количественное определение. 5 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводят объем раствора водой до метки. К 50 мл полученного раствора прибавляют 5 мл аммиачного буферного раствора и титруют при энергичном помешивании 0,05 М раствором трилона Б до синего окрашивания (индикатор- кислотный хром черный специальный). Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,05 М раствора трилона Б соответствует 0,01232 г MgSO4·7H2O (магния сульфат), которого в 1 мл препарата соответственно должно быть от 0,194 до 0,206 г или от 0,242 до 0,258 г.
Упаковка. По 5 или 10 мл в ампулы нейтрального стекла. 5 ампул по 5 мл вкладывают в контурную ячейковую упаковку. 10 ампул по 10 мл помещают в коробку из картона.

Маркировка. На ампуле указывают название препарата на русском языке, концентрацию, объем в миллилитрах, номер серии. На пачке – предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на латинском и русском языках, концентрацию, количество ампул, объем в миллилитрах, «Стерильно», «Внутримышечно», «Внутривенно», регистрационный номер, номер серии, срок годности. Номер серии, срок годности выдавливают на боковой стороне коробки.
Срок годности. 3 года.
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Раствор новокаина 0,25%, 0,5%, 1%
и 2 % для инъекций


ФС 42-3124-95

Состав


Новокаина (ФС 42-3532-98) -
Раствора кислоты хлористоводородной 0,1 М -
Воды для инъекций (ФС 42-2620-89) -
2,5г; 5,0 г; 10,0 г или 20,0 г

до рН 3,8-4,5
до 1 л


Описание. Прозрачная бесцветная жидкость.
Подлинность. 2 мл препарата дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием оранжево-красного окрашивания, переходящего в вишнево-красную (ГФ XI, вып. 1, с. 159)
К 2 мл препарата прибавляют 3 капли кислоты серной разведенной и 1 мл 0,1 М раствора калия перманганата, фиолетовая окраска моментально исчезает (отличие от совкаина).
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ГФ XI, вып. 1, с. 198).
Цветность. Препарат должен быть бесцветным (ГФ XI, вып. 1, с. 194).
рН От 3,8 до 4,5 (потенциометрически ГФ XI, вып. 1, с. 113).
Определение номинального объема. Препарат должен выдерживать требования, указанные в ГФ XI, вып.2, с. 140.
Посторонние примеси. 0,02 мл (100 мг) наносят на линию старта пластинки Силуфол УФ 254 размером 6х15 см. Рядом в качестве стандартных образцов веществ свидетелей (СОВС) наносят по 0,005 мл (0,5 мкг) 0,01% раствора анестезина и кислоты п-аминобензойной в спирте 95%. Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 10 мин, помещают в камеру со смесью растворителей бензол-ацетон (8:2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителей дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 10 мин и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм. Любое пятно на хроматограмме, кроме основного, не должно по величине и интенсивности превышать пятно СОВС (посторонних примесей не более 0,5%).
Механические включения. Препарат должен выдерживать требования РДИ 42-501-98.
Пирогенность. Препарат должен быть апирогенным.
Стерильность. Препарат должен быть стерильным.
Количественное определение. К 25 мл 0,25% или 0,5% раствора, 10 мл 1% или 5 мл 2% раствора препарата прибавляют 10 мл кислоты хлористоводородной разведенной. Затем прибавляют воды до общего объема 80 мл, 1 г бромида калия и при постоянном перемешивании титруют 0,05 М раствором натрия нитрита, прибавляя его в начале со скоростью 2 мл в минуту, а в конце титрования ( за 0,5 мл до эквивалентного количества) по 0,05 мл через 1 мин.
Титрование проводят, поддерживая температуру раствора 15-20є С.
В случае применения внутренних индикаторов используют нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим.
1 мл 0,05 М раствора натрия нитрита соответствует 0,01364 г новокаина, которого в 1 мл препарата соответственно должно быть от 0,00242 до 0,00258 г; от 0,00485 до 0,00515 г; от 0,0097 г до 0,0130 г; от 0,0194 г до 0,0206 г
Упаковка. По 1, 2, 5 или 10 мл в ампулы нейтрального стекла. 10 ампул помещают в коробку из картона.
Маркировка. На ампуле указывают название препарата на русском языке, концентрацию, объем в миллилитрах, номер серии. На пачке – предприятие-изготовитель, его товарный знак, название препарата на латинском и русском языках, концентрацию, количество ампул, объем в миллилитрах, «Стерильно», «Внутримышечно», регистрационный номер, номер серии, срок годности. Номер серии, срок годности выдавливают на боковой стороне коробки.
Срок годности. ?......... года.















СТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
ОАО научно-производственный концерн «ЭСКОМ»

Ацесоль
раствор для инфузий


ФСП 42-0262122301

Состав:
Натрия уксуснокислого -
Натрия хлорида -
Калия хлорида -
Воды для инъекций -

2,0
5,0
1,0
до 1 л


Настоящая фармакопейная статья предприятия распространяется на препарат «Ацесоль, раствор для инфузий», применяемый в качестве лекарственного средства.
Описание. Прозрачная бесцветная жидкость.
Подлинность. 1 мл препарата дает характерную реакцию А на натрий (ГФ XI, вып. 1, с. 159)
0,5 мл препарата дают характерную реакцию на хлориды (ГФ XI, вып. 1, с. 159)
10 мл препарата дают характерную реакцию Б на калий (ГФ XI, вып. 1, с. 159)
10 мл препарата дают характерную реакцию Б на ацетаты (ГФ XI, вып. 1, с. 159)
Прозрачность. Раствор должен быть прозрачным (ГФ XI, вып. 1, с. 198).
Цветность. Раствор должен быть бесцветным (ГФ XI, вып. 1, с. 194).
рН От 6,5 до 7,5 (потенциометрически ГФ XI, вып. 1, с. 113).
Номинальный объем. Отбирают по 5 бутылок от каждой серии и измеряют объем препарата в откалиброванном мерном цилиндре (ГФ XI, вып.2, с. 140). Объем препарата должен быть не менее номинального. Отклонение от номинального объема не должно превышать +2%.
Механические включения. Препарат должен выдерживать требования РДИ 42-501-98.
Пирогенность. Препарат должен быть апирогенным. Тест-доза 10 мл на 1 кг массы животного.
Стерильность. Препарат должен быть стерильным.
Токсичность. Препарат должен быть нетоксичным. Испытание проводится путем введения 0,5 мл препарата в хвостовую вену белых мышей в соответствии с ГФ XI, вып.2, с. 183.
Количественное определение. 20 мл препарата помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл и титруют 0,1 М раствором кислоты хлористоводородной до желтого окрашивания (индикатор - бромфеноловый синий – 3 капли).
1 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной соответствует 0,01360 г натрия уксуснокислого, которого в препарате должно быть от 0,19 до 0,21%.
10 мл препарата переносят в коническую колбу вместимостью 50 мл и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата до оранжево-желтого окрашивания (индикатор –хромат калия– 3 капли).
1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 0,006113 г натрия хлорида и калия хлорида, которых в препарате должно быть от 0,57 до 0,63 %.
Упаковка. По 200 и 400 мл в стеклянные бутылки для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов, вместимостью 250 и 450 мл.
Маркировка. На этикетке бутылки указывается предприятие-изготовитель, его адрес и товарный знак, название препарата, количество в миллилитрах, «Стерильно», «Для внутривенного введения», состав, условия хранения, «Допускается замораживание», регистрационный номер, номер серии, срок годности. Штрих-код, условия отпуска.
Срок годности. 2 года.
Фармакологическая группа. Регидратирующее средство.


ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Раствор «Глюгицир»
ФС 42-2678-96

Состав:
Натрия гидроцитрата (двузамещенного) для инъекций -
Глюкозы в пересчете на безводную -
Воды для инъекций -


20,0
30,0
до 1 л


Настоящая фармакопейная статья предприятия распространяется наконсервант крови «Глюгицир», представляющий собой глюкозо-цитратный раствор, предназначенный для консервирования донорской крови..
Описание. Бесцветная или слегка желтоватая прозрачная жидкость.
Подлинность. К 1,5 мл препарата прибавляют 5 мл реактива Фелинга и нагревают до кипения; образуется кирпично-красный осадок (глюкоза).
К 10 мл препарата прибавляют 5 мл раствора кальция хлорида, раствор должен оставаться прозрачным; при кипячении появляется белый осадок, растворимый в хлористоводородной кислоте ( цитраты, ГФ XI, вып. 1, с. 159)
Прозрачность. Препарат должен быть прозрачным (ГФ XI, вып. 1, с. 198).
Цветность. Окраска препарата не должна превышать эталон № 6а (ГФ XI, вып. 1, с. 194).
рН От 4,8 до 5,4 (потенциометрически ГФ XI, вып. 1, с. 113).
Определение номинального объема. Отбирают по 5 бутылок от каждой серии и измеряют объем препарата в откалиброванном мерном цилиндре (ГФ XI, вып.2, с. 140). Отклонение от номинального объема +2%.
Хлориды. 1 мл препарата, разбавленный водой до 10 мл должен выдерживать испытание на хлориды (не более 0,002%, ГФ XI, вып. 1, с. 165).
Сульфаты. 2,5 мл препарата, разбавленный водой до 10 мл должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,004%, ГФ XI, вып. 1, с. 165).
Кальций. 10 мл препарата не должны давать реакции на кальций (ГФ XI, вып. 1, с. 165).
Тяжелые металлы. 10 мл препарата должны выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,0005%, ГФ XI, вып. 1, с. 165).
Мышьяк. 10 мл препарата не должны давать реакции на мышьяк (ГФ XI, вып. 1, с. 165).
Механические включения. Препарат должен выдерживать требования РДИ 42-501-98.
Пирогенность. Препарат должен быть апирогенным. Тест-доза 4 мл на 1 кг массы животного в ушную вену в течение 2-3 мин.
Стерильность. Препарат должен быть стерильным (ГФ XI, вып.2, с. 187).
Токсичность. Препарат должен быть нетоксичным. Тест-доза 0,2 мл препарата, внутривенно в течение 30 с. Срок наблюдения 5 суток (ГФ XI, вып.2, с. 182).
Количественное определение. 1. 10 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 20 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор - фенолфталенин).
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 0,02631 г натриягидроцитрата, которого в препарате должно быть от 1,94 до 2,06%.
2. 1,0 мл препарата помещают в колбу с притертой пробкой вместимостью 250 мл, прибавляют 20 мл воды, 25 мл 0,1 М раствора йода, 40 мл 0,5% раствора натра едкого и оставляют на 15 мин в темном месте. Затем прибавляют 5 мл раствора кислоты серной (1:5) и избыток йода оттитровывают 0,1 М раствором натрия тиосульфата (индикатор –крахмал).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора йода соответствует 0,009008 г глюкозы, которой в препарате должно быть от 2,85 до 3,15%.
Упаковка. По 10, 20, 50, 75, 100 мл в стеклянные бутылки для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов, вместимостью 50, 100, 250, 450 и 500 мл.
Маркировка. На этикетке бутылки указывается предприятие-изготовитель, его адрес и товарный знак, название препарата на латинском и русском языках, количество в миллилитрах, «Стерильно», «Для консервирования донорской крови», состав, условия хранения, «Соотношение препарата и крови 1:4», регистрационный номер, номер серии, срок годности.
Срок годности. 2 года.
Препарат для консервирования донорской крови







ОСОБЕННОСТИ АНАЛИЗА ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
(Часть I)












Методические указания
к лабораторным занятиям по фармацевтической химии
для студентов IV курса фармацевтического факультета
(8 часов)









Технический редактор:
Подписано к печати
Формат 60х841/16, бумага писчая белая. Усл. Печ. Лист.
Уч.-изд. Лист. Тираж 50 экз.
Северный государственный медицинский университет
г. Архангельск, пр.Троицкий 51
Ротапринт: СГМУ







































13PAGE 15


13PAGE 145615



Ф200

а

г



Root EntryEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation NativeEquation Native

Приложенные файлы

  • doc 1656
    Размер файла: 659 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий