ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕК-ВА


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.

1





ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА


(версия 2.003.17)

исправлено:

-

убран мат;

-

убраны условные сокращения;

-

добавлена градация АГП до 3 поколения


теперь мы знаем разницу!

-

убран миф Веселова С.В. об онкогенезе нимесулида



шведы удалили статью
;

-

убрана группировка фенаминов АГП
III



привет от Хайзенберга
: «
Say

my

name
,
bitch
» ©
;

-

добавл
ены кошерные материалы из Вики
-

проводка до первоисточника

(до тех пор пока не
затерли).











ГБОУ ВПО
Тверск
о
й

ГМУ, 2016







2



Группировка

противовоспалительных препаратов

(ПВП)
.

ПВП

ГКС

(с. 3)


Системные

(СГКС)

Метилпреднизолон

Преднизолон

Дексаметазон

Несистемные

ИГКС

Бетаметазона дипропионат

Будезонид

Флутиказона пропионат

Мометазона фуроат

ТГКС

Гидрокортизона 17
-
бутират

Триамцинолона ацетонид

Бетаметазона валерат

Метилпреднизолона ацепонат

Флуметазона пивалат

Гидрокортизона ацетат

НПВС

(с. 11)

Выраженная селективность
в отношении ЦОГ
-
1

Ацетилсалициловая кислота

Индометацин

Кетопрофен

Пироксикам

Сулиндак

Умеренная селективность в
отношении ЦОГ
-
1

Диклофенак

Ибупрофен

Напроксен


Р
авноценное ингибирование
ЦОГ
-
1 и ЦОГ
-
2

Лорноксикам

Умеренная селективность в
отношении ЦОГ
-
2

Этодолак

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

Выраженная селективность
в отношении ЦОГ
-
2

Целекоксиб

Рофекоксиб

АГП

(с. 13)

АГП п
околение 1

Дифенгидрамин

Хлоропирамин

Клемастин

Прометазин

АГП п
околение 2

Астемизол

Лоратадин

Цетризин

Эбастин

Терфенадин

АГП п
околение 3

Левоцетиризин

Дезлоратадин

Фексофенадин

Сехифенадин










3


ГКС

ГК
С были синтезированы в конце 40
-
х годов прошлого века и вначале существовали исключительно в
виде системных препаратов (пероральные и инъекционные формы).
1950г. Ф. Хенч

с группой исследователей
награжден Нобелевской премией в области физиологии и медицины за открытие ГКС гормонов и создание на
этой основе противовоспалительных ГКС препаратов.

Механизм действия глюкокортикоидов

на молекулярном уровне до конца не выяснен.
Считают, что
действие глюкокортикоидов на клетки
-
мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции
транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими
глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа
-
изоф
орма). Эти ядерные рецепторы способны
связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд
-
чувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы
глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако, количество
рецепторов варьирует, он
и также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим
физико
-
химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы, которые
представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, вк
лючающих также
белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56000 и др.
Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего
домена рецептора и обеспечивают высокое сродств
о рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами,
что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует



отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70)
и иммунофилин. В результате этого рецепторный
белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим
образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с
участками ДН
К, расположенными в промоторном фрагменте стероид
-
отвечающего гена



т.н.
глюкокортикоид
-
отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют
или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это пр
иводит к стимуляции
или супрессии образования м
-
РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов,
опосредующих клеточные эффекты.

Исследования последних лет показывают, что ГК
-
рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с
различными факторами тр
анскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP
-
1), ядерный фактор
каппа В (NF
-
kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP
-
1 и NF
-
kB являются регуляторами нескольких
генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокино
в, молекул адгезии,
протеиназ и др.

Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с
влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF
-
kB



IkBa.

Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например

быстрое ингибирование глюкокортикоидами
секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные
эффекты глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами,
либо взаимодейс
твием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на
плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на
разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоид
ов (>10
-
12

моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких



внегеномные.

Сравнительная характеристика фармакокинетики ГКС для системного применения
(далее
СГКС
представлена в таблице:


4


Препарат

Эквивалентные
дозы
(мг)

Глюкокортикоидная

активность

Минералокортикоидная

активность

Период полужизни

в плазме

(минуты)

в
тканях

(сутки)

Короткого действия:

Гидрокортизон

20

1

1

90

0,5

Кортизон

25

0,8

1

30

0,5

Средней продолжительности действия:

Преднизолон

5

4

0,8

200

0,5
-
1,5

Преднизон

5

4

0,8

60

0,5
-
1,5

Метилпреднизолон

4

5

0,5

200

0,5
-
1,5

Длительного действия:

Триамцинолон

4

5

нет

� 200

1
-
2

Дексаметазон

0,75

30

нет

� 300

1,5
-
3

Бетаметазон

0,75

30

нет

� 300

1,5
-
3


Прак
ти
чески сразу началось
применение

СГКС

при лечении тяжелых форм

бронхиальной

астмы
,
однако,
несмотря на по
ложительный ответ на

терапию
, их использование ограничивалось выраженными
системными побочными эф
фектами: развитием стероидного васкулита, системного остеопороза, стероид

индуци
рован
ного сахарного диабета, синдрома Иценко
-
Ку
шинга и т.д.
Поэтому врачи и пациенты считали
назначение ГКС крайней мерой, «терапией отчаяния»

бронхиальной астмы
.
По этой же причине, применение
СГКС небезопасно в штатных ситуациях, не требующих столь мощного воздействия
. Далее приведено
сравнение фармакодинамики СГ
КС и ИГКС:



Гидрокортизон

Преднизолон

Метилпреднизолон

Триамцинолон

Дексаметазон

Бетаме
тазон

Противовоспалительная
активность

1

4

5

5

25

25

Эквивалентная доза

20

5

4

4

0,75

0,6

Угнетение гипофиза

3,4

4

5

5

40
-
50

40
-
50

Задержка Na+

1

0,8

0,2

0,2

0

0

Потеря К+

++

++

++

+

+++

+

Артериальная
гипертензия

++

+

+

++

+++

++

Диабетогенный эффект

++

++++

+

++

+++

+++

Стимуляция аппетита

++

+

+

нет

++++


Прибавка в весе

Нет

++

+

нет

+++

+++

Воздействие на
ЖКТ

нет

++

+

+

++++

++

Воздействие на
психику

+

+++

+

+++

+++

++

Кушингоид

нет

+++

+

+

++++

+++

Мышечная атрофия

нет

-

нет

++++

+


Остеопороз

++

+++

++

+++

+++

+++

«
Глюкокортикоидная терапия в клинической практике
»
(
Дядык А.И.,

Багрий А.Э., Яровая Н.Ф.)

http://lekmed.ru/info/literatura/glyukokortikoidnaya
-
terapiya
-
v
-
klinicheskoy
-
praktike.html


Основные эффекты
СГКС
реализуются путем
влияния на
:



Водно
-
э
лектролитный обмен
.

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения
реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти
минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам
(
кортизону

и

гидрокортизону
), в меньшей


полусинтетическим
(
преднизону
,

преднизолону
,

метилпреднизолону
). У фторированных пр
епаратов

триамцинолона
,

дексаметазона

и

бетаметазона



минералокортикоидная активность отсутствует.



Углеводный обмен
.
Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для
глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образ
ом,
глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.


5




Белковый обмен
.
Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в
мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и
мышц, стриями
, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового
матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.



Жировой обмен
.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу
вследствие того, что в тканях конечно
стей преобладает липолиз, а в тканях гру
ди, шеи, лица,
плечевого пояса
-

липогенез.



Обмен кальция
.

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу
кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут
развиваться
гипокальциемия и гиперкальциурия.



Сердечно
-
сосудистую систему.

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к
катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина
-
II. Они уменьшают проницаемость
капилляров, поддерживают норма
льный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность
коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой
реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов,
эти изменени
я могут вести к сосудистому коллапсу.



Воспаление.

Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его
причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих
является ингибирование фосфолипазы
-
А2

и св
язанное с этим нарушение образования
простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны,
мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и
макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную акти
вность, угнетают пролиферацию
фибробластов и синтез коллагена.



Иммунную систему.

Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный
иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды
тормозят образов
ание и нарушают кинетику Т
-
лимфоцитов (в большей степени Т
-
хелперов, чем Т
-
супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В
-
лимфоциты более устойчивы к действию
глюкокортикоидов, но введение высоких доз

метилпреднизолона

ведет к снижению концентрации
иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим
торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают
супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов.
Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками,
макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

В последние г
оды
выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами
и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления.
Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых "провоспалительных" цитокинов

(интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного
ответа, влияя, в частности, на Т
-
клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят
большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менин
гита.



Систему крови.
Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В
то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа

6


крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортик
оидов отмечается
снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием
нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов
в среднем повышается на 4000/мм3

(1700
-
7500/мм3). Максимум и
зменений в крови отмечается через
4
-
6 часов, восстановление исходного состояния
-

через 24 часа. После завершения длительного курса
глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1
-
4 недель.



Эндокринную систему.

Отмечается угне
тение гипоталамо
-
гипофизарно
-
надпочечниковой системы,
обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном
применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным
действием.

Кроме того, глю
кокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов,
которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции
лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как
один из факторов разви
тия глюкокортикоидного остеопороза.

Попытки

ингаляционного

при
менения системных
С
ГКС не увенчались успехом, по
скольку
независимо от способа введения этих препаратов сохранялись их системные осложнения,
а

терапевтический

эффект был минимальным. Та
ким образом, невозможно даже рассматривать
использование системных глюкокортикостероидов

через небулайзер.

К
ингаляционным глюкокортикостероидам (далее ИГКС)

отн
осятся беклометазон
дипропионат
,

будесонид
, флутиказона пропионат, мометазона фуроат. Они выпус
каются в виде
дозированных аэрозолей, сухой пудры, а также в виде растворов для использования в небулайзерах
(
«
Пульмикорт
», МНН
-

Будесонид
).

Из всех

ингаляционных

глюкокортикоидов

будесонид

имеет наиболее благоприятный
терапевтический индекс, что связано
с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и
ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Отличительными
особенностями

будесонида

среди других препаратов этой группы являются: промежуточная липофильность,
длительная з
адержка в ткани благодаря конъюгации с жирными кислотами и высокая активность в отношении
кортикостероидного рецептора. Сочетание этих свойств определяет исключительно
высокую

эффективность

и

безопасность

будесонида

в ряду других ИКС. Будесонид отличается
несколько
меньшей липофильностью в сравнении с другими современными ИКС, такими как флутиказон и мометазон.
Меньшая липофильность позволяет будесониду быстрее и более

эффективно

проникать через слой слизи,
покрывающий слизистую оболочку в сравнении с более

липофильными препаратами. Эта очень важная
особенность данного препарата во многом определяет его клиническую

эффективность
. Предполагается, что
в
основе

большей эффективности
будесонида

в сравнении с
флутиказона пропионатом

при применении в виде
водных

су
спензий

при аллергическом рините лежит именно меньшая липофильность
будесонида
. Попадая
внутрь клетки, будесонид образует эфиры (конъюгаты) с длинноцепочечными жирными кислотами, такими
как олеиновая и ряд других. Липофильность таких конъюгатов очень высок
а, благодаря чему
будесонида

может длительное время задерживаться в тканях.

Будесонид является ИГКС, у которого доказана возможность однократного применения. Фактором,
способствующим эффективности применения будесонида один раз в сутки, является ретенция б
удесонида в
дыхательных путях посредством формирования внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации
(образованию эфиров жирных кислот). Будесонид способен образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры
в 21 положении) с длинноцепочечными жирными ки
слотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой,

7


пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая
значительно превышает таковую у других ИГКС. Было установлено, что интенсивность образования эфиров
БУД не одинакова в

разных тканях. При внутримышечном введении препарата крысам в мышечной ткани
эстерифицируется около 10% препарата, а в легочной 30
-
40%. При этом при интратрахеальном ведении
эстерифицируется не менее 70%
будесонида
, а в плазме его эфиры не определяются. Т
аким образом,
будесонид

обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации
свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров
будесонид вновь связывается с ГК
-
рецептором. Подоб
ный механизм не свойственен другим
глюкокортикоидам и способствует пролонгации

противовоспалительного

эффекта.


В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в
плане активности препарата, чем сродство к рецептору. Как было показано,
будесонид

задерживается в ткани
трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше, чем
ф
лутиказона пропионат
. Необходимо отметить,
что конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью
будесонида
,
благодаря чему создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжи
тельное действие
(до 24 часов)
.

Кроме того,
будесонид

отличается высоким сродством к кортикостероидному рецептору и местной
кортикостероидной активностью, превышающей показатели «старых» препаратов беклометазона (включая
его активный метаболит
)
, флунизолида и триамцинолона и сопоставим
ой с активностью
флутиказона
пропионата
.

Кортикостероидная активность
будесонида

практически не отличается от таковой
флутиказона
пропионата

в широком диапазоне концентраций.
Будесонид

сочетает в себе все необходимые свойства

ингаляционного

кортикостероида
, обеспечивающие клиническую эффективность этого класса лекарственных
средств: за счет умеренной липофильности быстро проникает в слизистую; за счет конъюгации с жирными
кислотами длительно задерживается в ткани легких; при этом препарат обладает исключите
льно высокой
кортикостероидной активностью.

При использовании ингаляционных кортикостероидов возникают определенные беспокойства,
связанные с потенциальной способностью этих препаратов оказывать системное действие. В целом системная
активность ИКС зависит
от их системной биодоступности, липофильности и объема распределения, а также
от степени связи препарата с белками крови. Для будесонида характерно уникальное сочетание этих свойств,
которые делают этот препарат наиболее

безопасным

среди известных.

Сведени
я относительно системного эффекта ИГКС весьма разноречивы. Системная биодоступность
складывается из пероральной и легочной. Пероральная доступность зависит от абсорбции в
ЖКТ

и от
выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток
поступают уже неактивные метаболиты. Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата
в легкие (что зависит от типа используемого ингалятора),

наличия или отсутствия носителя (лучшие
показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

Общая системная биодоступность И
Г
КС определяется той долей препарата, которая попала в
системный кровоток с поверхности

слизистой бронхов, и частью проглоченной доли, которая не была
метаболизирована при первом прохождении через печень (оральная биодоступность). В среднем около 10
-
50% препарата оказывает свое терапевтическое действие в легких и в последующем попадает в сис
темный
кровоток в активном состоянии. Эта фракция полностью зависит от эф
фективности легочной доставки. 50
-
90% препарата проглатывается, и конечная системная биодоступность этой фракции определяется

8


интенсивностью последующего метаболизма в печени.
Будесо
нид

входит в число препаратов с наименьшей
оральной биодоступностью.

Большинству больных для достижения контроля бронхиальной астмы достаточно использовать низкие
или средние доз
ы ИГКС, поскольку кривая «до
за
-
эф
фект» достаточно плоская для таких показате
лей, как
симптомы заболевания, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактивность дыхательных путей.
Перевод на высокие и сверхвысокие дозы значительно не улучшает контроль бронхиальной астмы, но
увеличивает риск развития побочных эффектов. Однако сущес
твует четкая связь между дозой ИГКС и
профилактикой тяжелых обострений бронхиальной астмы. Следова
тельно, у ряда больных с тяжелой астмой
предпочтительно длительное назначение высоких доз ИГКС, которые позволяют уменьшить или отменить
дозу пероральных ГКС

(или избежать их длительного применения). При этом профиль

безопасности

высоких
доз ИГКС явно более благоприятный, чем у пероральных ГКС.

Следующее свойство, определяющее безопасность будесонида


это его промежуточная
липофильность и объем распределения.

Препараты с высокой липофильностью отличаются большим
объемом распределения. Это значит, что большая доля лекарственного средства может оказывать системный
эффект, а значит, меньше препарата находится в циркуляции и доступно для превращения в неактивные
м
етаболиты.
Будесонид

имеет промежуточную липофильность и относительно небольшой объем
распределения в сравнении с
бетаметазона дипропионатом

и
флутиказона пропионат
, что, безусловно, влияет
на профиль безопасности этого ингаляционного кортикостероида. Липо
фильность влияет и на
потенциальную способность препарата оказывать системное действие. Для более липофильных препаратов
характерен значительный объем распределения, что теоретически может сопровождаться не
сколько большим
риском развития системных побочны
х эффектов. Чем больше объем распределения, тем лучше препарат
проникает в ткани и внутрь клеток, он имеет больший период полувыведения. Другими словами, ИГКС с
большей липофильностью в целом будут эффективнее (особенно при ингаляционном применении), но пр
и
этом могут иметь худший профиль безопасности.

Вне связи с жирными кислотами
будесонид

обладает наименьшей липофильностью среди
используемых в на
стоящее время ИГКС и, следовательно, имеет меньший объем внелегочного
распределения. Этому способствует также незначительная эстерификация препарата в мышечной ткани
(определяющая значительную долю системного распределения препарата в организме) и отсутств
ие
липофильных эфиров в системной циркуляции. Принимая во внимание то, что доля свободного БУД, не
связанного с белками плазмы, как и у многих других ИГКС несколько превышает 10%, а период
полувыведения составляет всего 2,8 часа, можно предполагать, что по
тенциальная системная активность
этого препарата будет совсем незначительной. Вероятно, именно этим объясняется меньшее воздействие БУД
на синтез кортизола в сравнении с более липофильными препаратами (при применении в высоких дозах).
Будесонид является ед
инственным ингаляционным КС, эффективность и безопасность которого были
подтверждены в значительном количестве исследований у детей в
возрасте от 6 месяцев и старше.

Третья составляющая, обеспечивающая препарату низкую системную активность
-

это степень
св
язывания с белками плазмы крови.
Будесонид

относится к ИГКС, обладающим наибольшей степенью связи,
не отличаясь при от
бетаметазона дипропионата
,
мометазона фуроата

и
флутиказона пропионата
.

Таким образом,
будесонид

отличается высокой кортикостероидной акт
ивностью, длительным
действием, что обеспечивает его клиническую эффективность, а также низкой системной биодоступностью и
системной активностью, что, в свою очередь, делает этот ингаляционный кортикостероид одним из наиболее
безопасных.


9


Необходимо также о
тметить, что
будесонид

является единственным препаратом этой группы, у
которого нет доказательств риска применения при беременности (уровень доказательности В) и по
классификации FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и л
екарственных ср
едств
США). И
звестно, при регистрации любого нового препарата FDA присваивает определенную категорию
риска при применении данного препарата у беременных женщин. Опреде
ление категории производится
на

основании

данных о результатах исследований
тератогенности у животных и информации о
предшествующем применении у беременных женщин.


В инструкциях к будесониду (формы для ингаляци
онного и интраназального введения) под разными
торговыми названиями, которые официально зарегистрированы в США, указана
одинаковая категория
применения при беременности. Кроме того, во всех инструкциях ссылаются на результаты одних и тех же
исследований у беременных, проведенных в Швеции, с учетом данных которых будесониду была присвоена
категория B.

При проведении исследов
аний учеными из Швеции собиралась информация о течении беременности
и ее результате у пациенток, принимавших ингаляционный будесонид. Данные заносились в специальный
реестр Swedish Medical Birth Registry, где регистрируются практически все беременности в Ш
веции.

Таким образом, будесонид обладает следующими свойствами:

эффективность: контроль симптомов астмы у большинства пациентов;

хороший профиль безопасности, отсутствие сис
тем
ных эффектов в терапевтических дозах;

быстрое накопление в слизистых респирато
рного тракта и быстрое;

наступление

противовоспалительного

эффекта;

длительность действия до 24 часов;

не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, катаракту,
не вызывает ангиопатию;

допускается применение у беремен
ных


не вызывает увеличения числа аномалий плода;

хорошая переносимость; обеспечивает высокий комплайнс.

Т
ГКС являются основными и практически безальтернативными препаратами при наружном лечении
многих дерматозов. В последнее время дерматологи определили целый ряд заболеваний кожи, основой
лечения которых являются ГКС. Эта группа получила название стероидочувс
твительные дерматозы. В нее
входят заболевания, которые отличаются по патогенезу и клиническим проявлениям, но их объединяет
необходимость супрессивного воздействия на клетки иммунной системы, ассоциированные с кожей. Это
атопический дерматит, аллергически
е дерматиты, экзема, себорейное воспаление кожи, псориаз и многие
другие. В соответствии с Европейской классификацией активности местных ГКС выделено 4 класса
топических препаратов, разделенных по степени вазоконстрикторного эффекта.

При применении
ТГКС

от
мечается локальное повышение концентрации ГКС в зоне воспалительного
процесса, за счет чего ГКС
-
препараты не оказывают супрессорного действия как на центральную иммунную
систему, так и на другие системы организма, что позволяет избежать тяжелых побочных эф
фектов.
Топические кортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоаллергическим,
антиэкссудативным и противозудным действиями. Они тормозят накопление лейкоцитов, высвобождение
лизосомальных ферментов и провоспалительных медиаторов в оча
ге воспаления, угнетают фагоцитоз,
уменьшают сосудисто
-
тканевую проницаемость, препятствуют образованию воспалительного отека. Таким
образом, становится понятным, что применение топических ГКС является целесообразным за счет их
локального действия на актив
ированные клетки в коже. Современные синтетические ГКС имеют большее

10


сродство с глюкокортикостероидным рецептором, в связи с чем действие развивается значительно быстрее и
сохраняется дольше.

В настоящее время синтезирован целый ряд высокоэффективных
ГКС
-
препаратов, применяемых в
виде мазей, кремов, лосьонов, аэрозолей и, реже,
-

в виде растворов и суспензий. Структура основных
производных приведена на рисунке. Самыми эффективными на настоящий момент считаются фторированные
и хлор
ированные производные
кортизола
. Среди фторированных препаратов наибольшей активностью
обладают бетаметазона дипропионат, содержащий один атом фтора, и флютиказона пропионат, содержащий
три атома фтора. Среди хлорированных производных наиболее эффективным считаются мометазона ф
уроат,
содержащий 2 атома хлора, и беклометазона дипропионат, содержащий один атом хлора.

Далее приведена
классификация хлорированных и фторированных ТГКС

по количеству атомов галогенов в молекуле:

Исходные производные

Кортизол, преднизолон, будезонид

Один атом хлора

Беклометазона дипропионат

Два атома хлора

Мометазона фуроат

Один атом фтора

Дексаметазон, бетаметазона дипропионат, триамцинолона ацетонид

Два атома фтора

Флуметазона пивалат

Три атома фтора

Флутиказона пропионат, флуоцинолона ацетонид

Атом хлора и фтора

Клобетазола пропионат


Сравнение фторированных и хлорированных производных кортизола проведено по многим
показателям. Наиболее важные параметры действия, такие как связывание стероидов с
рецепторами
,
подавление транскрипции белков, снижение в результате этого синтеза различных цитокинов и вазоактивных
факторов
приведены далее:



Фармакологический эффект

в % от
мометазона фуората

(по данным Umland, 2002)

М
ометазон
фуроат

Ф
лутиказона
пропионат

Д
ексаметазон

Связывание с ГКС рецептором

100

65
-
79

5
-
10

Подавление активации транскрипции

100

25

5

Подавление синтеза ИЛ
-
4 и ИЛ
-
5

100

90
-
100

20

Подавление конститутивной экспресии молекул адгезии

100

90
-
100

15

Подавление экспресии

молекул адгезии VCAM
-
1 и ICAM
-
1, индуцированной
ФНО
-
α

нет

нет

нет

Подавление экспресии молекул адгезии VCAM
-
1 и ICAM
-
1, индуцированной
риновирусом

100

100

18

Подавление функции эозинофилов

100

90
-
100

20

Подавление продукции лейкотриенов

100

90
-
100

15

Подавление миграции лейкоцитов в ткань

100

100

нет


В тестах in vitro активность МФ и ФП практически не различается и значительно превосходит
дексаметазон
.

Далее приведена с
труктура кортизола и синтетических ГКС производных. Кольцо D является
основой всех производных ГКС (по материалам статьи S.P. Umland)
:


11





Фторированные кортикостероиды являются высокоэффективными ингибиторами активации клеток не
только in vitro, но и при
использовании

in vivo
. Однако при длительном применении они могут вызывать у
больных атрофию кожи и повышение уровня кортизона в крови, утяж
елять течение остеопороза
. Имеющиеся
на настоящий момент данные свидетельствуют о большей безопасности применения хл
орированных
производных при длительном терапии, например, сезонных ринитов и атопического дерматита.
Эффективность и безопасность
мометазона фуроата

(крем

«
Унидерм
»
) были подтверждены также в
отечественных исследованиях детей и взрослых с атопическ
им

дерматитом и псориазом
.

Далее приведена
группировка ТГКС по мощности противовоспалительного действия:










Условная группировка ТГКС

МНН

и массовая доля препарата в лекарственной
форме


12


Выраженное противовоспалительное действие

Клобетазола пропионат

0,5%


Хальцинонид 0,1%

Сильное противовоспалительное действие

Бетаметазона валерат 0,1%

Бетаметазона дипропионат 0,05%

Будезонид 0,0375%


Мометазона фуроат 0,1%


Гидрокортизона 17
-
бутират 0,1%


Дексаметазон 0,025%

Триамцинолона ацетонид 0,1%

Метилпреднизолона ацепонат 0,1%

Флуметазона пивалат 0,02%


Флуоцинолона ацетонид 0,025%

Флутиказона пропионат 0,05%

Противовоспалительное действие с
редней силы

Преднизолон 0,25%


Предникарбат 0,25%


Флуокортолон 0,025%

Алклометазона дипропионат 0,05%

Сла
бое противовоспалительное действие

Гидрокортизона ацетат 0,1%, 0,5%


И
спользование больными АД мометазона фуроата раз в день давало более быстрое разрешение
симптомов заболевания при меньших побочных эффектах, чем использование
бетаметазона дипропионата

два раза в день. Однако при краткосрочном применении (от 2 до 4 недель) фторированных препаратов
побочных явлений практически не наблюдали.

Далее приведена сравнительная характеристика
эффективности действия и особенностей применения фторированных и хлори
рованных ТГКС:


Бетаметазона дипропионат

Мометазона фуроат

Содержит 1 атом фтора

Содержит 2 атома хлора

Быстрота наступления лечебного эффекта (в первые 4
-

5
дней)

Быстрота наступления лечебного эффекта (в первые 2
-

3
дня)

Наносить на лицо, шею,
складки не более 5 дней

Наносить на лицо, шею, складки не более 14 дней

Преимущественно на небольшие поверхности

Преимущественно на большие поверхности

Лекарственная форма
-

мазь, крем

Лекарственная форма
-

крем

Высокая местная безопасность

Высокая мест
ная безопасность

Применять 2 раза в день

Применять 1 раз в день

«Линия» с комбинациями действующих веществ
(
Акридерм
)

Монопрепарат

(
Унидерм
)

Безрецептурный препарат

Рецептурный препарат

Разрешено применение у детей с 1 года

Разрешено применение у детей

с 6 месяцев


Учитывая длительный характер течения многих кожных заболеваний, в настоящее время все более
актуальной становится интермиттирующая

схема применения топических ГКС
-

два дня в неделю или через
день в течение нескольких месяцев. Эффективность и безопасность этой схемы доказана зарубежными и
российскими исследованиями.

Одним из возможных вариантов топической кортикостероидной терапии яв
ляется комбинирование с
антимикотическими или антибактериальными препаратами. Так, при наличии сопутствующих инфекций
эффективно применение препаратов, в состав которых входит бетаметазона дипропионат в качестве
действующего кортикостерои
да, а также салици
ловая кислота
, антибиотик гентамицин или гентамицин и

13


противогрибковое средство клотримазол соответственно.
П
роведенные рандомизированные исследования
показали, что использование только стероидов для терапии бактериальных и микотических

инфекций было
столь же эффективно, как и использование комбинированных топических препаратов.

В настоящее время
«сильные» топические ГКС (бетаметазона дипропионат и мометазона фуроат) рекомендованы ведущими
специалистами в России и за рубежом в качестве п
репаратов выбора при лечении многих дерматозов.

НПВС

Разбор данной части темы проводится на наиболее исследованном и селективном НПВС
преднамеренно


большая часть вопросов должна была разбираться в теме
«Опиоидные и неопиодные
анальгетики».

Классификация

НПВС по химическому строению наименее клинически востребована и не дает
представления

о базовых свойствах этих лекарств внутри химических группировок. Однако данная
классификация входит в программу обучения для студентов. Далее приведена классификация НПВ
С по
химическому строению:

1.
Производные кислот

ЦОГ селективность
(соотношение IC50)

Арилкарбоновые кислоты

Салициловая кислота:

ацетилсалициловая
кислота

дифлунисал

трисалицилат

бенорилат

салицилат натрия


Антраниловая кислота
(фенаматы):

флуфенамовая
кислота

мефенамовая кислота

меклофенамовая
кислотая


Арилалкановые кислоты

Арилуксусная кислота:

диклофенак

фенклофенак

алклофенак

фентиазак

�10

Гетероарилуксусная
кислота:

толметин

зомепирак

клоперак

кеторолак

�1

Индол/инден уксусные

кислоты:

индометацинсулиндак

этодолак

ацеметацин

1

Арилпропионовая
кислота:

ибупрофен

флурбипрофен

кетопрофен

н
апроксен

(IC50
�1
)

оксапрозин

фенопрофен

фенбуфен

супрофен

индопрофен

тиапрофеновая
кислота

беноксапрофен

пирпрофен

1

Эноликовая кислота

Пиразолидиндионы

фенилбутазон
оксифенилбутазон

азапропазон

фепразон


Оксикамы:

ло
рноксикам

пироксикам
изоксикам

судоксикам

мелоксикам

(
IC50 �1)

1


14


II Некислотные производные

-

проквазон

тиарамид

буфексамак

эпиразол

набуметон

флюрпроквазон

флуфизон

тиноридин

колхицин


Сульфонанилиды

Нимесулид

Целекоксиб

�10



По механизму действия НПВП можно разделить все существующие НПВП на 4 группы (причем
деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ
-
2 является во многом условным).

Селективные
ингибиторы ЦОГ
-
1 (
ацетилсалициловая кислота в низких дозах 0,1

0,2 г/сутки
).

Неселективные ингибиторы ЦОГ
-
1

(
ацетилсалициловая кислота в высоки
х дозах (1,0

3,0 г/сут
ки

и
более),

фенилбутазон,

ибупрофен,

кетопрофен,

напроксен,

нифлумовая кислота,

пироксикам
,

лорноксикам,

диклофенак, ацеклофенак,

индометацин
).

П
реимущественно селективные ингибиторы ЦО
Г
-
2 (нимесулид, мелоксикам

нимесулид, набуметон
).

Специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ
-
2 (
целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб
).

Две последние группы
НПВП были разработаны в связи с предположением о том, что
противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действия НПВП обусловлены ингибированием
ЦОГ
-
2, а наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ
-
1. Это
ста
ло основой синтеза новых НПВП
-
селективных ингибиторов ЦОГ
-
2 (нимесулида, мелоксикама), а затем и
еще более селективных, специфических ингибиторов ЦОГ
-
2 (коксибов).

Распределение НПВС по убыванию степени противовоспалительного эффекта выглядит

следующи
м

об
разом
:

Индометацин



Флурбипрофен

-

Диклофенак натрия



Пироксикам



Кетопрофен



Напроксен



Ибупрофен



Амидопирин



Ацетилсалициловая кислота
.

Распределение НПВС по убыванию степени
анальгетического

эффекта выглядит следующим образом:

Кеторолак


Кетопр
офен
-

Диклофенак натрия


Индометацин


Флурбипрофен


Амидопирин


Пироксикам


Напроксен


Ибупрофен
-

Ацетилсалициловая кислота.

Стремление достичь селективности относительно ЦОГ
-
2 было продиктовано прежде всего желанием
получить препараты не менее эфф
ективные, чем «стандартные» НПВП, но менее опасные в плане
нежелательных эффектов, в первую очередь по действию на слизистую оболочку ЖКТ. Сопоставимая
терапевтическая эффективность ЦОГ
-
2
-
селективных и традиционных НПВП была многократно
подтверждена в иссл
едованиях на животных и клинических исследованиях.

Нимесулид
-

представитель нового класса селективных ингибиторов ЦОГ
-
2, используется в
клинической практике с 1985 г.
Нимесулид отличает высокая биодоступность
. Уже через 30 мин после приема
внутрь его концентрация в крови составляет 25
-
80% от максимального уровня и отмечается обезболивающий
эффект. Пик концентрации препарата, а соответственно, и максимальное анальгетическое действие,
достигаются до 3 часов.
Впе
рвые он появился на фармацевтическом рынке Италии и в настоящее время
зарегистрирован более чем в 50 странах мира. В Российской Федерации препараты нимесулида появились
впервые в 1997 г.

Нимесулид имеет дополнительные ЦОГ
-
независимые эффекты: влияет на про
дукцию и
действие окислительных радикалов и других компонентов нейтрофильной активации, что усиливает

15


противовоспалительный и анальгетический эффекты и снижает вероятность гастроинтестинального
язвообразования. Преимуществом нимесулида является быстрое нач
ало действия.
Интересной особенностью
этого препарата является его способность, помимо блокады ЦОГ
-
2, ингибировать фосфодиэстеразу IV и
металлопротеиназы, ферменты, играющие важную роль в процессе активации нейтрофилов и фагоцитов,
участвующих в развитии в
оспаления, что позволяет прогнозировать его высокую эффективность при
поражении суставов, сопровождающегося острым синовитом. Эта гипотеза была блестяще подтверждена
российским опытом применения нимесулида при остром и хроническом подагрическом артрите,
ха
рактеризующимся чрезвычайно активной местной воспалительной реакцией.

Селективные ингибиторы ЦОГ
-
2 в отличие от классических НПВП не оказывают отрицательного
влияния на суставной хрящ. Нимесулид, кроме того, ингибирует интерлейкин
-
1
,
5 и фактор апоптоза
х
ондроцитов, подавляет активность металлопротеаз, тем самым оказывая выраженное протективное действие
в отношении хряща, что особенно важно для больных с заболеваниями суставов (остеоартрозом, при
поражении суставного аппарата позвоночника).


Нимесулид редк
о вызывает тяжелые гастроинтестинальные осложнения.

Ирландский исследователь
F.Bradbury оценил частоту осложнений со стороны ЖКТ при использовании в реальной клинической
практи
ке диклофенака (n=3553), нимесу
лида (n=3807) и ибупрофена (n=1470). Большая част
ь больных
(77,8%) получали НПВП не более 14 дней. Оказалось, что суммарная частота гастроинтестинальных
осложнений при использовании нимесулида не отличалась от таковой при применении ибупрофена (8,1 и
8,6%), но была существенно меньше в сравнении с диклоф
енаком (2,1%; р<0,05). Двойное слепое
эндоскопическое исследование (гастродуоденальное) показало, что у пациентов, испытывающих диспепсию,
нимесулид в суточной дозе 100 или 200 мг через 7 дней приема практически не отличается от плацебо по
воздействию на с
лизистую оболочку.

Сравнительный анализ побочных реакций со стороны печени, индуцированных нимесулидом и
неселективными НПВП, включающий рандомизированные и постмаркетинговые клинические исследования,
показал, что нимесулид вызывает повышение печеночных фе
рментов не чаще, чем «традиционные» НПВП.

Ранее на страницах «Научно
-
практической ревматологии» мы сообщали, что объективная оценка
имеющихся литературных данных не подтверждает гипотезу о более высокой, нежели у других НПВП,
гепатотоксичности нимесулида.
В частности, это доказывается одним из крупнейших исследований
эпидемиологии гепатотоксических реакций, возникающих на фоне приема этого препарата (Traversa G. и
сотр., 2003). В этой работе была оценена частота данных осложнений у 397 537 больных (за перио
д с 1997 по
2001 гг.), получавших НПВП. Суммарная частота гепатопатий у больных, принимающих НПВС, составила
29.8 на 100.000 пациентов
-
лет. Относительный риск развития патологии печени составил 1.4, по сравнению с
пациентами, не принимавшими НПВП более 12
месяцев. Анализ частоты инцидентов гепатопатотоксических
реакций, связанных с определенными НПВП, показал, что их частота на фоне приема нимесулида составила
35.3 на 100.000 человек
-
лет, что было ниже, чем на фоне приема диклофенака, кеторолака и ибупрофен
а
-

39.2, 66.8, 44.6 на 100 тыс. пациентов
-
лет соответственно.

И
сследование, проведенное в Институте ревматологии РАМН, по переносимости нимесулида у
больных подагрой

продемонстрировало

удовлетворительный профиль безопасности
.
У пациентов н
е
зарегистрирова
но изменения биохимических параметров, отражающих функциональную способность
печени.

С 1985 по 2000 г. зарегистрировано 192 значимых осложнения со стороны печени, ассоциированных
с приемом этого препарата, причем серьезным был признан только 81 эпизод
-

на
копленный опыт компании
производителя. С учетом того, что к 2000 г. нимесулидом были пролечены 280 млн больных, суммарная

16


частота опасных гепатотоксических реакций при его назначении составляла

0,1 на 100 тыс. курсов терапии
(«Безопасность нимесулида: эмоц
ии или взвешенная оценка?» Каратеев А.Е., Барскова В.Г. //
http://medi.ru/doc/g421504.htm
)
.

Новой
перспектив
ой применения нимесулида может стать лечение и профилактика злокачественных
новообразований (Renard

J. и сотр., 2006). Известно, что селективные ЦОГ
-
2 ингибиторы обладают
противоопухолевым действием, связанным с индукцией клеточного апаптоза и способностью подавлять
неоангиогенез (Masferrel J. и сотр., 2000). В настоящее время имеется обширный экспериме
нтальный
материал, подтверждающий антипролиферативный эффект нимесулида.
В

работе Fodera D. и сотр. (2004)
было показано дозозависимое торможение роста культуры клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека
под влиянием этого препарата. Данные Pan Y. и сотр.

(2003) выявили ингибирующий эффект нимесулида в
отношении андроген
-
индуцированных генов, активно экпрессируемых клетками аденокарциномы
предстательной железы
-

простатспецифического антигена, nK2, FKBP51. Этот механизм, по мнению авторов,
позволяет оценив
ать нимесулид как перспективный агент для химиотерапии рака данной локализации.
Интересные результаты были получены в исследовании Grimes K. и сотр. (2006), показавших, что нимесулид
способен усиливать антипролиферативный эффект радиотерапии в отношении кр
упноклеточного рака легких
(in vitro и in vivo). Данный эффект связывается не только с влиянием на ЦОГ
-
2, но в большей степени с
подавлением экспрессии цитопротективного гена медиатора NF
-
KappaB. Получены так же
экспериментальные данные о положительном вли
янии нимесулида при злокачественных новообразованиях
молочных желез, мочевого пузыря, языка и печени.

Что касается «запрещения» нимесулида в США, Великобритании, Австралии и Канаде, то там он не
использовался

никогда, потому что Helsinn Healthcare SA посчи
тала продвижение своего продукта на
фармакологических рынках этих стран

экономически нецелесообразным.


АГП

Классические Н1
-
антагонисты
(
АГП
I
)
являются конкурентными блокаторами Н1
-
рецепторов, их
связывание с рецепторами быстрое и обратимое, поэтому

для достижения фармакологического эффекта
необходимы достаточно высокие дозы препаратов. Вследствие этого чаще проявляются нежелательные
эффекты классических антигистаминных препаратов. Бол
ьшинство лекарственных
АГП
I

оказывают
кратковременное действие, поэтому необходим их прием 3 раза в сутки.

Практически все
АГП
I
, помимо
гистаминовых, блокируют и другие рецепторы, в частности, холинергические мускариновые рецепторы.

Классификация
АГП
I

по химической структуре

приве
дена далее:


Химическая группа

Препараты

Этаноламины (Х
-
кислород)

Дифенгидрамин

Клемастин

Фенотиазины

Прометазин

Этилендиамины (Х
-
азот)

Хлоропирамин


Фармакологические эффекты антигистаминные препаратов

первого
поколения:



антигистаминное действие
(блокада Н1
-
гистаминовых рецепторов и устранение эффектов
гистамина);



антихолинергическое действие (уменьшение экзокринной секреции, повышение вязкости секретов);



центральная холинолитическая активность (седативное, снотворное действие);


17




усиление действия
депрессантов ЦНС;



потенцирование эффектов катехоламинов (колебания артериального давления);



местноанестезирующее действие.

Некоторые лекарственные средства обладают антисеротониновой и антидопаминовой активностью.
Фенотиазиновые

АГП

I

могут блокировать α
-
адренергические рецепторы. Отдельные антигистаминные
препараты проявляют свойства местных анестетиков, оказывают стабилизирующее действие на мембраны,
хинидиноподобные эффекты на сердечную мышцу, что может проявляться уменьшением рефрак
терной фазы
и развитием желудочковой тахикардии.

Антагонисты Н1
-
гистаминовых рецепторов
первого

поколения
обладают следующими недостатками:



неполная связь с H1
-
рецепторами, в связи с этим необходимы относительно высокие дозы;



кратковременный эффект;



блокир
ование М
-
холинорецепторов, α
-
адренорецепторов, Д
-
рецепторов, 5
-
НТ
-
рецепторов,
кокаиноподобное и хинидиноподобное действие;



побочные эффекты антигистаминных препаратов I поколения не позволяют достигать высоких
концентраций в крови, достаточных для выраженн
ой блокады H1
-
рецепторов;



из
-
за развития тахифилаксии необходимо чередование антигистаминных препаратов разных групп
каждые 2
-
3 недели.

Показания к применению Н1антагонистов
первого

поколения

являются
:

аллергические заболевания:



сезонный аллергический
ринит, конъюнктивит;



круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит;



острая крапивница и отек Квинке;



хроническая рецидивирующая крапивница;



пищевая аллергия;



лекарственная аллергия;



инсектная аллергия;



атопический дерматит;



повышенная чувствительность н
еаллергического генеза, вызванная гистамино
-
либерацией или
профилактическое применение при введении либераторов гистамина (реакции на
рентгеноконтрастные средства, на введение декстранов, медикаментозная, пищевая и др.);



профилактическое применение при вве
дении либераторов гистамина;



бессонница;



рвота беременных;



вестибулярные расстройства;



простудные заболевания (ОРВИ).

В конце 70
-
х годов прошлого века на фармацевтический рынок поступили Н1
-
антагонисты второго
поколения, имеющие ряд преимуществ, в том
числе высокое сродство с H1
-
рецепторами. Именно поэтому
АГП II в терапевтических дозах не оказывают антагонистического действия по отношению к таким
медиаторам, как ацетилхолин, катехоламины, дофамин, и, вследствие этого, не дают многих побочных
эффектов,
свойственных Н2
-
антагонистам I поколения.


18


В 1977 г. появились первые сообщения о терфенадине, в последующие годы стали известны другие
соединения, которые оказывали выраженный антигистаминный эффект и не имели заметного центрального
действия. Эти препараты

были названы Н1
-
антаго
нистами второго

поколения


Химическая группа АГП II

Препараты

Пиперидины

Терфенадин,
фексофенадин

Пиперидинэм идазолы

Астемизол

Азатидины

Лоратадин

Трипролидины

Акривастин

Оксипиперидины

Эбастин

Бензимидазолы

Мизоластин

Пиперазины

Цетиризин


Большинство этих АГП
II

имеют следующие преимущества перед препаратами первого поколения:



высокая специфичность и высокое сродство к Н1
-
гистаминорецепторам;



быстрое начало действия;



большая продолжительность антигистаминного эффекта
(до 24 ч);



отсутствие блокады других типов рецепторов;



отсутствие проникновения через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;



отсутствие связи абсорбции и приемом пищи (кроме астемизола);



отсутствие тахифилаксии.

В терапевтических дозах АГП
II

обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении
метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит
накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма
(желудочковая «
веретенообразная» тахикардия, на ЭКГ удлинение интервала QТ). Такое осложнение может
возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов,
противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонент
ов, которые
тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450. Указанный побочный эффект
характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина. Из
-
за кардиотоксического действия в ряде стран, в том
числе и в России, астемизол и терфенадин изъяты

из продажи.

Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко
и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту.

Большинство Н1
-
антагонистов оказывают противогистаминное действие за счет н
акопления в крови
активных метаболитов. В этом отношении отличными от других являются препараты с низким уровнем
метаболизма: акривастин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин, норастемизол. Метаболитом
акривастина является аналог пропионовой ки
слоты, образующийся путем восстановления акриловой кислоты
в боковой цепи молекулы акривастина. Цетиризин является фармакологически активным метаболитом
гидроксизина, Н1
-
гистаминоблокатора
АГП
I
.

К

АГП III

сегодня относят
левоцетиризин
, дезлоратадин, сехифенадин, фексофенадин
, х
ифенадин
.
Фексофенадин представляет собой рацемическую см
есь двух фармакологически активных изомеров
ак
тивного метаболита терфенадина (АГП
II
)
. Норастемизол


естественный метаболит астемизола;
дескарбоэтоксилоратадин


метаболит лоратадина. В отличие от других АГП
III

поколения,
дескарбоэтоксилоратадин подверга
ется дальнейшему метаболизму под влиянием CYP3А4 и в меньшей
степени CYP2D6, поэтому его уровни в плазме крови могут незначительно повышаться при одновременном

19


применении ингибиторов Р450 (например, эритромицина). Фексофенадин (Телфаст) не метаболизируется

системой цитохрома Р450, благодаря чему он обладает хорошим профилем безопасности и совместим с
антибактериальными, противогрибковыми и другими препаратами.

Противогистаминное действие фексофенадина (Телфаста) начинает проявляться через 30 минут после
при
ема

per os, концентрация в крови достигает максимума в течение первых часов, длительность действия


до 24 часов.

В терапевтических дозах
АГП
III

поколения вызывают седативный эффект чрезвычайно редко,
он не бывает настолько выраженным, чтобы стать причиной отмены препарата; по

видимому, лишь у
пациентов с необычайно высокой индивидуальной чувствительностью встречается этот побочный эффект.
Клиниче
ские испытания фексофенадина (Телфаста) показали, что в отличие от других АГП
III
, фексофенадин
обладает истинной неседативностью: даже двух


и трехкратное превышение средней терапевтической дозы
препарата не вызывало седативного эффекта.

Кардиотоксическое

действие не связано с антигистаминной активностью и, следовательно, является
специфичным для определенных препаратов, а не всего класса
АГП
II
. В специальных испытаниях на
добровольцах не получено кардиотропного эффекта у акривастина, цетиризина, эбастина
, фексофенадина,
норастемизола и дескарбоэтоксилоратадина.

Очевидным преимуществом
АГП
II

и
III

является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает
возможность проводить длительные курсы лечения.

Разработка
АГП
III

направлена на

достижение
следующих желате
льных свойств у препаратов этой группы:



отсутствие седативного эффекта



отсутствие кардиотоксичности



быстрое всасывание пероральных препаратов и распределение в органы

мишени



высокая биодоступность

и длительный период полувыведения, обеспечивающий возможность
приема один раз в сутки и сохранение клинического эффекта в течение 24 часов



отсутствие тахифилаксии



отсутствие необходимости в изменении дозы у больных с нарушенной функцией печени и почек



отс
утствие клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами



противовоспалительная активность



способность модифициро
вать активацию эпителиальных клеток.


Приложенные файлы

  • pdf 1627912
    Размер файла: 641 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий