Анемия

состояние, характеризующееся уменьшением содержания гемоглобина и (или) эритроцитов в единице объема крови.
Анемию диагностируют при уровне гемоглобина для мужчин ниже 130 г/л, для женщин ниже 115 г/л.
 Классификация анемий (Идельсон Л. И., 1979)
I. Анемии, связанные с кровопотерей (постгеморрагические):
1) острая постгеморрагическая анемия; 2) хроническая постгеморрагическая анемия.
II. Анемии, связанные с нарушением кровообразования:
1) анемии, связанные с нарушением синтеза гемоглобина:  [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ];  [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ];
2) анемии, связанные с нарушением синтеза РНК и ДНК (мегалобластные);  [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ];  [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ];
3) дизэритопоэтические анемии (наследственные и приобретенные);
4) анемии, связанные с угнетением пролиферации клеток костного мозга:  [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
III. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]:
а) врожденные:
1) эритроцитопатии: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], овалоцитоз; 2) [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], пируваткиназы и др.; 3) гемоглобинопатии:[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ];
б) приобретенные:
1) токсические (при отравлении гемолитическими ядами, солями тяжелых металлов и т. д.); 2) иммунные (изо-, транс-, гетеро-, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]); 3) при механическом повреждении эритроцитов (при протезировании сосудов или клапанов сердца, маршевая гемоглобинурия); 4) [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]; 5) другие формы гемолиза (при малярии, дефиците витаминов Е, В12, фолиевой кислоты).
По глубине снижения Hb различают степени тяжести анемии:  
легкая 11091 г/л, 
средняя 9071 г/л, 
тяжелая 7051 г/л,
крайне тяжелая ниже 50 г/л.
В патогенезе нарушений, возникающих при каждой анемии, большую роль играет нарушение оксигенации и развитие гипоксии тканей (Даштаянц Г. А., 1978). В то же время развиваетсянарушение костномозгового кроветворения (Алексеев Г. А., 1979). От регенераторных возможностей костного мозга зависит лечение и исход анемии.
В патофизиологическом аспекте для любой анемии характерен гипоксический синдром иметаболические нарушения. В то же время взятая каждая в отдельности анемия имеет причинно-следственные особенности и специфический симптомокомплекс. Для примера возьмем отдельные группы анемий.
Железодефицитной анемии (ЖДА) присущ синдром сидеропении, сопровождающийся поражением кожи и мышечной системы, слизистых ЖКТ, дыхательных путей, зрения и других систем, снижением иммунитета и другими органными поражениями. Клинически это проявляется сухостью и шелушением кожи, атрофией слизистой губ, пищевода, желудка и т. д.; у отдельных больных отмечается ринит, атрофический трахеит, фарингит и т. п. (этот перечень будет расширен при описании ЖДА). В то же время ЖДА сопровождается яркими признаками метаболических нарушений: ангулярный стоматит, хейлит, извращение вкуса, обоняния, нарушение терморегуляции, синдром тонких мембран (симптом голубых склер), вторичная кардиомиопатия.
Для мегалобластных анемий специфические синдромы выражаются поражением кроветворной системы, ЖКТ, нервной системы.
Гемолитические анемии обусловлены эритролизом (гемолизом) или эритрорексисом, что в первую очередь обусловливает нарушение пигментного обмена и гиперплазию эритроидного ростка у многих больных с наследственными формами спленомегалией и нарушением развития костной системы (костей черепа, конечностей и т. д.).
Гипо- и апластические анемии часто сопровождаются язвенно-некротическими процессами, тромбоцитопенической пурпурой, снижением защитной функции организма.
Все анемии при оценке гемограммы возможно охарактеризовать следующими показателями:
1. По величине цветового показателя ЦП (FI Farb Index):
 нормохромные  0,851,05;  гипохромные  < 0,85;  гиперхромные  > 1,05.
2. По регенераторной способности костного мозга (а таким информативным зеркальным отражением является количество ретикулоцитов  N 214 , при среднем 10 , или 1%):
00,1% арегенераторные анемии; 0,10,7 %  гипорегенераторные; 0,82,0 %  норморегенераторные; > 2 %  гиперрегенераторные.
3. По размерам эритроцитов N 6,77,8
· (мкм):
 микроцитарные  < 6,68
·;  нормоцитарные  6,687,72
·;  макроцитарные  7,89
·;  мегалобластные  > 9
· (иногда 1214
·).
Зная эти параметры, можно охарактеризовать анемии: 
нормохромные гиперрегенераторные нормоцитарные такая характеристика более свойственна острой постгеморрагической анемии;
гипохромные гипорегенераторные микроцитарные (железодефицитные анемии);
гиперхромные гипорегенераторные макро-, мегалоцитарные (для большинства мегалобластных анемий);
нормохромные гиперрегенераторные нормоцитарные (аутоиммунная гемолитическая анемия);
нормохромные гиперрегенераторные микросфероцитарные, микроцитарные,
серповидноклеточные, овалоцитарные и т. д. (врожденные гемолитические анемии);
нормохромные гипо- или арегенераторные нормоцитарные (крайне редко макроцитарные )  гипо-, апластические анемии.  
Для предварительного диагностического суждения возможны проведение алгоритма исследований и оценка полученных морфологических данных (см. таблицу).
Таблица
Отдельные функционально-морфологические признаки эритроцитов и  клеток костного мозга при анемиях
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
Как считал А. И. Кассирский, все анемии вторичные, первичных анемий нет. Поэтому при обследовании больного, кроме оценки характерных симптомокомплексов, всегда надо вести поиск основной причины или заболевания, приведшего к той или иной анемии (подробнее анемии рассматриваются в специальном разделе).  
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ][ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ][ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Железодефицитная анемия (ЖДА) это анемия, обусловленная дефицитом железа в сыворотке крови и костном мозге, что сопровождается нарушением образования гемоглобина и эритроцитов, развитием трофических нарушений в органах и тканях.
Наиболее распространенный вид анемии (8095 % всех форм). Каждый 45-ый житель планеты страдает железодефицитом. Заболеваемость ЖДА в Украине составляет в среднем 404,5 на 100000 населения (Гайдукова С. Н. с соавт., 2002). 
Этиология
1. Хронические постгеморрагические анемии (желудочно-кишечные, маточные, рецидивирующие почечные, легочные, носовые и т. п. кровотечения).
2. Нарушение всасывания железа (хронические энтериты, амилоидоз кишечника и другие заболевания, приводящие к развитию синдрома мальабсорбции, обширные резекции тонкого кишечника).
3. Повышение потребности в железе (беременность, период лактации, резкий рост организма в юношеском возрасте).
4. Перераспределение железа (острые и хронические инфекционные заболевания, злокачественные новообразования).
Женщины болеют значительно чаще, чем мужчины. 
Обмен железа в организме
Железо участвует во всех биологических процессах организма. Общее количество его в организме составляет 44,5 г: 3 г содержится в эритроцитах, 1 г в депо, 1 г расходуется на структуру тканей (350 мг) и ферментов (1530 мг). Перечисленное количество составляет в основном клеточное железо, железо в депо (ферритин и гемосидерин) относится к железу запасов, а железо, находящееся в соединении с сывороточным белком или в плазме, относится к внеклеточному железу.
Суточная потребность организма в железе для синтеза гемоглобина составляет в среднем 1020 мг (1012 мг для мужчин и 1820 мг для женщин). Для синтеза гемопорфирина, железофлавоноидов, железосодержащих белков, обеспечения гуморального и клеточного иммунитета, энергетического потенциала и других целей расходуется до 40 мг железа в сутки. Из пищи в желудочно-кишечный тракт всасывается в среднем 1,52 мг железа. В то же время, ежесуточно потери железа составляют в среднем 12 мг: у мужчин - 1 мг (соответствует 2 мл крови), у менструирующих женщин - до 2 мг в сутки. Потери крови при нормальных менструациях (34 дня) составляют 2030 мл крови, что эквивалентно потере 1015 мг железа. Нормальные роды сопровождаются потерей около 300 мл крови (т. е. 150 мг железа, которое быстро извлекается из депо, но очень медленно восстанавливается). Следует иметь в виду и тот факт, что девочки, дочери матерей с железодефицитом, и сами имеют дефицит железа с рождения (жизнь женщин сопряжена с риском получения дефицита железа).
Клиника складывается из 
анемического, 
сидеропенического (тканевого дефицита железа) и 
метаболического синдромов (см. таблицу).
Таблица 
Симптомы железодефицитной анемии

 
 [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
 Лабораторные и инструментальные данные
1. В крови гипохромная, гипорегенераторная микроцитарная анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, преобладание микроцитов, возможно ускорение СОЭ. Приведем пример гемограммы: эр. 2,8 1012/л, Hb 60 г/л, ЦП 0,6, ретик. 0,7 %, тромб. 180 109/л, лейк. 4,2 109/л: э 1, п 4, с 60, л 30, м 5, СОЭ 14 мм/ч, анизоцитоз.
2. Снижение содержания ферритина (N 15150 мкг/л) и снижение уровня железа сыворотки крови (в норме 1330 мкмоль/л). Для получения достоверных результатов в течение 5 дней перед исследованием не принимать препараты, содержащие железо.
3. Железосвязывающая способность сыворотки (общая и латентная) может быть повышена. В норме ОЖСС 3085 мкмоль/л, латентная ЖСС выше 47 мкмоль/л.
4. Необходимо выявить причину ЖДА.  
Дифференциальный диагноз
К гипохромным анемиям, кроме железодефицитной, относятся сидероахрестическиеанемии и талассемия (гемолитическая анемия), которые будут описаны далее.
Для установления причин дефицита железа необходимы следующие исследования: выявление источника кровотечения, эндоскопические и рентгенологические исследования органов грудной клетки и ЖКТ, определение гемосидерина в моче, осмотр женщины гинекологом и др.  
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Лечение железодефицитной анемии
Прежде всего необходимо выявить и устранить причину, ведущую к дефициту железа. Однако в целом ряде случаев радикальное устранение причины ЖДА не представляется возможным (беременность и лактация, полименоррея, наследственные геморрагические диатезы, с-м Гудпасчера, эндометриоз и др.). В этих клинических ситуациях основное значение приобретает патогенетическая терапия железосодержащими лекарственными препаратами (ПЖ).
 
Существует 5 правил, которыми следует пользоваться при лечении больных железодефицитной анемией:
1. Не следует лечить только диетой (так как в суточном рационе пищи железа явно недостаточно для восстановления потери и всасываемость железа из пищевых продуктов ограничена).
Без препаратов железа вылечить ЖДА невозможно, даже при употреблении пищи, богатой железом! Следует ограничить прием молочных продуктов за 2 часа до приема препаратов железа.
 
2. Не следует лечить переливанием эритромассы. Трансфузии делают только при уровне гемоглобина ниже 50 г/л (угроза гипоксической комы) либо перед экстренной операцией.
3. Не следует начинать лечение с парентерального введения железа. Парентеральная ферротерапия показана только при тяжелой непереносимости всех препаратов железа или появлении выраженной диспепсии после приема препаратов. В/в введение препаратов железа может сопровождаться тяжелыми аллергическими реакциями, есть публикации о возникновении сарком мягких тканей, флебитов, абсцессов в местах в/м введения железосодержащих препаратов.
4. Основная патогенетическая терапия состоит в пероральном приеме железосодержащих препаратов. При выборе суточной дозировки следует ориентироваться на общее содержание в нем железа и на количество двухвалентного железа, содержащегося в выбранном ПЖ. Суточная доза элементарного (двухвалентного) железа должна составлять 100300 мг. Для выбора ПЖ следует учитывать критерии, предъявляемые ВОЗ.
Препарат железа должен:
содержать оптимальное количество двухвалентного железа; хорошо переноситься больными, обладать минимальными побочными эффектами; быть удобным для приема; содержать дополнительные компоненты, улучшающие всасывание и биодоступность железа; при этом не содержать компоненты, затрудняющие всасывание железа или конкурирующие с ним.
5. Основной (насыщающий) курс ферротерапии обычно составляет 1,52 мес. Контроль эффективности лечения проводят по приросту гемоглобина на 21 день лечения. После нормализации уровня гемоглобина необходимо снизить суточную дозу препарата в 2 раза и продолжить поддерживающее лечение в течение 24 мес. Лечение начинают с приема препаратов железа в максимально переносимой дозе до полной нормализации содержания гемоглобина. Не следует принимать одновременно пищевые продукты и медикаменты, уменьшающие всасывание железа (крепкий чай и кофе, молочные продукты, фосфорная кислота, тетрациклины, альмагель, циметидин, соли кальция, магния, алюминия).
Для лечения железодефицитной анемии также используют ПЖ: монокомпонентные, содержащие одно железо (Ферроградумет, Ферронат, Хеферол и др.), сложные с включением в состав аскорбиновой или янтарной к-т, фруктозы или других компонентов, усиливающих всасывание железа (Сорбифер Дурулес, Ферроплекс и др.), и комбинированные, содержащие также витамины В12, В6, В1, фолиевую кислоту, лизин, микроэлементы и т. д. (Фенюльс, Фенотек, Актиферрин, Ранферон-12). Препараты различаются количеством и качеством содержащихся в них солей железа, в том числе двухвалентного железа, наличием дополнительных компонентов, лекарственными формами (таблетки, драже, сиропы, растворы) и стоимостью.
Основные препараты железа представлены в виде сульфата, глюконата, хлорида, фумарата железа. Любой препарат лучше рекомендовать за 0,51 час до еды или не ранее 2 часов после еды. При развитии диспепсии следует вести поиск и подбор препарата железа, хорошо переносимого больным, назначить его сразу после еды, и таким образом добиться переносимости.
Суточная доза железа определяется из расчета 23 мг/кг для взрослых. Для детей доза несколько выше: до 3-х лет 58 мг/кг, 47 лет 46 мг/кг, 816 лет 35 мг/кг.
 При создании препаратов железа для лучшей переносимости и профилактики перегрузки организма железом перед фармацевтами стояла задача: снизить дозу железа без ущерба для эффективности. С этой целью, например, комбинируют железо с аминокислотами (D-, L-серин). В препарат Тотема, помимо железа, входит также медь и марганец (все в виде органических соединений глюконатов).
Медь один из основных незаменимых микроэлементов, входящих в состав важнейших ферментов, опосредующих в организме жизненно важные процессы, например, дыхание и эритропоэз. Медь тесно связана с изменениями в обмене железа. Она участвует в созревании и стимуляции ретикулоцитов и других гемопоэтических клеток путем активации цитохромоксидазы. Медь способствует устойчивости клеточных мембран и мобилизации железа, его транспорту из ткани в костный мозг. Медь считается основным активатором гемоглобина. В составе супероксиддисмутазы она принимает участие в функционировании антиоксидантной системы. При дефиците меди нарушаются эритро- и гранулоцитопоэз, что способствует развитию гипохромной анемии и нейтропении. При недостаточности меди значительно уменьшается продолжительность жизни эритроцитов.
Марганец также является одним из эссенциальных микроэлементов и служит кофактором многих мультиферментных систем, детерминирующих важнейшие биохимические и физиологические процессы в организме, а именно синтез нуклеиновых кислот и метаболизм различных гормонов; имеются данные об участии марганца в синтезе молекул гемоглобина (Коноводова Е. Н., 2005). Высокая эффективность Тотемы доказана многолетней широкой клинической практикой.
При назначении любого ПЖ в достаточной дозе в ходе лечения контролируется показатель ретикулоцитов. Их число на 710 день лечения повышается (ретикулоцитарный криз) и возрастает к 21 дню. Уровень Hb повышается на 34 неделе лечения, у некоторых больных на 68 неделе. После основного курса ферротерапии проводится поддерживающий курс в течение 1,53 мес., доза при этом уменьшается в 2 раза.
Профилактику железодефицитной анемии необходимо проводить у следующих групп: доноры, беременные и кормящие грудью, девочки-подростки с обильными менструациями, женщины с обильными и длительными менструациями, с фибромиомой матки.
Первичная профилактика заключается в рациональном питании. Всем лицам, имеющим факторы риска (после операций на ЖКТ, при полименорреи, во время беременности, лактации) должна проводиться первичная профилактика препаратами железа. По рекомендациям ВОЗ все беременные на протяжении IIIII триместров и в первые 6 мес. лактации должны получать ПЖ.
Вторичная профилактика железодефицитной анемии заключается в проведении поддерживающей ферротерапии после нормализации Hb еще 13 мес., противорецидивной терапии 1 раз в 36 мес., в профилактическом приеме при полименоррее препаратов железа женщинами после каждых менструаций в дозе 3060 мг элементарного железа 710 дней. При рецидивирующих кровотечениях, например, геморроидальных, курс лечения железом в течение 6 мес. и более.
 Анемии, связанные с нарушением кровообразования. Сидероахрестические (железонасыщенные) анемии
Сидероахрестические (железонасыщенные) анемии - это гипохромные анемии, при которых железа в сыворотке много, но оно не используется костным мозгом для синтеза гемоглобина.
Врожденная сидероахрестическая анемия связана с дефектом генов, ответственных за синтез ферментов порфиринового обмена. Наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой. Обычно болеют мужчины.
Приобретенная сидероахрестическая анемия связана со свинцовым отравлением. Свинец блокирует сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гема. С другой стороны, свинец, накапливаясь в эритроцитах (тельца Гейнца), ведет к повышенному разрушению эритроцитов и гиперрегенерации в костном мозге.  
Клиника свинцового отравления:
астено-невротический синдром; общие симптомы анемии; свинцовая кайма черного цвета на деснах; полиневриты, энцефалиты; свинцовая колика.  
Лабораторная диагностика
1. Гипохромная нормо- и гиперрегенераторная анемия (ретикулоцитов 38 ), базофильная пунктация эритроцитов; например: эр. 3,0 1012/л, Hb 71 г/л, ЦП 0,7, ретик. 17 , тромб. 230 109/л, лейк. 5,4 109/л: э 2, п 4, с 64, л 27, м 3, СОЭ 12 мм/ч, Ht 30 %, анизоцитоз +++, пойкилоцитоз. Сывороточное железо  32,1 мкмоль/л. 2. Повышенное или нормальное содержание железа сыворотки. 3. В моче определяется повышение 
·-аминолевулиновой кислоты. 4. В миелограмме большое количество эритрокариоцитов.  
Лечение
Комплексоны  унитиол 5 мл в/в, тетацин-кальций (ЭДТА) 10 % 20 мл в/в 1 раз в день 3 дня, через 34 дня можно повторить. Контролем адекватного лечения служит нормальное содержание свинца в крови менее 50 мкг %, в моче менее 100 мкг/л, ретикулоцитоз 12 %.
 
Мегалобластные анемии. Витамин В12-дефицитная анемия
Причины дефицита витамина В12
1) неполноценное питание (исключительно вегетарианское); 2) дефицит внутреннего фактора: гастрит типа А, иммунные антитела к фактору Кастля или к париетальным клеткам желудка, гастроэктомия, врожденный дефицит его без нарушения функции желудка, рак желудка; 3) хронический панкреатит, синдром Золингера-Эллисона, заболевания конечного отдела подвздошной кишки (болезнь Крона, тяжелый энтерит), синдром «приводящей кишки»; 4) дисбактериоз (развитие бактерий в слепых петлях); 5) наличие гельминтов (широкий лентец); 6) хронический алкоголизм; 7) заболевания печени (цирроз, гепатит); 8) прием некоторых лекарственных средств, избыточное применение антиметаболитов при лечении опухолей также может вызвать нарушение синтеза ДНК.  
Клиника
Болеют лица в возрасте 4565 лет, редко клиника встречается у людей до 30 лет, чаще болеют женщины. Обычно манифестация (прогрессия) наступает весной или осенью. Заболевание развивается постепенно, нередко долгое время болезненное состояние проявляется поражением ЖКТ, иногда признаками поражения нервной системы (радикулиты), адаптированной (легкой степени) анемией. Когда же анемия становится достаточно выраженной, больной обращается к врачу. В этот период выражены синдромы: поражение кроветворной системы, ЖКТ и нервной системы. Клиника проявляется слабостью, одышкой, тахикардией, периодической диареей, жгучими болями в языке при приеме острой и кислой пищи, парестезиями, снижением чувствительности, а при тяжелых анемиях спутанностью сознания, депрессией, деменцией. Объективно: покровы бледные с матовым и лимонно-желтым оттенком. Язык гладкий, сглаженный, атрофичный (иногда, наоборот, гиперпластичный), блестящий, влажный, иногда красный и воспаленный («лакированный» язык, глоссит Хантера). Селезенка часто увеличена, иногда увеличена печень. Парестезии пальцев рук и ног. Атрофия мышц, полиневриты, расстройства координации (неуверенная или шаткая походка, нескоординированные движения и т. п.).  
Диагностика
 
Диагностические критерии:
очень низкое содержание витамина В12 в плазме (менее 100 пг/л, N 160950 пг/л), увеличение ферритина, уменьшение гаптоглобина, повышение ЛДГ; антитела к внутреннему фактору или к париетальным клеткам в сыворотке крови (обнаруживаются в 50 % случаев).  
Подтверждающие критерии:
 гиперхромия, макроцитарная гипо-, норморегенераторная (диспластическая) анемия. Обнаруживаются мегалоциты (1114 мкм), макроформы и анизоцитоз, включения в эритроцитах (тельца Жолли, кольца Кебота, зернистость Гейнца), полисегментация нейтрофилов. Например: эр. 1,5 1012/л, Hb 70 г/л, ЦП 1,4, ретик. 5 , тромб. 150 109/л, лейк. 3, 0 109/л: э 1, п 9, с 42, л 44, м 4, СОЭ 25 мм/ч, анизоцитоз, пойкилоцитоз, мегалоциты, макроциты, кольца Кебота, тельца Жоли, полисегментация нейтрофилов; мегалобластный костный мозг («синий» при окраске по Романовскому); отрицательный тест Шиллинга (при экскреции мочи после приема радиоактивного витамина В12 внутрь уменьшается выделение кобаламина); при Ph-метрии желудочного сока гипо- и ахлоргидрия; при биопсии слизистой желудка фундальный гастрит, гипертрофия бокаловидных клеток, атрофия париетальных и главных клеток, клеточный атипизм; увеличение билирубина за счет непрямого (неконъюгированного).  
Лечение
Режим амбулаторный или госпитальный в зависимости от тяжести анемии.
Диета: с повышенным содержанием белков, преимущественно продукты животного происхождения. Лекарственная терапия заключается в назначении цианкобаламина по 1000 мкг в/м 1 раз в день, далее по 500 мкг 34 недели, затем по 200 мкг/сут. в течение 11,5 месяца или по 500 мкг 1 раз в неделю 1 месяц. С целью профилактики рецидивов пожизненно вводят цианкобаламин по 500 мкг 2 раза в месяц.
Уже в первые сутки после внутримышечного введения витамина В12 происходит трансформация мегалобластного типа в нормоцитарный, усиливается эритропоэз. Через 4872 часа после первой инъекции витамина В12 начинает увеличиваться число ретикулоцитов.Ретикулоцитарный криз нарастает к 712 дню, что может быть оценено как результат эффективной терапии.
В клинических условиях фолиевая кислота не должна использоваться для лечения В12-дефицитной анемии, так как могут развиться серьезные неврологические расстройства даже при ликвидации анемии.
Трансфузии эритроцитов проводят при угрозе анемической комы наиболее грозного и плохо поддающегося лечению осложнения В12-дефицитной анемии. Прогноз при адекватном лечении благоприятный. Хронизация анемии отмечается при алкоголизме и у лиц после тотальной резекции желудка или кишечника. После достижения ремиссии больные подлежат диспансерному наблюдению, проведению ФГС с биопсией слизистой желудка и противорецидивному лечению витамином В12 весной и осенью.  
Мегалобластные анемии. Фолиеводефицитная анемия
Это анемия, обусловленная дефицитом фолиевой кислоты, что приводит к мегалобластному типу кроветворения.  
Патогенез
Фолиевая кислота и ее соединения известны под названием фолатов. Организм получает фолаты при расщеплении содержащихся в пище полиглютаматов в моноглютаматы в тонком кишечнике. В плазме происходит превращение метилтетрафолата в присутствии витамина В12в тетрагидрофолаты. Последние превращаются в формил-ТГФ (фолиновая кислота), затем в дезокситимидин-монофосфат с последующим синтезирующим действием на ДНК. Таким образом, дефицит витамина В12 ведет к нарушению синтеза фолиновой кислоты и развитию В12-дефицитной анемии. Дефицит фолиевой кислоты ведет к развитию фолиеводефицитной анемии. Суточная потребность фолатов составляет 100 мкг. Запасы, создаваемые в тканях (печень), достаточны для синтезирования ДНК в течение 13 мес.  
Этиология
1. Недостаток фолиевой кислоты в пище (в том числе вскармливание новорожденных козьим или порошковым молоком). 2. Нарушения всасывания в тонком кишечнике и нарушения депонирования в печени (в том числе при злоупотреблении алкоголем). 3. Прием антагонистов фолиевой кислоты (метотрексата), аналогов пурина и пиримидина, противосудорожных препаратов дифенина, фенобарбитала. 4. Повышение потребности в фолиевой кислоте (беременность, новорожденные, миелопролиферативные синдромы, хронический гемолиз). 5. При очень активной пролиферации клеток (гемолиз, лейкозы и другие опухоли, инфекции, псориаз). 6. Угнетение системы дигидрофолат-редуктазы (при приеме ЛС, при алкоголизме).
Клиника сходна с В12-дефицитной анемией. Не характерен атрофический гастрит с ахилией, нет фуникулярного миелоза. Не наблюдается геморрагический диатез. Более выражены функциональные признаки поражения ЦНС. Встречается чаще у детей, молодых женщин, алкоголиков, больных эпилепсией.  
Диагностические критерии дефицита фолиевой кислоты:
низкий уровень содержания фолатов в сыворотке (натощак) 325 нг/мл; низкий уровень содержания фолатов в эритроцитах (N 100415 нг/мл); макроцитарная диспластическая анемия (см. «Витамин В12-дефицитная анемия»). Например: эр. 1,9 1012/л, Hb 70 г/л, ЦП 1,15, ретик. 2 %, тромб. 38 109/л, лейк. 3,5 109/л: э 2, ю 1, п 3, с 38, л 50, м 6, СОЭ 2 мм/ч, анизоцитоз, пойкилоцитоз, макроциты в умеренном количестве; мегалобластный костный мозг; нормальный или несколько сниженный уровень витамина В12 в сыворотке крови (менее 100 мг/мл, в норме 160930 мг/мл).
Гемограмма и миелограмма сходны с витамин В12-дефицитной анемией. Дифференциальный диагноз с В12-дефицитной анемией представлен в таблице. 
Таблица
Основные дифференциально-диагностические признаки витамин В12- и фолиеводефицитной анемий
 
 
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
Лечение
Фолиевая кислота внутрь 515 мг/сут. на протяжении 46 недель до получения ремиссии. В последующем при неустраненной причине поддерживающая терапия 15 мг/сут.  
Анемии, связанные с нарушением гемопоэза. Гипопластические (апластические) анемии
Гипопластическая (апластическая) анемия - это заболевание кроветворной системы, характеризующееся депрессией кроветворения и развитием панцитопении. 
Основной патогенетический механизм  нарушение частично-детерминированных (олигопотентных) стволовых клеток в результате генетических, токсических или иммунных нарушений, ведущее к гипоплазии стволовых клеток. Выделяют врожденные (типа Эрлиха, Фанкони и др.), приобретенные (миелотоксические и иммунные) и идиопатические типы. 
Этиология
1. Идиопатическая форма этиология неизвестна.
2. Наследственные формы (анемия Фанкони  наследуется по аутосомно-рецессивному типу и др.). Известно не менее 4 генов, мутация любого из них ведет к развитию врожденныхапластических анемий (АА).
3. Приобретенные формы:
 иммунные  аутоагрессия к кроветворным органам, например, при беременности, хронических активных гепатитах В и С, ХЛЛ;  миелотоксические  при воздействии токсических факторов и лекарств (бензол, цитостатики, инсектициды, фунгициды, сульфаниламиды, левомицетин, бутадион, амидопирин, кризанол), а также некоторых инфекций (туберкулез, вирусы гриппа, инфекционного мононуклеоза, ВИЧ).
Чаще болезнь начинается исподволь, но возможны и остро развивающиеся формы.
Клиника складывается из следующих симптомокомплексов:
 анемии (бледность, общая слабость, сердцебиение, одышка, систолический шум на верхушке);  тромбоцитопении (геморрагический диатез: петехии, синяки на коже, кровотечения различной локализации);  нейтропении (присоединение инфекционно-воспалительных и гнойно-некротических и язвенных процессов различной локализации); для врожденных апластических анемий характерны ломкость хромосом, дефекты репарации, повышение чувствительности к митомицину и УФО. На рентгенограммах аномалия развития лучевой кости и больших пальцев кистей, пороки развития мочеполовой системы. При анемии Фанкони аномалии развития клинически могут проявиться после 4 лет.
Характерно отсутствие признаков экстрамедуллярного кроветворения (увеличение лимфоузлов, печени, селезенки). 
Лабораторные данные
1. В крови  нормохромная гипо- или арегенераторная нормо- или макроцитарная анемия, тромбоцитопения, лейкопения, увеличение СОЭ. Например: эр. 1,7 1012/л, Hb 59 г/л, ЦП 1,05, ретик. 1 , тромб. 40 109/л, лейк. 1,5 109/л: э 1, п 2, с 20, л 73, м 4, СОЭ 68 мм/ч, анизоцитоз +++, Ht 23 %.
2. Миелограмма: уменьшение количества клеток всех ростков кроветворения (в 1 мм костномозгового пунктата менее 40 109/л миелокариоцитов), количество бластов менее 1 %.
3. Трепанобиопсия костного мозга: опустошение костного мозга, замещение его жировой тканью.
Дифференциальный диагноз проводят с болезнью Маркиафавы-Микели, смиелодиспластическим синдромом. У пожилых прежде всего, с В12-дефицитнымианемиями, у детей с фолиеводефицитными. При этих состояниях имеет место гиперплазия костного мозга, мегалобласты. В пользу аутоиммунной панцитопениисвидетельствует положительная проба Кумбса (см. далее). Дифференциальный диагноз проводят также с цитостатической болезнью, при которой отмечается обратимость аплазии костного мозга и более выраженный ответ на прием колониестимулирующих факторов. 
Лечение
1. Устранение этиологического фактора: отмена лекарственных средств, вызвавших аплазию. Лечение в боксированных палатах. Поиск донора для трансплантации костного мозга.
2. Глюкокортикоиды: преднизолон 12 мг/кг в сутки. Если в течение двух недель нет эффекта, препарат необходимо отменить. Если есть эффект переходят на поддерживающие дозы 1520 мг после значительного улучшения гемограммы.
3. Анаболические препараты  неробол, ретаболил при анемии Фанкони.
4. Спленэктомия. Положительный эффект обусловлен уменьшением продукции антител против кроветворных клеток и секвестрации клеток крови. Спленэктомия противопоказана при выраженном геморрагическом синдроме, выраженном нарушении функции печени.
5. Антилимфоцитарный глобулин 1020 мг/кг/сут. в/в капельно в течение 510 дней под защитой антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов.
6. Циклоспорин А внутрь 510 мг/кг/сут. курсом 6 месяцев и более. При отсутствии эффекта в течение 4 месяцев препарат отменяется.
7. Пересадка костного мозга с предварительной иммунодепрессией цитостатиками и облучением. Донора подбирают по системе антигенов HLA. Трансплантация стволовых клеток периферической крови или костного мозга успешна у больных моложе 20 лет. Она также показана больным, зависимым от гемотрансфузий.
8. Лечение колониестимулирующими факторами, эритропоэтинами.
9. Переливание компонентов крови: эритроцитов при выраженной анемии (Hb < 70 г/л), тромбоцитов при выраженном геморрагическом синдроме.
10. Андрогены эффективны при некоторых вариантах анемии Фанкони.
11. Симптоматическая и ситуационная терапия  гемостатики, ангиопротекторы при геморрагическом диатезе, лечение инфекционных осложнений. Ограничение инфузий для профилактики СН, при ХПН  гемодиализ. По показаниям для профилактики и лечения гемосидероза  дефероксамин 0,51 г/сут. в/в капельно.  
Контрольные вопросы, тесты и задачи по теме «Анемии, связанные с нарушением кровообразования»
Контрольные вопросы для самостоятельной работы по теме «Анемии, связанные с нарушением кровообразования»
1. Назовите основные причины железодефицита.
2. Какие клинические синдромы характерны для железодефицитной анемии?
3. Как проявляется дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты?
4. Какие особенности обмена жирных кислот в условиях дефицита витамина В12.
5. Какие клинические синдромы отличают В12-дефицитную и гипопластическую анемии?
6. Какие клинические синдромы характерны для В12-дефицитной анемии? низком уровне эритропоэтина. Гипопластическая анемия, как правило, сопровождается повышением эритропоэтина в сыворотке крови.
7. Охарактеризуйте врачебную тактику при железодефицитной анемии.
8. Каковы правила лечения и контроль эффективности при железодефицитной анемии?
9. В чем состоит лечение В12-дефицитной анемии, контроль эффективности?
10. Охарактеризуйте лечение гипопластической анемии.
Задания для самостоятельной работы по теме «Анемии, связанные с нарушением кровообразования»
1. Инженер. 54 года. Жалуется на одышку, сердцебиение, слабость, шаткость походки и онемение ног. Болеет 2 года. Заболевание развивалось постепенно. Лечилась у невропатолога, но без эффекта. Отмечается нарушение глубокой чувствительности, положительный симптом Бабинского с обеих сторон. Тоны сердца приглушены, ЧСС 78 уд./мин. Единичные экстрасистолы, печень и селезенка не пальпируются. ОАК: эр. 2,4 1012/л, Hb 100 г/л, тромб. 150 109/л, ретик. 0,2 %, мегалобласты 2 : 100, анизо-, пойкилоцитоз, макроциты, лейк. 3,8 109/л: э 6, п 1, с 44, л 45, м 4; СОЭ 18 мм/ч, полисегментация нейтрофилов. Миелограмма: эритроидный росток 60 %, бластные элементы 30 % красного ряда.
Сформулируйте диагноз.
а) Какими данными этот диагноз подтверждается? б) Какие дополнительные исследования необходимы? в) Какая проба выявляет нарушение всасывания витамина В12? г) Какое назначить лечение? д) Как контролировать эффективность лечения анемии?
2. Слесарь. 20 лет. Жалобы на слабость, головокружение, подкожные кровоизлияния. Болен 2 года. Служил в ракетных войсках. В конце службы лежал в госпитале (были изменения в крови). Несколько раз лечился в больницах в связи с кровотечениями из десен и кишечника. Бледен. На местах инъекций гематомы. Систолический шум на верхушке. ЧСС 90 уд./мин. АД 120/80 мм рт. ст. Язык влажный, печень и селезенка не пальпируются. ОАК: эр. 2,1 1012/л, Hb 64 г/л, ретик. 0,1 %, тро
· 109/л, лейк. 2,7 109/л: п 2, с 38, л 55, м 5. Миелограмма: 7,5 109/л миелокариоцитов, низкое содержание эритронормобластов и мегакариоцитов. В моче патологии нет.
а) Как оценить состояние кроветворения? б) Как сформулировать диагноз? в) Какие возможны врачебные вмешательства? г) Как решается вопрос о трудоспособности? д) Нуждается ли в оформлении группы инвалидности?
Лицензионные задачи по теме  «Анемии, связанные с нарушением кровообразования»
1. Женщина. 30 лет. В течение 4 лет в связи с длительными маточными кровотечениями (фибромиома) развилась хроническая постгеморрагическая анемия. Появилось желание есть мел, сырой картофель, кусочки льда. 
Чем объяснить такое желание:
А снижением аппетита, В сидеропенией, С анемией, D хронической гипоксией, Е фибромиомой?
2. Больной назначен курс антианемической терапии. Каким образом можно определить его эффективность:
А по приросту Hb через 10 дней, B по приросту Hb через 20 дней, C по приросту Hb через 30 дней, D по приросту ретикулоцитов через 57 дней, E по приросту ретикулоцитов через 20 дней?
3. Инженер. 53 года. 2 года назад успешно прооперирован по поводу опухоли желудка. Была произведена гастроэктомия. Придерживается диеты. В последнее время стал замечать прогрессирующую слабость, жжение в языке, шаткость походки. В крови гиперхромная гипорегенераторная макроцитарная анемия. 
Чем ее следует объяснить:
А дефицитом железа, В дефицитом фолиевой кислоты, С дефицитом витамина В12, D влиянием диеты, Е опухолевым ростом?
4. Больному назначен курс лечения анемии. Каким образом раньше всего можно определить его эффективность? 
А по приросту Hb через 10 дней, B по приросту Hb через 20 дней, C по приросту Hb через 30 дней, D по приросту ретикулоцитов через 57 дней, E по приросту ретикулоцитов через 20 дней?
5. Студентка. 20 лет. Во время практики на химическом заводе попала в аварию, при которой в воздухе оказались газохимикаты. Через 2 недели в анализе крови отмечены изменения: эр. 2,8 1012/л, Hb 90 г/л, лейк. 2,4 109/л, тромб. 20 109/л, ретик. 0,3 %. 
Какая анемия развилась у больной:
А железодефицитная, В витамин В12-дефицитная, С метапластическая, D гемолитическая, Е гипопластическая?
6. 40-летняя женщина страдает меноррагиями, жалуется на мелькание «мушек» перед глазами, головокружение, сухость кожи, ломкость ногтей, выпадение волос. При обследовании выявлена бледность кожи и слизистых оболочек. Пульс 100 уд./мин., ритмичный, I тон на верхушке ослаблен, систолический шум над всеми точками сердца. В легких везикулярное дыхание. Печень и селезенка не увеличены. Hb 90 г/л, эр. 3,3 109/л, ЦП 0,7, лейк. 9,8 109/л: э 2, п 3, с 70, л 25, м 10, анизоцитоз, микроцитоз, сывороточное железо 7,2 мкмоль/л. В чем состоит профилактика заболевания:
А гемотрансфузии 1 раз в месяц, В достаточно диеты, С цианкобаламин на протяжении года, D препараты железа per os в продолжение месяца дважды в год, Е Феррум Лек в/в № 10 два раза в год?
7. Через год после субтотальной резекции желудка по поводу язвы малой кривизны выявлены лабораторно: анемия, панцитопения, ЦП 1,3, мегалобласты. Дефицит какого фактора приводит к этим изменениям:
А гастромукопротеина, В гастрина, С пепсина, D хлористоводородной кислоты, Е муцина?
8. У больного анемией при исследовании крови выявлены эритробласты, нормобласты и мегалобласты. Такие же клетки обнаружены в костном мозге. Для какой анемии характерна такая картина крови:
А постгеморрагическая, В гемолитическая, С апластическая, D витамин В12-, фолиеводефицитная, Е железодефицитная?
9. У женщины на 7 месяце беременности стала быстро нарастать анемия: эр. 2,7 1012/л, Hb 90 г/л, анизоцитоз, пойкилоцитоз, единичные мегалобласты, мегалоциты, ретикулоциты 0,2 %. Какой вид анемии развился в данном случае:
А талассемия, В фолиеводефицитная, С постгеморрагическая, D железодефицитная, Е гемолитическая?
Ответы обоснуйте.

Анемии, связанные с повышенным кроверазрушением (гемолитические анемии)
Гемолитические анемии  это группа наследственных и приобретенных заболеваний, характеризующихся повышенным внутриклеточным или внутрисосудистым разрушением эритроцитов.
При внутриклеточном гемолизе процесс разрушения идет преимущественно в селезенке, при внутрисосудистом  в почках. 
Критерии гемолиза
Принято считать достаточным наличие 4 признаков из нижеперечисленных:
1. Высокий ретикулоцитоз в периферической крови (более 5 %).
2. Выраженный нормобластоз в миелограмме.
3. Увеличение свободного (неконъюгированного) билирубина в крови.
4. Увеличение железа в сыворотке крови (кроме болезни Маркиафавы-Микели).
5. Увеличение активности ЛДГ.
6. Сокращение продолжительности жизни эритроцитов с помощью радиоактивного хрома, технеция, индия (наиболее информативный метод, в отличие от вышеперечисленных косвенных, но не распространен широко).
Существуют отличия в лабораторных данных при ситуациях с преимущественным внутриклеточным или внутрисосудистым гемолизом. При внутриклеточном гемолизе обязательна сидеремия, желтуха с уробилинурией и вовлечение в процесс гепатобилиарного комплекса. При внутрисосудистом уровень регенерации может быть не очень высоким, уровень железа нормальным, а в моче появляется гемосидерин и свободный билирубин.  
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Наследственные гемолитические анемии. Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)
Это анемия, связанная с генетическим дефектом мембраны эритроцитов, что обусловливает их микросфероцитарную форму и гемолиз.
Тип наследования  аутосомно-доминантный.
Патогенез
Нарушение структурного белка (спектрина) ведет к изменению клеточной мембраны, изменению формы эритроцитов.
При данном заболевании наблюдается повышение проницаемости эритроцита для натрия, что приводит к проникновению избытка натрия и воды в клетку. Эритроциты приобретают сферическую форму, что нарушает их способность деформироваться в узких участках кровотока, например, при переходе из межсинусных пространств селезенки в синусы. Здесь эритроциты повреждаются и разрушаются макрофагами селезенки. Таким образом, тип гемолиза при наследственном микросфероцитозе внутриклеточный. В крови нарастает анемия и билирубинемия. Длительно существующий гемолиз ведет к стимуляции эритропоэза, у больных нарушается костеобразование: «башенный череп», «готическое небо», монголоидный тип лица.
Клиника
1. Первые клинические симптомы анемии чаще проявляются в детском возрасте.
2. Желтуха, увеличение селезенки, боли в левом подреберье, иногда увеличение печени, склонность к образованию камней в желчном пузыре (желчная колика), изредка симметричные язвы голеней.
3. Деформации скелета («башенный череп», «готическое небо», деформация челюстей с неправильным расположением зубов, полидактилия), микрофтальмия.
4. Периодически возникают гемолитические кризы (часто провоцируются инфекцией): боли в области печени, селезенки и их увеличение, озноб, потемнение мочи, повышение температуры тела до 3940 єС, рвота, усиление желтухи и анемии, лейкоцитоз со сдвигом влево, в крови появляются нормоциты или нормобласты.
5. Иногда могут возникать апластические кризы, вызванные инфицированием парвовирусом (PV) быстро нарастает арегенераторная анемия, иногда ведущая к летальному исходу. Если же происходит выживание, возникает пожизненный иммунитет, обеспечиваемый противовирусным IgG.
Лабораторные данные
1. В крови нормохромная, микросфероцитарная, гиперрегенераторная анемия, возможны признаки гиперспленизма (тромбоцитопения), например: эр. 2,1 1012/л, Hb 68 г/л, ЦП 1,0, ретик. 56 , тромб. 190 109/л, лейк. 6,1 109/л: э 1, п 4, с 60, л 30, м 5, СОЭ 12 мм/ч, анизоцитоз +++, Ht 30 %, микросфероциты.
2. Снижение осмотической резистентности эритроцитов (в норме минимальный гемолиз 0,480,46 % NaCl, максимальный гемолиз 0,340,32 % NaCl). Например, min 0,64 %, max 0,42 % NaCl.
3. Костный мозг: раздражение красного ростка (преобладание эритробластов и нормоцитов).
4. В крови повышение билирубина за счет свободного, увеличение активности ЛДГ.
5. В моче много уробилина, в кале стеркобилина (плейохромия).
6. Специальный метод исследования: определение продолжительности жизни эритроцитов с помощью радиоактивного хрома (время полувыведения 56 дней при норме 2230).
7. Рентгенологически: изменение костей («волосатый череп»).
Дифференциальная диагностика проводится с АИГА, при апластическом кризе с АА.
Лечение
1. Наиболее эффективным методом лечения является спленэктомия (при наличии конкрементов в ЖВП их удаление), приводящая к клиническому выздоровлению.
Показания к спленэктомии (рекомендуется проводить в возрасте 78 лет и старше):
выраженная анемия с частыми гемолитическими кризами, гиперспленизмом и спленомегалией (может быть показанием к операции в любом возрасте); вторичная желчнокаменная болезнь (при ее наличии одновременно проводится холецистоэктомия); упорная желтуха.
2. Переливание эритроцитарной массы производится только по жизненным показаниям при крайне тяжелой степени анемии, в период тяжелых гемолитических кризов, а также при выраженной анемии и отказе от спленэктомии. Фолиевая кислота курсами.
3. При апластическом кризе Ig человека для в/в введения в дозе 12 г/сут. в течение 5 дней.
4. Дезагреганты и антикоагулянты для профилактики тромбозов (Флебодиа).  
 
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов (энзимопатии). Анемия, обусловленная дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)
Анемия, обусловленная дефицитом активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)
Г-6-ФДГ  это первый фермент в глюкозогексомонофосфатном цикле гликолиза, воздействующий на глютатион-редуктазы и глютатион-пероксидазы, что защищает эритроциты от повреждения при окислении. При дефиците Г-6-ФДГ этот защитный механизм утрачивается, что может вызвать гемолиз. Дефицит Г-6-ФДГ наследуется как Х-хромосомное нарушение, чаще встречается среди чернокожего населения Африки (форма А), кавказских народов (В), в странах Востока (фавизм, дефицит фермента В). Заболевание распространено на побережье Средиземного моря, в Иране, Ираке, Азербайджане, Дагестане, некоторых странах Латинской Америки, Африки.
Гемолитические кризы, связанные с дефицитом Г-6-ФДГ, могут быть спровоцированы:
1) приемом некоторых лекарств: противомалярийные препараты (хинин, акрихин, примахин), сульфаниламиды, нитрофураны, 5-НОК, невиграмон, противотуберкулезные препараты (тубазид, фтивазид, ПАСК), нестероидные противовоспалительные средства (фенацетин, амидопирин, аспирин), викасол;
2) употреблением в пищу конских бобов с развитием фавизма;
3) инфекцией, ацидозом при сахарном диабете или почечной недостаточностью.  
Патогенез
При дефиците Г-6-ФДГ нарушается восстановление глутатиона, в результате чего нарушается защита эритроцитов от окисления гемоглобина, образуются тельца Гейнца (выпавшие в осадок цепи глобина), что способствует разрушению эритроцитов селезенкой.
Сходный патогенез имеет и фавизм.  
Клиника
Клинические проявления могут начинаться на 23 сутки от начала приема лекарства и зависят от дозы. Вначале появляется желтушность склер, темная моча. При продолжении приема лекарства развивается гемолитический криз:
моча черного цвета за счет гемоглобинурии; лихорадка; резкая головная боль, боли в конечностях, рвота; одышка, падение АД; часто увеличивается селезенка, иногда печень; возможна острая почечная недостаточность с анурией (редко).  
Лабораторная диагностика
1. В крови нормохромная, гиперрегенераторная анемия, тельца Гейнца в эритроцитах, лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов, свободный гемоглобин.
2. Метгемоглобинемия.
3. Гаптоглобинемия.
4. Миелограмма раздражение красного ростка.
5. Повышение билирубина за счет свободного, ЛДГ.
6. В моче гемоглобинурия, иногда гемосидерин.
При фавизме криз развивается через несколько часов (до 2 суток). К симптомам острого гемолиза присоединяются диспептические расстройства, чаще возникает почечная недостаточность.
Основой диагностики является определение активности Г-6-ФДГ у больного и его родственников.
Дифференцировать с иммунными гемолитическими анемиями позволяет отрицательная проба Кумбса при дефиците Г-6-ФДГ.  
Лечение
1. Отмена лекарства или другого токсического агента.
2. Средства, восстанавливающие глутатион: рибофлавин 0,015 г 23 раза в день в/м, ксилит 510 мг 3 раза в день.
3. Антиоксидантные средства (эревит).
4. В/в капельно гидрокарбонат натрия 45 % 200400 мл.
5. Маннитол 1 г/кг 10 %-ного раствора.
6. Лазикс 4060 мг в/в.
7. Гемодиализ, перитонеальный диализ. Спленэктомия неэффективна.
Наследственные гемолитические анемии. Серповидноклеточная анемия (СКА)
Это своеобразная форма наследственно-семейной гемолитической анемии, проявляющаяся особенностью эритроцитов принимать в определенных условиях серповидную форму.
Связана с нарушением структуры цепей гемоглобина в положении 6
·-цепи гемоглобина глутаминовая кислота заменена на валин (гемоглобин S). 
Патогенез
Серповидность обусловлена пониженной растворимостью гемоглобина S, отдавшего кислород, что приводит к образованию геля, кристаллы которого под микроскопом имеют форму серпа. Образование серповидных эритроцитов повышает вязкость крови и замедляет кровоток в микроциркуляторном русле, что способствует гипоксии органов и тканей, микротромбозам.
Заболевание распространено в Центральной Африке, Индии, встречается в Турции, Иране, Ираке, Алжире, Тунисе, Азербайджане. 
Клиника
Внешне больные СКА характеризуются рядом особенностей: инфантилизм, гипогонадизм, «башенный череп», искривление позвоночника. Характерны и другие изменения в костно-суставной системе:
боли, опухание суставов, некрозы суставных головок;  рентгенологически: остеопороз черепа и позвоночника,  тромбонекротические поражения костей и патологические переломы,  жировая эмболия,  дактилиты,  хронические язвы конечностей,  признаки ишемии миокарда и почек,  приапизм,  поражение ЦНС.
При гомозиготной форме болезнь начинает проявляться через несколько месяцев после рождения. При гетерозиготной после провокации (беременность, роды, тяжелый физический труд, инфекции, гипоксия).
Различают следующие виды кризов при серповидноклеточной анемии:
1) гемолитические кризы с явлениями внутрисосудистого гемолиза (черная моча, резкое падение гемоглобина, лихорадка);
2) тромботические кризы: тромбозы сосудов, питающих кости, вызывающие болезненность и припухлость суставов кистей, стоп, голеней, асептические некрозы головок бедренной и плечевой кости, так называемый «африканский ревматизм»; тромбозы легочных сосудов с инфарктами легких, сосудов брюшной полости, сосудов сетчатки;
3) апластические кризы после тяжелых инфекций (костномозговое разрушение эритрокариоцитов);
4) секвестрационные кризы, при которых значительная часть эритроцитов секвестрируется и распадается во внутренних органах, что может приводить к развитию шока.
Лабораторные данные
1. В крови нормохромная гиперрегенераторная анемия. Серповидные эритроциты лучше выявляются после наложения жгута на основание пальца или в гипоксической пробе (кровь из пальца смешивают с метабисульфитом). При гемолитическом кризе углубление анемии, лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, тромбоцитоз.
2. Увеличение содержания свободного билирубина.
3. В моче уробилин, при тромбозах сосудов почек гематурия.
4. Гиперплазия костного мозга за счет эритроидного ряда.
5. УЗИ: увеличение печени и селезенки, конкременты желчного пузыря.
6. Рентгенография костей: «волосатая» структура костей черепа, остеопороз трубчатых костей. 
Врачебная тактика
1. Предупреждение дегидратации и гипоксии.
2. Профилактика инфекционных осложнений.
3. Антиагрегантная терапия.
4. Лечение гемолитического криза:
гемодилюция: реополиглюкин 400800 мл, изотонический раствор 1000 мл; стимуляция диуреза: лазикс 80 мг, повторять каждые 24 часа по 4080 мг; в/в капельно гидрокарбонат натрия 45 % 200400 мл (для уменьшения ацидоза); переливание отмытых или размороженных эритроцитов (при резком снижении гемоглобина и ретикулоцитов, перенесенном инсульте, повторных болевых приступах, трофических язвах голеней).
5. Фолиевая кислота по 1 мг внутрь 1 раз в сутки. 
Талассемии
Талассемии (от др. греч. «таласса» море) гетерогенная группа наследственных гемолитических анемий с наследственным нарушением синтеза одной из цепей гемоглобина (
· или
·) и тем самым снижением синтеза гемоглобина А. Тип нарушенной цепи обусловливает тяжесть заболевания.
Аутосомно-доминантный тип наследования. Заболевание распространено в странах, примыкающих к Средиземному морю и Юго-Восточной Азии.
Гемоглобин здорового взрослого человека представлен гемом и полипептидными цепями глобина, каждый из видов гемоглобина имеет по 2 пары цепей, а именно: НbА (95 %)
· и
· , НbА2 (3,5 %)
· и
·, HbF (11,5 %)
· и
·. При талассемии у некоторых больных нарушена скорость синтеза одной или нескольких цепей, возникает избыток непарных глобиновых цепей, что индуцирует образование нерастворимых тетрамеров, ведущих к повреждению мембраны эритроцитов, легко подвергающихся фагоцитозу.  
Классификация
Талассемии разделяются по типу цепи глобина, где нарушен ее синтез: при
·-талассемии нарушен синтез
·-цепи, при
·-талассемии
·-цепь, при
·-талассемии
·-цепь. Тяжесть зависит от того, какая цепь нарушена и от типа наследования (гомо- или гетерозиготный).  
Клиника
При гомозиготной форме (болезнь Кули, большая талассемия) клинические проявления отмечаются к концу первого или второго года жизни ребенка:
анемический синдром;
желтушность кожи и слизистой, выраженная бледность, значительное увеличение селезенки и печени, иногда ЖКБ, увеличенное из-за постоянного гемолиза содержание железа приводит к отложению железа в органах (гемохроматоз): развитие цирроза печени, сахарного диабета, гипофункции половых желез, кардиосклероза;
изменения скелета (вследствие резкой гиперплазии костного мозга): четырехугольный череп, утолщенная переносица, выступающие скулы, сужение глазных щелей; замедленное физическое развитие;
непродолжительные признаки синовиита крупных суставов без повышения температуры и деформации (характерные признаки большой талассемии).
При гетерозиготной форме заболевание протекает более легко.  
Лабораторные данные
1. В крови  гипохромная гиперрегенераторная анемия, базофильная пунктация эритроцитов, микроцитоз, мишеневидные эритроциты, тельца Жоли; например: эр. 3,0 1012/л, Hb 90 г/л, ЦП 0,9, ретик. 140 , тромб. 180 109/л, лейк. 2,8 109/л: э 2, п 3, с 67, л 26, м 2, СОЭ 22 мм/ч, Ht 29 %, мишеневидные эритроциты, зернистость Гейнца, тельца Жоли.
2. Электрофорез гемоглобина снижение гемоглобина А, увеличение гемоглобина F.
3. Повышение осмотической резистентности эритроцитов (у больных min гемолиз менее 0,46 % NaCl, max менее 0,32 % NaCl).
4. В костном мозге: выраженное раздражение красного ростка (преобладание эритробластов и нормоцитов).
5. Повышение билирубина за счет неконъюгированного.
6. Десфераловый тест обнаруживает повышение содержания железа в запасах (внутримышечно вводят 500 мг десферала, после чего в норме за сутки выделяется с мочой 0,61,3 мг железа, при талассемии значительно больше).
7. При
·-талассемии значительное увеличение в крови фетального Hb и HbА2. У больных, у которых их содержание не повышено, можно заподозрить
·-талассемию, которая подтверждается при изучении биосинтеза глобина in vitro в ретикулоцитах.
8. УЗИ и рентгенография: гепатоспленомегалия, конкременты желчного пузыря,остеопороз трубчатых костей, «волосатая» структура костей черепа.
Дифференцировать гетерозиготную талассемию необходимо прежде всего от
а) железодефицитной анемии, при которой имеется понижение уровня железа сыворотки, отсутствуют повышение свободного билирубина в сыворотке крови и выраженное раздражение красного ростка в миелограмме с увеличением числа ретикулоцитов в крови;
б) аутоиммунной гемолитической анемии  нет гемохроматоза, положительная прямая реакция Кумбса;
в) наследственного микросфероцитоза  анемия нормохромная, микросфероциты.  
Врачебная тактика
1. Трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов уже с детского возраста. Вначале применяется ударный курс (810 трансфузий за 23 недели), затем реже (каждые 34 недели из расчета 20 мл/кг массы тела).
2. Десферал (для выведения избытка железа) 0,51 г/сут. + аскорбиновая кислота 250500 мг в/в капельно со скоростью 15 мг/кг/ч, желательно круглосуточно.
3. Спленэктомия применяется при значительном увеличении селезенки, признаках гиперспленизма, но производится как можно позже, больше всего она показана при гемоглобинопатии Н.
4. В последние годы проводят трансплантацию костного мозга в первые дни жизни ребенка при гомозиготной форме, наличии HLA совместимого донора и отсутствии гемосидероза.
Прогноз в большинстве случаев неблагоприятный, при большой талассемии больные иногда доживают до 20 лет. Наиболее благоприятный прогноз при бессимптомной форме гетерозиготной
·-талассемии.  
Приобретенные иммунные гемолитические анемии
Анемии подобного типа характеризуются участием антител в повреждении и преждевременной гибели эритроцитов или эритрокариоцитов.
Различают:
 изоиммунные гемолитические анемии: изоантитела или изоантигены попадают в организм больного извне (гемолитическая болезнь новорожденных, трансфузии несовместимой крови по системе АВ0, Rh и др.);
 трансиммунные: наблюдаются у новорожденных, матери которых страдают аутоиммунной гемолитической анемией;
 гетероиммунные: обусловленные появлением антител против гаптена, сорбировавшегося на эритроцитах. Гаптеном может быть лекарство (пенициллин, цепорин, сульфаниламиды и др.) или вирус;
 аутоиммунные гемолитические анемии  обусловлены образованием антител к собственным антигенам эритроцитов.  
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Аутоиммунные гемолитические анемии
Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) характеризуются развитием гемолиза в результате выработки антител к эритроцитам (Ar эритроцитов).
Анемия приобретенная.
Этиология. Различают:
идиопатические: аутоиммунные гемолитические анемии, возникающие без известной причины;
симптоматические: аутоиммунные гемолитические анемии развиваются на фоне других заболеваний, чаще всего аутоиммунных  СКВ, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного тиреоидита, хронического лимфолейкоза, СПИДа и др.
В зависимости от вида антител к эритроцитам аутоиммунные гемолитические анемии делятся на:
1) АИГА с неполными тепловыми агглютининами;
2) АИГА с тепловыми гемолизинами;
3) АИГА с полными холодовыми агглютининами;
4) АИГА с двухфазными холодовыми гемолизинами.
Тепловые антитела активно связываются при 37 °С, а холодовые при понижении температуры.
Клиника аутоиммунной гемолитической анемии складывается из общих симптомов анемии (бледность, слабость, одышка, признаки дистрофии миокарда), синдрома гемолитической желтухи (желтушность, увеличение печени, темный цвет мочи и кала) и признаков внутрисосудистого гемолиза (черная моча, гемоглобинурия, тромботические осложнения). Зачастую больные предъявляют много астеновегетативных жалоб при маловыраженных объективных изменениях.
В некоторых случаях заболевание развивается остро с клиники гемолитического криза(резкая слабость, боли в пояснице и в области сердца, одышка, лихорадка, быстро развивается желтуха), в других случаях течение хроническое с периодами обострений и ремиссий.
Различия в клинической картине между формами АИГА обусловлены тем, что механизм гибели эритроцитов зависит прежде всего от характера антител. Полные холодовые агглютинины вызывают агглютинацию эритроцитов при понижении температуры в сосудах, наиболее отдаленных от сердца (характерен синдром Рейно, непереносимость холода). Неполные антитела нарушают функцию ферментов эритроцитов, изменяют проницаемость мембраны для ионов натрия возможен микросфероцитоз. При гемолизиновых формах уничтожение эритроцитов осуществляется комплементом непосредственно в сосудах (признаки внутрисосудистого гемолиза черная моча, гемоглобинурия, тромботические осложнения).
Лабораторные данные
1. В крови  нормохромная, гиперрегенераторная анемия, увеличение СОЭ, анизоцитоз, пойкилоцитоз, при кризе лейкоцитоз со сдвигом влево; анизоцитоз, пойкилоцитоз. Непрямая реакция Кумбса положительная.
2. Повышение свободного билирубина, при внутрисосудистом гемолизе повышение свободного гемоглобина, увеличение активности ЛДГ, снижение гаптоглобина.
3. В моче протеинурия, уробилин, при внутрисосудистом гемолизе  свободный гемоглобин, иногда гемосидерин.
4. Миелограмма: раздражение красного ростка.
5. Положительная проба Кумбса. Прямая проба Кумбса состоит в получении агглютинации эритроцитов сразу после смешивания эритроцитов пациента (с фиксированными аутоантителами) со специально иммунизированной антиглобулиновой сывороткой барана. Непрямая проба Кумбса: сыворотку пациента (содержащую аутоантитела) инкубируют с эритроцитами донора (при этом антитела фиксируются на эритроцитах донора), отмывают их, а затем уже смешивают с антиглобулиновой сывороткой. Таким образом, прямая проба Кумбса определяет антитела, фиксированные на эритроцитах, а непрямая антитела, находящиеся в свободном состоянии в сыворотке крови.
6. В кале повышение содержания стеркобилина.   Дифференциальный диагноз проводится с врожденными ГА, поражением печени, гемобластозами (см. таблицу). 
Таблица
Классификация острых лейкозов и их морфоцитохимические особенности [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть картинку ]
Лечение
1. Режим госпитальный. При анемиях, вызванных лекарственными средствами, их отмена.
2. Глюкокортикоиды (ГК): при гемолитическом кризе преднизолон 1 2 мг/кг/сут., средняя доза 60 мг/сут. По мере улучшения состояния дозу постепенно снижают и препарат отменяют.
Для профилактики ульцерогенного действия антациды за 2030 мин. до приема кортикостероидов. При непрерывно-рецидивирующем течении, когда при отмене или снижении дозы кортикостероидов гемолиз возобновляется, возникает необходимость в их длительном приеме, что приводит к ряду побочных эффектов, одним из которых является остеопороз.
Риск переломов позвоночника у пациентов, леченных ГК, весьма высок и составляет 30–40 %. Например, в одном исследовании было показано, что морфометрические признаки переломов позвоночника выявляются в течение первого года у 15 % пациентов, получавших ГК в средней дозе 10 мг/сут. Анализ 240000 пациентов, получавших ГК, показал, что относительный риск переломов костей скелета (позвоночник, бедренная кость) увеличивается в зависимости от дозы ГК. Для профилактики и лечения остеопороза применяют активные метаболиты витамина D3 и препараты кальция, причем суточная дозавитамина D3 должна быть не менее 500 МЕ (по данным проф. Насонова Е. Л.). Мы рекомендуем применять препарат Идеос, содержащий 400 ME витамина D3 и 500 мг карбоната кальция, по 1 таблетке 2 раза в сутки. Препарат не содержит в своем составе сахарозы и натрия, поэтому может применяться для лечения больных с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Профилактическое назначение Идеоса снижает риск переломов, патологической компрессии позвонков, способствует консолидации переломов в более короткие сроки.
3. Спленэктомия  при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов. Положительный эффект в 66 % случаев.
4. Иммунодепрессанты (при неэффективности глюкокортикоидов и спленэктомии, системном заболевании): азатиоприн 100150 мг в сутки, циклофосфан 400 мг через день, винкристин 2 мг 1 раз в неделю, циклоспорин А 5 мг/кг/сут. или другие цитостатики.
5. Переливание эритроцитарной массы  при быстром падении гемоглобина до 3040 г/л с признаками гипоксии мозга и миокарда. Переливаются отмытые эритроциты, подобранные с помощью непрямой пробы Кумбса.
6. Плазмаферез.
Прогноз благоприятный при адекватном лечении. Факторы, ухудшающие прогноз: 
возраст старше 60 лет,
шок, тромбоэмболии,
геморрагический синдром (синдром Эванса-Фишера),
резистентность к терапии.  
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели)
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели) - это приобретенная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцитов, обусловливающим повышенную их чувствительность к комплементу.
Патогенез связан с появлением патологического клона эритроцитов (вследствие соматической мутации), имеющих дефекты мембраны, что обусловливает легкое их разрушение при ацидозе. Заболевание характеризуется гемоглобинурией, которая наблюдается преимущественно ночью, что связано с развитием во время сна ацидоза.  
Клиника
1. Общие симптомы анемии.
2. Бледность с желтушным оттенком, увеличение печени, селезенки.
3. В период криза (чаще после перенесенной инфекции, ночью) боли в пояснице, озноб, повышение температуры тела, черный цвет мочи.
4. Тромботические осложнения (боли в животе, в конечностях, почечная недостаточность).  
Лабораторные данные
1. В крови нормохромная, затем гипохромная гиперрегенераторная анемия, при кризе лейкоцитоз со сдвигом влево.
2. Снижение железа сыворотки, повышение свободного гемоглобина и комплемента.
3. Повышение чувствительности мембраны эритроцита выявляется в пробе Хема (гемолиз эритроцитов в 0,1 % растворе соляной кислоты) и сахарозной пробе (в 5 % растворе сахарозы).
4. Повышение свободного билирубина (не всегда).
5. Миелограмма: раздражение красного ростка.
6. В моче уробилинурия, при кризе свободный гемоглобин и гемосидерин.
7. В кале повышение содержания стеркобилина.  
Дифференциальный диагноз
От гипопластической анемии пароксизмальную ночную гемоглобинурию отличает ретикулоцитоз, раздражение красного ростка костного мозга, внутрисосудистый гемолиз.
 
Лечение
1. Трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов (при тяжелом состоянии больного и низком уровне гемоглобина).
2. Анаболические гормоны (обладают антиоксидантным действием) неробол по 0,005 г 4 раза в день в течение нескольких месяцев под контролем функционального состояния печени.
3. Антиоксидантные средства аевит, эревит (препарат витамина Е) 34 мл/сут., токоферола ацетат по 2 капсулы в день или 30 % раствор по 12 мл в/м.
4. При тромбозах антикоагулянты, дезагреганты, Флебодиа.

Врачебная тактика при анемии
При обнаружении анемии врач любой специальности должен определить план обследования и тактику лечения. Чаще всего определиться с диагнозом можно уже на основании анализа жалоб, анамнеза и объективных данных.
Кроме общеанемических жалоб (т. е. тех, которые присущи любой анемии) у больного выявляются специфические жалобы:
сидеропенические при железодефицитной анемии,
неврологические (парестезии),
глоссалгию, жалобы со стороны ЖКТ при В12-дефицитной анемии,
изменение цвета мочи при гемолитических анемиях и порфирии,
кровоточивость и склонность к инфекциям при апластичеких,
дисфагия может встречаться при железодефицитной анемии и ПНГ.
Анамнез: необходим тщательный расспрос о кровопотерях (в том числе скрытых черный кал при кишечных кровотечениях), недостаточном питании, донорстве, хронических заболеваниях, приеме препаратов, перенесенных операциях, профвредностях, алкоголизме, наркомании и других интоксикациях, ионизирующем облучении; у женщин о характере менструаций (длительность, обильность, регулярность, интервал), беременностях, родах, абортах; семейный анамнез может помочь в постановке диагноза наследственных анемий.
При объективном осмотре диагностическую ценность имеют:
общее состояние от удовлетворительного при легких анемиях до анемической комы, кахексии;
положение горизонтальное, параличи нижних конечностей в тяжелых случаях В12-дефицитной анемии, деформация суставов, тетрапарез при порфирии; деформация скелета (черепа при микросфероцитозе), укорочение мизинцев, арахнодактилия;
походка шаткость; неустойчивость при фуникулярном миелозе;
кожа и ее придатки, слизистые цвет, оттенок (голубые склеры при железодефицитной анемии), влажность, эрозии, язвы, рубцы, гиперпигментация при порфирии; поражение ногтей и волос при ЖДА, состояние лимфоузлов при вторичных анемиях;
система дыхания степень одышки, обусловленной гемической гипоксией;
сердечно-сосудистая система тахикардия, нарушение ритма, шумы в сердце;
ЖКТ ангулярный стоматит («заеды»), нарушение расположения зубов, высокое небо при микросфероцитозе, красное окрашивание зубов (эритродонтия) при порфирии, глоссит, атрофия сосочков языка, дисфагия, симптомы гастрита, язвенной болезни, болезней кишечника, печени или ЖКБ, гепато- и спленомегалия, геморрой, недержание кала;
мочеполовая система недержание мочи;
нервная система полиневриты, парестезии, нарушения чувствительности, фуникулярный миелоз, снижение умственной деятельности, психические нарушения;
эндокринная система увеличение щитовидной железы, симптомы нарушения функции желез внутренней секреции.  
Показатели общего анализа крови
 Количество эритроцитов и уровень гемоглобина  в той или иной степени снижаются при любых анемиях.
 Цветной показатель (ЦП) может быть нормальным, пониженным или повышенным. Это позволяет дифференцировать, в первую очередь, железодефицитные анемии (низкий ЦП) от мегалобластных анемий (высокий или нормальный ЦП).
 Размер эритроцитов уменьшается при ЖДА и микросфероцитозе, повышается при мегалобластных анемиях, не меняется при аутоиммунных гемолитических и апластических анемиях.
 Количество рецикулоцитов (Рц) свидетельствует о регенераторной функции костного мозга (Рц повышены при гемолизе, лечении витамином В12, понижены при апластической анемии).
Количество тромбоцитов (Тр) может быть снижено при АА, В12-дефицитной анемии, с-ме Эванса-Фишера, повышено при железодефицитной анемии.
Количество лейкоцитов (Ле) при В12-дефицитной анемии и апластической анемии также может снижаться.
Большое значение имеют морфологические изменения клеток крови, в особенности эритроцитов (размеры и форма, гипо-, нормо- или гиперхромия, включения, тельца Жоли, кольца Кебота). При В12-дефицитной анемии наблюдается гиперсегментация нейтрофилов.
Появление клона патологических лейкозных клеток позволит сделать заключение о вторичности анемии.
На основании этих данных, сбор которых прост и не требует материальных затрат, необходимо установить предварительный диагноз и назначить дополнительное обследование, если оно требуется. При анемии неясной этиологии назначают рентгенографию ОГК, ФГС, УЗИ органов брюшной полости, ирригоскопию, RRS, женщинам осмотр гинеколога. Если возникает необходимость компьютерная томография, изотопные исследования.
Цель всех этих диагностических процедур  выявить причину анемии (онкопатология, язвы, эрозии, варикозно расширенные вены, диафрагмальная грыжа и т. п.). Иногда при этом требуется настойчивость: авторы, например, наблюдали клинические случаи, когда причина анемии (рак желудка и кишечника) выявлялась при втором и даже третьем повторе одного и того же исследования. Следует помнить, что у женщин детородного возраста наиболее часто встречается железодефицитная анемия. У пожилых пациентов чаще наблюдаетсямегалобластные и вторичные анемии на фоне различных хронических заболеваний.Апластическая анемия может встречаться в любом возрасте. Эти данные помогают ограничить количество диагностических процедур. Необходимо помнить, что комбинация нескольких этиологических факторов не является редкостью.









13PAGE 15


13PAGE 142015




Функционально-морфологические признаки эритроцитов и клеток костного мозга при анемияхДифференциально-диагностические признаки витамин В12- и фолиеводефицитной анемийКлассификация острых лейкозов и их морфоцитохимические особенности15

Приложенные файлы

  • doc 2164560
    Размер файла: 620 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий