Болезни надпочечников

ISSN 0374-9959
ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РФ
НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ


И. А. БОНДАРЬ, В. В. КЛИМОНТОВ




БОЛЕЗНИ НАДПОЧЕЧНИКОВ:
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ









НОВОСИБИРСК
2008


Бондарь И. А., Климонтов В. В. Болезни надпочечников. – Новосибирск, 2008. – 55 с.


Утверждено
Центральной методической комиссией
Новосибирской государственной
медицинской академии
(протокол № от « » ________2004 г.)



Учебно-методическое пособие посвящено вопросам диагностики и лечения заболеваний надпочечников. Рассмотрены клинические синдромы при патологии надпочечников. Приводятся современные данные по диагностике, дифференциальной диагностике и лечению острой и хронической надпочечниковой недостаточности, гиперкортицизма, гиперальдостеронизма, надпочечниковой гиперандрогении, феохромоцитомы, инциденталом надпочечников. Рассмотрены особенности клиники заболеваний надпочечников у детей и подростков. Пособие предназначено для врачей различных специальностей (эндокринологов, терапевтов, хирургов, педиатров и др.), а также студентов старших курсов медицинских вузов.

Авторы: Бондарь Ирина Аркадьевна,
доктор медицинских наук, профессор,
зав. кафедрой эндокринологии НГМУ
Климонтов Вадим Валерьевич,
доктор медицинских наук,
доцент кафедры эндокринологии НГМУ

Рецензенты: Галенок Валерий Александрович,
доктор медицинских наук, профессор
кафедры внутренних болезней
педиатрического факультета НГМУ
Мовчан Елена Анатольевна,
доктор медицинских наук, профессор
кафедры внутренних болезней лечебного факультета НГМУ


SBN 5-85979-083-Х

© Бондарь И. А., Климонтов В. В.
© Новосибирская государственная медицинская академия, 2008
ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1. КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2. НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.1. Хроническая надпочечниковая недостаточность. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2. Острая надпочечниковая недостаточность. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3. СИНДРОМ КУШИНГА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
4. СИНДРОМ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ . . . . . . . . . 39
5. ФЕОХРОМОЦИТОМА. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
6. ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
7. ИНЦИДЕНТАЛОМЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Приложение 1. Алгоритмы диагностики наиболее распространенных заболеваний надпочечников . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Приложение 2. Нормативы концентрации АКТГ, гормонов надпочечников и их метаболитов в биологических жидкостях. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
Приложение 3. Рецепты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Приложение 4. Тестовые задания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
Приложение 5. Ситуационные задачи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
ВВЕДЕНИЕ

Болезни надпочечников относятся к числу сравнительно редких эндокринопатий. Врачи общей практики обычно не имеют большого опыта работы с такими пациентами, поэтому часто испытывают трудности в постановке диагноза и определении тактики лечения. Диагностика усложняется многообразием клинических проявлений патологии, необходимостью применения специальных методов исследования. Поскольку изменения секреции надпочечниковых гормонов ведут к расстройству жизненно-важных функций организма, больным с поражениями надпочечников нередко приходится оказывать экстренную медицинскую помощь. Поэтому знание основ диагностики и лечения патологии надпочечников необходимо врачам всех специальностей.
В данном пособии представлены основные сведения о клинике, диагностике и лечении наиболее распространенных заболеваний надпочечников.


1. КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ФУНКЦИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Надпочечники – парные железы внутренней секреции, расположенные внебрюшинно у верхних полюсов почек. 90% ткани надпочечника приходится на корковый слой, состоящий из клубочковой, пучковой и сетчатой зон (табл. 1). В центре надпочечника находится мозговой слой, представляющий собой симпатический ганглий.
Ни одна железа внутренней секреции не может сравниться с надпочечниками по количеству секретируемых гормонов и разнообразию их влияния на организм. В корковом слое вырабатывается более 50 стероидов. Он служит единственным источником глюко- и минералокортикоидов, важнейшим источником андрогенов у женщин и играет незначительную роль в продукции эстрогенов и прогестинов.
Все стероидные гормоны синтезируются из холестерина. Принципиальная схема биосинтеза надпочечниковых стероидов представлена на рис. 1.

Клубочковая зона коры надпочечников секретирует несколько гормонов, обладающих минералокортикоидными свойствами, самый важный из них – альдостерон. Главный регулятор секреции альдостерона – ренин-ангиотензиновая система. Ренин, секретируемый клетками юкстагломерулярного аппарата почек, катализирует превращение циркулирующего неактивного ангиотензиногена в ангиотензин I. Последний превращается в ангиотензин II под влиянием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Продукция ренина и ангиотензина II усиливается при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и уровня натрия. Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, который повышает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах и собирательных трубках почек, тем самым вызывает задержку натрия и воды и восстанавливает ОЦК. Секрецию альдостерона стимулируют АКТГ и уровень калия. Даже небольшое повышение уровня калия в крови вызывает значительное повышение продукции альдостерона, что, в свою очередь, увеличивает экскрецию калия.

Пучковая зона коры надпочечников – место синтеза глюкокортикоидов, наиболее активным из которых является кортизол. В сутки синтезируется 18-20 г кортизола. Его секреция контролируется кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) гипоталамуса и адренокортикотропным гормоном (АКТГ) гипофиза по механизму отрицательной обратной связи. Секреция глюкокортикоидов имеет четкий циркадный ритм: уровень кортизола начинает повышаться спустя несколько часов после начала ночного сна, достигает максимума вскоре после пробуждения и падает в утренние часы; во второй половине дня содержание кортизола остается очень низким. На эти колебания накладываются эпизодические «всплески» уровня кортизола, возникающие с разной периодичностью – от 40 мин до 8 ч и более.
Основные биохимические и физиологические эффекты глюкокортикоидов направлены на обеспечение адаптационных процессов. Глюкокортикоиды повышают образование глюкозы печенью за счет стимуляции глюконеогенеза и снижают утилизацию глюкозы периферическими тканями, главным образом жировой и лимфоидной. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Эти гормоны повышают синтез белка в печени и стимулируют распад белка в мышцах, коже, жировой и лимфоидной ткани. Последнее приводит к увеличению концентрации в крови аминокислот (субстратов глюконеогенеза). Действие на липидный обмен проявляется в стимуляции липолиза (усиление липолитического действия катехоламинов и гормона роста) и торможении липогенеза в жировой ткани. Это приводит к возрастанию уровня свободных жирных кислот. Все указанные эффекты необходимы для энергетического обеспечения процессов адаптации (стресс-реакций). Глюкокортикоиды обладают угнетающим влиянием на все этапы воспалительной реакции. Кроме того, они участвуют в поддержании нормального АД, потенцируя эффекты катехоламинов на сосудистую стенку.

Сетчатая (ретикулярная) зона коры надпочечников – место синтеза андрогенов. Основными андрогенами надпочечников являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА), который перед секрецией сульфатируется до ДГЭА-сульфата и андростендион. В сетчатой зоне образуются минимальные количества тестостерона и эстрогенов. Синтез андрогенов в надпочечниках контролируется АКТГ. Надпочечниковые андрогены оказывают анаболический эффект (стимулируют синтез белка). Кроме того, у женщин они участвуют в развитии полового оволосения и в поддержании либидо. У мужчин их вклад в общую андрогенную активность невелик и значительно уступает эффекту тестикулярных гормонов.
Пик секреции надпочечниковых андрогенов приходится на возраст 15-25 лет и носит название адренархе. Начиная с 30 лет, продукция этих гормонов постепенно снижается. Уровень ДГЭА при этом может быть своеобразным маркером старения. Имеются данные, что низкий уровень этого гормона связан с повышенным риском заболеваний и состояний, которые развиваются в пожилом возрасте, в частности, со снижением иммунологической реактивности, повышенным риском новообразований, атеросклерозом, бессонницей, остеопорозом и депрессивными состояниями.


холестерин






(
20,22-десмолаза





прегненолон
(
CYP17
17-гидрокси-прегненолон
( CYP17
ДГЭА

(
3(-HSD

(
3(-HSD

(
3(-HSD

прогестерон
( CYP17
17-гидрокси-прогестерон
( CYP17
андростендион

(
21-гидроксилаза

(
21-гидроксилаза

(
11(-гидроксилаза

11-дезокси-кортикостерон

11-дезоксикортизол

11-гидрокси-андростендион

(
11(-гидроксилаза

(
11(-гидроксилаза

(
17(-HSD

кортикостерон

кортизол

тестостерон

(
18-гидроксилаза



(
CYP-19

18-гидрокси-кортикостерон



эстрадиол

(
18-гидроксилаза





альдостерон






Рис. 1. Биосинтез стероидных гормонов в коре надпочечника. Главные продукты стероидогенеза выделены жирным цветом. Подчеркнуты ферменты, генетически обусловленная недостаточность которых встречается наиболее часто. Сокращения: 3(-HSD – 3(-гидроксистероиддегидрогеназа, 17(-HSD – 17(-гидроксистероиддегидрогеназа, CYP17 – 17(-гидроксилаза, CYP-19 – ароматаза.


Катаболизм стероидных гормонов осуществляется в печени. Продукты катаболизма выводятся с мочой и обозначаются как 17-кетостероиды (17-КС; преимущественно продукты обмена андрогенов) и 17-оксикетостероиды (17-ОКС; преимущественно продукты обмена глюкокортикоидов).

Мозговой слой надпочечника является компонентом диффузной нейроэндокринной системы (APUD) и служит местом образования катехоламинов (адреналина и норадреналина). Исходным соединением для синтеза катехоламинов является аминокислота тирозин. Синтез и секреция катехоламинов контролируются центральной нервной системой. Продукция катехоламинов возрастает во время стресса, физической и психической нагрузки, гипогликемии, гипотонии. Катехоламины усиливают частоту и силу сердечных сокращений, повышают АД, расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, расширяют сосуды мышц и сердца и суживают сосуды кожи, слизистых и органов брюшной полости. Адреналин усиливает распад гликогена в печени и липидов в жировой ткани, что приводит к повышению уровня глюкозы и жирных кислот в крови. Эти эффекты имеют большое значение в развитии стресс-реакций. Продуктом распада катехоламинов является ванилилминдальная кислота (ВМК).

Таблица 1
Гормоны коры надпочечников

Слои надпочечника
Вырабатываемые гормоны
Основной регулятор

Корковый слой:
Клубочковая зона
Минералокортикоиды (альдостерон)
Ренин – ангиотензиновая система

Пучковая зона
Глюкокортикоиды (кортизол)
КРГ-АКТГ

Сетчатая зона
Андрогены (ДГЭА, андростендион)
КРГ-АКТГ

Мозговой слой
Катехоламины (адреналин, норадреналин)
Нервная система



2. НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Надпочечниковая недостаточность – группа состояний, обусловленных гипофункцией коры надпочечников.

Классификация.
Первичная надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона). Обусловлена первичным поражением надпочечников, при котором разрушается более 90% клеток коркового слоя.
Вторичная надпочечниковая недостаточность. Обусловлена заболеваниями гипоталамуса или гипофиза, приводящими к дефициту КРГ и/или АКТГ.
Ятрогенная надпочечниковая недостаточность. Возникает при быстрой отмене экзогенных глюкокортикоидов, после двусторонней адреналэктомии, лечении блокаторами стероидогенеза.
По течению надпочечниковая недостаточность может быть острой и хронической.

2.1. Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН)

Частота. ХНН является относительно редким заболеванием. Частота новых случаев первичной ХНН составляет от 40-60 до 100-110 новых случаев на 1 млн взрослого населения в год. Среди больных аутоиммунной ХНН преобладают женщины. Истинная частота вторичных случаев надпочечниковой недостаточности неизвестна.

Этиология.
Первичная ХНН:
аутоиммунное поражение надпочечников;
туберкулез надпочечников;
опухоль надпочечников или метастазы других опухолей в надпочечники;
адреналэктомия;
адренолейкодистрофия;
гемохроматоз, амилоидоз, саркоидоз, гистоплазмоз, сифилис, грибковые инфекции, ВИЧ-ассоциированный комплекс, антифосфолипидный синдром и др.
Вторичная ХНН:
отмена экзогенных или резкое снижение уровня эндогенных глюкокортикоидов (в большинстве случаев);
послеродовый инфаркт гипофиза (синдром Шихана);
аденомы гипофиза;
краниофарингиома;
опухоли третьего желудочка;
кровоизлияния в гипофиз.

Клиника. Проявляется следующими синдромами:
Артериальная гипотония (более 90% случаев). Систолическое артериальное давление (АД) снижается до 90-80 мм рт. ст. и ниже, диастолическое – ниже 60 мм рт. ст. С гипотонией связаны головокружения и обмороки, особенно при переходе в вертикальное положение. Основной причиной развития гипотонии является снижение ОЦК, вызванное дефицитом альдостерона. У больных с сопутствующей артериальной гипертензией АД может быть нормальным или повышенным.
Гиперпигментация кожи и слизистых (у 98% больных). Этот симптом наблюдается только при первичной надпочечниковой недостаточности и связан с гиперпродукцией гипофизом (-меланоцитстимулирующего гормона ((-МСГ) и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи1. Гиперпигментация лучше всего заметна на открытых и подвергающихся трению частях тела, на ладонных линиях, в послеоперационных рубцах, в области ареол сосков, вокруг губ и на слизистой щек. В качестве раннего признака больные могут отмечать быстрое возникновение загара и его стойкую сохранность после инсоляции. По неясным причинам, у некоторых больных первичная ХНН протекает без гиперпигментации. При аутоиммунном поражении надпочечников на коже могут одновременно наблюдаться множественные веснушки и витилиго.
Астенический синдром (наблюдается в 99% случаев). Характерны жалобы на повышенную утомляемость, общую и мышечную слабость, невозможность выполнять привычную работу. В начале эти симптомы появляются периодически, преимущественно в конце дня и проходят после ночного отдыха, в дальнейшем они становятся постоянными, приобретая характер адинамии. Наряду с физической адинамией развивается психическая астенизация: больные отмечают снижение умственной деятельности и памяти, снижение настроения, апатию, раздражительность. Причиной астенического синдрома при ХНН являются изменения углеводного (гипогликемия) и электролитного (гиперкалиемия) обмена, дефицит надпочечниковых андрогенов, нарушения функции ЦНС.
Желудочно-кишечные расстройства (до 90%). Характерна анорексия, тошнота, рвота, реже возникают поносы, боли в животе без четкой локализации. Выраженность этих симптомов отражает тяжесть надпочечниковой недостаточности. Патогенез желудочно-кишечных расстройств связан со снижением секреции соляной кислоты и пепсина, а также с повышенной секрецией хлорида натрия в просвет кишечника. Рвота и диарея усиливают потерю натрия, что может привести к развитию аддисонического криза. Многие больные ощущают постоянную потребность в соленой пище.
Снижение массы тела является постоянным симптомом надпочечниковой недостаточности (97% случаев) и связано со снижением аппетита, нарушением всасывания в кишечнике, дегидратацией и уменьшением продукции андрогенов.
Гипогликемические состояния у больных с ХНН могут возникать как натощак, так и через 2-3 часа после приема пищи, богатой углеводами. Приступы сопровождаются слабостью, чувством голода, головокружением, потливостью. Гипогликемии развиваются в результате снижения секреции кортизола, интенсивности глюконеогенеза, уменьшения запасов гликогена в печени.
Синдром дефицита андрогенов. Уменьшение секреции надпочечниковых андрогенов у женщин приводит к снижению либидо, уменьшению лобкового и подмышечного оволосения (вплоть до полного исчезновения). У мужчин дефицит надпочечниковых андрогенов мало влияет на состояние половых функций, если сохранена функция яичек.
Нарушения менструального цикла. У 25% женщин с аутоиммунной ХНН отмечается аменорея, менорагии или ановуляторные циклы. Появление этих симптомов связано с наличием в крови антител, перекрестно реагирующих со стероид-продуцирующими клетками надпочечников и яичников.

Особенности клиники ХНН у детей. Помимо вышеописанных синдромов (астенизация, гипотония, гиперпигментация, умеренное снижение массы тела, гипогликемические состояния), ХНН у детей может проявляться задержкой роста, отставанием в половом развитии, задержкой созревания скелета. У части больных развивается гиперплазия лимфоидной ткани (тонзиллярная и лимфоидная гиперплазия).
Врожденная надпочечниковая недостаточность чаще всего обусловлена дефектами ферментов стероидогенеза (см. главу 4). Редкой формой ХНН у детей является врожденная гипоплазия надпочечников. Известны спорадические и семейные формы заболевания (в последнем случае возможно аутосомно-рецессивное и Х-сцепленное наследование). Заболевание проявляется сольтеряющим синдромом у новорожденных: плохой аппетит, тошнота, рвота, дегидратация, гипотония, плохая прибавка веса. Лабораторные исследования выявляют гипонатриемию и гиперкалиемию. При отсутствии своевременного лечения может наступить смерть при явлениях коллапса.

Диагностика. Диагноз ХНН ставится на основании тщательного анализа жалоб, анамнеза, клинической картины заболевания и оценки функции коры надпочечников. Учитывая неспецифический характер симптомов, большое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования.
Определение уровня кортизола в крови. Кровь для исследования забирают между 6 и 8 часами утра, поскольку уровень кортизола в эти часы отражает пик активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Диагностическое значение имеет выраженное снижение уровня кортизола (менее 80 нмоль/л). Однако у многих больных данный показатель оказывается пограничным или нормальным, что не исключает надпочечниковую недостаточность.
Определение экскреции 17-ОКС с суточной мочой. 17-ОКС (или 17-ГКС) – совокупность стероидов, содержащих (ОН-группу в положении С-17, в том числе кортизол и его предшественники. Используется для косвенной оценки синтеза глюкокортикоидов. Диагностическая ценность показателя ограничена, так как экскреция 17-ОКС зависит от веса и не вполне соответствует продукции кортизола.
Определение суточной экскреции свободного кортизола с мочой. Является более надежным показателем секреции кортизола по сравнению с 17-ОКС. При ХНН экскреция обычно снижается, однако у 20% больных она остается нормальной, что также снижает диагностическую ценность метода.
Тест с синактеном (синтетическим аналогом АКТГ). Для выявления потенциальных резервов коры надпочечников применяют фармакодинамический тест со стимуляцией надпочечников Синактеном-депо. Препарат вводится однократно глубоко внутримышечно в дозе 1 мг в 21-22 часа. Уровень кортизола в крови определяют на следующий день после введения в 8-9 часов утра. Стимулированный уровень кортизола выше 500-550 нмоль/л исключает надпочечниковую недостаточность.

Помимо специальных методов обследования, определенную помощь в постановке диагноза могут оказать следующие общеклинические методы:
Общий анализ крови. Часто выявляется нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия.
Исследование уровня электролитов крови. Типичным для надпочечниковой недостаточности является повышение уровня калия (более 5,5 ммоль/л) и снижение уровня натрия (менее 130 ммоль/л) в сыворотке крови. У 10-20% больных развивается легкая или умеренная гиперкальциемия, причина которой остается неясной.
Исследование гликемии натощак и тест на толерантность к глюкозе. Для больных ХНН характерно снижение уровня глюкозы крови натощак и «плоская» гликемическая кривая при нагрузке глюкозой.

Особенности клиники и диагностики отдельных форм ХНН.
ХНН аутоиммуного генеза. Аутоиммунная деструкция коры надпочечников (аутоиммунный адреналит) в настоящее время является основной причиной первичной надпочечниковой недостаточности (до 80% всех случаев). Отсутствие признаков туберкулезного процесса, а также сочетание ХНН с другими аутоиммунным заболеваниями (см. ниже) свидетельствует в пользу аутоиммунного поражения надпочечников. Для подтверждения аутоиммунного характера ХНН исследуют титр антител к 21-гидроксилазе - ферменту надпочечникового стероидогенеза. Показано скрининговое определение антител к тиреопероксидазе (микросомальной фракции щитовидной железы), а также определение ЛГ, ФСГ, ТТГ и свободного тироксина в крови. Практически у всех больных с аутоиммунной болезнью Аддисона при компьютерной томографии (КТ) выявляется двусторонняя атрофия надпочечников.

Аутоиммунные полигландулярные синдромы. У 40-50% больных с аутоиммунной ХНН развиваются и другие аутоиммунные эндокринопатии. Сочетанные поражения эндокринных желез аутоиммунной этиологии называют аутоиммунными полигландулярными синдромами (АПС). Помимо поражений эндокринной системы, у больных с АПС часто обнаруживают аутоиммунные неэндокринные заболевания: хронический активный гепатит, В12-(фолиево)-дефицитную анемию, аллопецию, витилиго и др. Различают 2 типа АПС (табл. 2).

АПС 1 типа - редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования или встречающееся спорадически, для которого характерна триада: слизисто-кожный кандидоз, гипопаратиреоз, 1-ХНН. Синдром дебютирует, как правило, в детском возрасте. В подавляющем большинстве случаев первым проявлением является слизисто-кожный кандидоз, развивающийся в первые 10 лет жизни, чаще в возрасте около двух лет, при этом наблюдается поражение слизистых оболочек полости рта, гениталий, а также кожи, ногтевых валиков, ногтей, реже встречается поражение желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей. На фоне слизисто-кожного кандидоза у подавляющего большинства пациентов в первые 10 лет развивается гипопаратиреоз. Ген, мутации которого приводят к развитию АПС-1, расположен на хромосоме 21q22.3 и получил название AIRE-1 (от autoimmune regulator).

АПС-2 примерно в 8 раз чаще встречается у женщин, манифестирует в среднем возрасте (между 20 и 50 годами), при этом интервал между клиническим дебютом его отдельных компонентов может составить более 20 лет. Самым частым вариантом АПС-2 является синдром Шмидта, представляющий собой сочетание первичной ХНН и аутоиммунных поражений щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит или диффузный токсический зоб). Реже встречается сочетание первичной ХНН с сахарным диабетом типа 1. Многие из заболеваний в рамках АПС-2 ассоциированы с антигенами гистосовместимости НLА В8, DR3, DR4, DR5.

Таблица 2
Клинические проявления АПС 1-го и 2-го типа
(В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко, 2001)
АПС 1-го типа
АПС 2-го типа

Гипопаратиреоз (76-96%)
Слизисто-кожный кандидоз (17-100%)
ХНН (72-100%)
Первичный гипогонадизм (26-45%)
Аллопеция (30%)
Мальабсорбция (23%)
Пернициозная анемия (14%)
Хронический активный гепатит (12%)
Аутоиммунный тиреоидит (10%)
Витилиго (4%)
Сахарный диабет типа 1 (2-5%)
ХНН (80-100%)
Аутоиммунный тиреоидит или диффузный токсический зоб (69-97%)
Сахарный диабет типа 1 (35-52%)
Витилиго (5-50%)
Первичный гипогонадизм (3,5-16%)
Пернициозная анемия (16%)



ХНН туберкулезной этиологии. На ее долю приходится 10-15% всех случаев первичной ХНН. Туберкулез надпочечников развивается вследствие гематогенного распространения микобактерий и часто сочетается с поражением мочеполовой системы. На ранних стадиях надпочечники могут увеличиваться в размерах, затем они подвергаются атрофии, часто в них выявляются участки некроза и кальцификации. Клинические проявления поражения надпочечников при туберкулезе возникают только при разрушении 90% коркового вещества обоих надпочечников. У большинства больных имеются следы ранее перенесенного туберкулеза или активный процесс. При подозрении на туберкулезное поражение надпочечников показана консультация фтизиатра. Проводится рентгенография грудной клетки, посевы мочи и мокроты на микобактерии туберкулеза, туберкулиновые пробы.
Адренолейкодистрофия1 - генетическое заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, проявляется поражением белого вещества ЦНС, коры надпочечников и яичек. Болезнь обусловлена недостатком фермента (лигноцероил-КоА-синтетазы), необходимого для окисления насыщенных длинноцепочечных жирных кислот в пероксисомах. Это ведет к накоплению жирных кислот и эфиров холестерина в клетках нервной системы и коркового вещества надпочечников. Предположительная распространенность заболевания: 1 на 100-150 тысяч мужчин.
Самой распространенной и тяжело протекающей разновидностью заболевания является церебральная форма (45% случаев), возникающая в детском возрасте (5-12 лет). Она проявляется демиелинизацией белого вещества головного мозга с развитием неврологической симптоматики в виде спастического парапареза, генерализванной атаксии, нарушения зрения, речи, глотания, эпилептических припадков, деменции. Адреномиелонейропатия – более «мягкая» форма заболевания (35% случаев). Проявляется в возрасте 15-30 лет. В основном поражается белое вещество спинного мозга и периферических нервов с развитием моторных и сенсорных расстройств. При обеих формах клинические проявления надпочечниковой недостаточности нередко предшествуют неврологической симптоматике.
Адренолейкодистрофию следует предполагать при сочетании первичной ХНН с различного рода неврологической симптоматикой (в частности, с периферической нейропатией). Для установления диагноза определенное значение имеют электромиография, а также КТ и МРТ головного мозга. Лабораторным маркером адренолейкодистрофии является высокий уровень длинноцепочечных жирных кислот в крови.
Метастатическое поражение надпочечников. Несмотря на то, что само по себе поражение надпочечников метастазами опухолей встречается достаточно часто, клиника ХНН при этом развивается очень редко, поскольку для этого необходимо разрушение 90% коры обоих надпочечников. Наиболее часто опухолью развитие клинической картины гипокортицизма вызывают метастазы неходжкинской лимфомы, бронхогенного рака легкого, рака почек, молочной, щитовидной железы, кишечника.
Поражение надпочечников при ВИЧ-инфекции. Явная или скрытая надпочечниковая недостаточность развивается у 8-12% больных ВИЧ-инфекцией. Частота поражения надпочечников по данным аутопсий намного выше. Наиболее часто ХНН является следствием цитомегаловирусной инфекции, грибковых инфекций, саркомы Капоши, лимфомы. Применение препаратов, влияющих на стероидогенез (кетоконазол, рифампицин, фенитоин), также может стать причиной гипокортицизма при ВИЧ-инфекции.
Вторичная ХНН. Клиника имеет некоторые отличия от первичной ХНН. Поскольку синтез альдостерона контролируется преимущественно ренин-ангиотензиновой системой, вторичная надпочечниковая недостаточность не сопровождается симптомами дефицита альдостерона, такими как гиперкалиемия, резкое снижение АД, пристрастие к соленой пище. При вторичном гипокортицизме не развивается гиперпигментация, поскольку усиления синтеза АКТГ и (-МСГ не происходит. Вторичная ХНН редко бывает изолированной и сочетается с вторичным гипогонадизмом (дефицит ЛГ и ФСГ), вторичным гипотиреозом, соматотропной недостаточностью.
В неясных случаях для дифференциальной диагностики первичной и вторичной ХНН определяют АКТГ. Уровень АКТГ более 100 пг/мл при наличии клиники надпочечниковой недостаточности однозначно свидетельствует о ее первичном генезе. Учитывая короткое время полужизни АКТГ в плазме крови (7-12 мин) и его большую уязвимость для клеточных ферментов, кровь для определения АКТГ следует забирать в пробирки с этилдиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) и немедленно доставлять ее в лабораторию в емкости со льдом!
При выявлении вторичной надпочечниковой недостаточности необходимо исключить органическое (прежде всего опухолевое) поражение гипоталамо-гипофизарной области. С этой целью проводят обзорную рентгенографию черепа в боковой проекции и магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга.
Ятрогенная ХНН. Ятрогенную надпочечниковую недостаточность следует предполагать у любого больного, получавшего преднизолон в дозе более 15-20 мг/сут на протяжении 3-4 недель. У таких больных угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы после отмены преднизолона может сохраняться в течение 8-12 месяцев. У больных, получавших глюкокортикоиды более года, наступает атрофия коры надпочечников. Клинические проявления гипокортицизма после отмены экзогенных гормонов не всегда очевидны, однако в случае стресса может развиться острая надпочечниковая недостаточность с быстрым смертельным исходом.

Аддисонический криз. При выраженной декомпенсации ХНН в результате стресса, острой инфекции, хирургического вмешательства, травмы возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности – аддисонического криза. Аддисонический криз чаще развивается постепенно в течение нескольких суток, реже остро – в течение нескольких часов. Проявляется нарастанием всех симптомов заболевания: усиливается общая слабость, адинамия, гиперпигментация кожи, прогрессивно снижается АД (вплоть до коллапса), исчезает аппетит, появляется тошнота, рвота, жидкий стул. Нередко эти явления сопровождаются болями в животе, что требует проведения дифференциального диагноза с кишечной инфекцией, пищевым отравлением, острой хирургической патологией. При несвоевременной и неадекватной терапии нарастают симптомы сердечно-сосудистой недостаточности, возможен смертельный исход.

Дифференциальный диагноз ХНН с другими заболеваниями. Многообразие и неспецифичность клинических проявлений недостаточности коры надпочечников может потребовать проведения дифференциального диагноза с большим числом заболеваний, особенно если в клинике на первый план выступает один из синдромов (табл. 3).
Заболевания, протекающие с артериальной гипотонией. Артериальная гипотония может быть обусловлена заболеваниями сердечно-сосудистой системы с снижением сердечного выброса, падением внутрисосудистого объема, нарушениями регуляции сосудистого тонуса при поражениях центральной и периферической нервной системы, приемом медикаментов. Тщательный сбор анамнеза, выявление признаков патологии сердца, сосудов, нервной системы позволяет верифицировать причину гипотонии. Диагнозом исключения является эссенциальная артериальная гипотония.
Заболевания, протекающие с гиперпигментацией. При проведении дифдиагноза ХНН с другими состояниями, сопровождающимися гипер-пигментацией, следует учитывать расовую и национальную принадлежность больного, предшествующую инсоляцию, семейные особенности пигментации кожи. При сборе анамнеза необходимо исключить беременность, контакт с солями тяжелых металлов, а также прием препаратов, влияющих на пигментацию кожи (цитостатики, препараты мышьяка и др.). При осмотре следует помнить, что для ХНН характерен диффузный тип гиперпигментации, тогда как при системных болезнях, циррозах печени, меланоме, нейрофиброматозе, пигментно-сосочковой дистрофии кожи (acanthosis nigricans) пигментация носит локальный характер. Для ХНН характерно сочетание гиперпигментации кожи с гиперпигментацией слизистых; последняя отсутствует при гемохроматозе, отравлениях солями тяжелых металлов. Важно обращать внимание на наличие несвойственных ХНН симптомов (цирроз печени и сахарный диабет при гемохроматозе, дерматит и деменция при пеллагре и т. д.).
Заболевания, протекающие с астеническим синдромом. Наиболее сложен дифференциальный диагноз ХНН с заболеваниями, сопровождающимися астенией. Слабость, сочетающаяся с неустойчивым настроением, раздражительностью свойственна большому числу соматических и психических заболеваний, наиболее распространенными из которых являются невротические расстройства. В отличие от ХНН, слабость при этих состояниях обычно является непостоянной, усиливается под влиянием психоэмоциональных факторов, в некоторые периоды исчезает совсем и тогда больные чувствуют себя совершенно здоровыми. Характерны для неврозов вегетативные нарушения (колебания АД, тахикардия, лабильность пульса, кардиалгии, гиперемия-бледность кожи, ощущение жара-зябкости, гипергидроз), расстройства [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Хороший терапевтический эффект оказывает психотерапия, транквилизаторы, тогда как при ХНН эти препараты не эффективны. Следует помнить, что астенический синдром может быть первым проявлением эндокринопатий, поражений внутренних органов, инфекций, психических заболеваний.
Особенности дифференциального диагноза у детей. У грудных детей болезнь надпочечниковую недостаточность следует дифференцировать с пилоростенозом, пилороспазмом, различными диспепсиями. В более старшем возрасте требуется дифференциальный диагноз с кишечными инфекциями, интоксикациями, глистными инвазиями, заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Во всех случаях при проведении дифференциального диагноза следует помнить о характерном для ХНН сочетании астении, гипотонии, гиперпигментации, умеренного снижения массы тела. Диагноз подтверждается лабораторными методами исследования.
Таблица 3
Дифференциальный диагноз при надпочечниковой недостаточности

Ведущий синдром
Состояния, протекающие с данным синдромом

Артериальная гипотония
Эссенциальная артериальная гипотония
Низкий сердечный выброс: сердечная недостаточность, аортальный стеноз, бради- и тахиаритмии и др.
Снижение внутрисосудистого объема: дегидратация (в т. ч. при рвоте, диарее), ожоги, кровотечения, несахарный диабет, нефропатии с потерей натрия и др.
Поражения вегетативной нервной системы: полинейропатии при диабете, алкоголизме, амилоидозе, почечной недостаточности, опухолях, ВИЧ-инфекции и др.
Поражения ЦНС: опухоли мозга, рассеянный склероз, инсульты и др.
Медикаменты: антигипертензивные, нитраты, вазодилататоры, диуретики, ингибиторы МАО и др.

Гипер-пигментация
Беременность
Нарушения обмена: гемохроматоз, пеллагра, порфирия
Первичный билиарный цирроз печени
Синдромы мальабсорбции: болезнь Уиппла, целиакия
Системные болезни: дерматомиозит, склеродермия
Опухолевые поражения кожи: меланома, нейрофиброматоз
Пигментно-сосочковая дистрофия кожи (acanthosis nigricans)
Эндокринопатии: АКТГ-зависимый гиперкортицизм, синдром Нельсона, врожденная дисфункция коры надпочечников
Отравления солями тяжелых металлов (мышьяк, свинец, цинк, ртуть и др.)
Медикаменты: цитостатики (блеомицин, циклофосфан и др.), мышьяк-содержащие препараты

Астенический синдром
Невротический синдром
Артериальная гипотония
Анемия
Эндокринопатии: гипотиреоз, гипопитуитаризм, гиперальдостеронизм
Болезни печени: хронический гепатит, цирроз
Электролитные и обменные нарушения: гипо- и гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипогликемия, авитаминозы
Инфекции, паразитарные заболевания
Психические расстройства: психоорганический синдром, шизофрения, психопатии и др.

Снижение массы тела
Болезни желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические панкреатиты, синдромы мальабсорбции и др.
Болезни эндокринной системы: тиреотоксикоз, гипопитуитаризм
Онкологическая патология
Инфекции: туберкулез, ВИЧ-инфекция и др.
Нервная анорексия


Лечение. Больным рекомендуют ограничить прием продуктов с большим содержанием калия (бананы, курага, цитрусовые, бобовые, печеный картофель и др.). Содержание натрия не ограничивается.
Основным методом лечения надпочечниковой недостаточности является заместительная терапия синтетическими гормонами коры надпочечников. Это лечение является жизненно необходимым и не может отменяться ни при каких условиях!
Заместительная терапия глюкокортикоидами. Основные препараты представлены в табл. 4.
Препараты глюкокортикоидов делятся на 3 группы:
Аналоги натуральных гормонов: гидрокортизон (идентичен кортизолу) и кортизона ацетат (при первом прохождении через печень превращается в кортизол). Эти препараты обладают умеренной глюко- и минералокортикоидной активностью.
Полусинтетические нефторированные производные: преднизолон, метилпреднизолон, преднизон. По сравнению с естественными глюкокортикоидами для этих препаратов характерна более высокая глюкокортикоидная и менее выраженная минералокортикоидная активность.
Полусинтетические фторированные производные: дексаметазон, триамцинолон. Препараты этой группы оказывают наиболее выраженный глюкокортикоиддный эффект, однако минералокортикоидная активность у них отсутствует.
Таблица 4
Сравнительная характеристика препаратов глюкокортикоидов

Препарат
Стандартная таблетированная форма (мг) *
Сравнительная активность



глюкокорти-коидная
минералокор-тикоидная
АКТГ-подав-ляющая

Аналоги натуральных гормонов

Гидрокортизон
20
1
1
+

Кортизон
25
0,8
1
+

Синтетические гормоны

Преднизолон
5
4
0,6
+

Метилпреднизолон
4
5
0,1
+

Триамцинолон
4
5
мини-мальная
++

Дексаметазон
0,5
30
мини-мальная
+++

* эквивалентная доза по глюкокортикоидной активности.
В лечении ХНН используются аналоги натуральных гормонов: гидрокортизон и кортизона ацетат, а также преднизолон. Фторированные препараты с целью заместительной терапии назначать не рекомендуется, так как при их использовании часто развивается передозировка.
Гидрокортизон наиболее полно удовлетворяет требованиям, предъявляемым к препаратам для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Выпускается в таблетках под коммерческим названием Кортеф по 5, 10 и 20 мг. Для парентерального введения используется водорастворимые эфиры гидрокортизона (сукцинат и гемисукцинат) и водонерастворимые эфиры (ацетат). Следует помнить, что водорастворимые эфиры могут применяться внутривенно и внутримышечно, тогда как водонерастворимые эфиры - только внутримышечно! Наиболее распространенным препаратом гидрокортизона сукцината является Солу-Кортеф (100 мг в ампуле), гидрокортизона ацетата – Гидрокортизон (125 мг в ампуле).
Преднизолон выпускается в таблетках по 5 мг и в ампулах для внутривенного и внутримышечного или только внутримышечного введения по 25 и 30 мг.
Доза препаратов зависит от тяжести заболевания, степени компенсации, развития стрессовых ситуаций.
При легкой форме ХНН назначается монотерапия:
кортеф 15 мг в сутки;
или кортизона ацетат 12,5-25 мг/сут.
Препарат назначается в один или в два приема. Если препарат принимается один раз в сутки, то утром после завтрака, если в 2 приема, то утром после завтрака и после обеда, причем 2/3 дозы принимаются после завтрака (имитация суточного ритма секреции глюкокортикоидов).
При ХНН средней тяжести может назначаться комбинация препаратов:
кортеф 15-20 мг утром + 5-10 мг после обеда;
преднизолон 5-7,5 мг утром + кортизона ацетат 25 мг после обеда.
При тяжелой форме ХНН:
преднизолон 5-7,5 мг утром + кортеф 10 мг после обеда + 5 мг после ужина;
преднизолон 5-7,5 мг утром + кортизона ацетат 25 мг после обеда + 12,5 мг после ужина.
К препаратам глюкокортикоидов при среднетяжелой и тяжелой форме гипокортицизма обязательно добавляют минералокортикоиды (см. ниже).
При выраженной декомпенсации желательно переводить больных на парентеральные глюкокортикоиды: гидрокортизон внутримышечно не менее 3-4 инъекций в сутки в дозе 75-100 мг с последующим постепенным снижением дозы и переводом на таблетированные препараты.
При стрессовых ситуациях (инфекция, травма, операция и др.) доза глюкокортикоидов увеличивается. При легких заболеваниях, например, респираторных инфекциях, не сопровождающихся лихорадкой, принимают удвоенные дозы глюкокортикоидов до стабилизации состояния. При малых и кратковременных вмешательствах, например, при необходимости провести гастроскопию, экстракцию зуба и т. д., как правило, достаточно однократного введения 50 мг гидрокортизона ацетата за 15-30 минут до манипуляции. При тяжелых инфекциях, больших оперативных вмешательствах требуется перевод на парентеральные препараты глюкокортикоидов.
При инфекциях с повышением температуры (грипп и др.) обычно достаточно 150-200 мг гидрокортизона в сутки. Например, утром вводится 75 мг гидрокортизона ацетата в/м, в обед – 50 мг, вечером – 25 мг. При больших оперативных вмешательствах вечером накануне операции и утром в день операции вводят гидрокортизона сукцинат или гемисукцинат в/в 100 мг или гидрокортизона ацетат в/м 50 мг. В ходе операции вводят в/в капельно водорастворимый гидрокортизон 100-300 мг (в зависимости от длительности операции) на физиологическом растворе или 5%-ном растворе глюкозы (необходим постоянный контроль АД, опасность гипотонии!). В 1-2 сутки послеоперационного периода гидрокортизон вводят в/м по 50-75 мг каждые 6 ч. На 3-4 сутки – по 50 мг каждые 8 ч, на 5-6 сутки – по 50 мг 2 раза в день и перорально применяют преднизолон 5-10 мг в день. На 7 сутки вводят в/м 50 мг гидрокортизона и по 5 мг преднизолона 2-3 раза в день. С 8 суток больных переводят на обычную заместительную терапию глюкокортикоидами.
При беременности доза глюкокортикоидов может немного увеличиться во втором и третьем триместре. При родах введение гормонов производят так же, как при плановых операциях.
Критерии адекватности глюкокортикоидного компонента заместительной терапии ХНН:
отсутствие или минимальная выраженность проявлений астенического синдрома;
уменьшение гиперпигментации кожи;
стабилизация массы тела;
отсутствие гипогликемий;
отсутствие признаков передозировки (увеличение веса, перераспределение подкожно-жировой клетчатки по кушингоидному типу, артериальная гипертензия, гипергликемия и др.).

Заместительная терапия минералокортикоидами необходима при первичной ХНН. В настоящее время используется флудрокортизон (Кортинефф, Флоринеф). Препарат выпускается в таблетках по 0,1 мг. Назначают 1 раз в сутки, как правило, утром в дозе 0,05-0,1 мг (в тяжелых случаях, при аддисонических кризах до 0,3 мг). Подбор дозы осуществляют по уровню АД, электролитов крови, АРП.
Критерии адекватности заместительной терапии флудрокортизоном:
нормальное (комфортное) АД;
отсутствие отечности, задержки жидкости (признаки передозировки);
нормальные уровни калия и натрия плазмы;
нормальный или умеренно повышенный уровень АРП.
Анаболические стероиды при ХНН назначаются лицам обоего пола, так как заместительная терапия глюко- и минералокортикоидами не устраняет дефицита надпочечниковых андрогенов. Обычно назначают Ретаболил глубоко в/м 25-100 мг один раз в 3-4 недели в течение 3-х месяцев с перерывами в 3 месяца. Анаболические стероиды с осторожностью назначают детям из-за опасности преждевременного закрытия зон роста.
Заместительная терапия ХНН у детей. У детей и подростков препаратом выбора является гидрокортизон. Синтетические препараты назначать не рекомендуется, особенно у грудных детей и детей младшего возраста из-за трудности подбора доз. Следует помнить, что избыток глюкокортикоидов тормозит рост ребенка, поэтому следует тщательно избегать передозировки гормонов. Дозы препаратов рассчитываются с учетом площади поверхности тела. Стандартная замещающая доза гидрокортизона 12-20 мг/м2/сут, кортизона ацетата – 16-24 мг/м2/сут, преднизолона – 3-5 мг/м2/сут. Для лечения грудных детей целесообразно применять в/м введение гидрокортизона ацетата (8-12 мг/м2/сут), поскольку в этой возрастной группе трудно обеспечить равномерный прием препарата внутрь. Минералокортикоиды у детей вводятся в тех же дозах, что и у взрослых.
Особенности лечения отдельных клинических форм ХНН.
ХНН туберкулезной этиологии. При активном туберкулезном процессе заместительную терапию сочетают с противотуберкулезным лечением (показания и тактика определяются физиатром).
Надпочечниковая недостаточность при полиэндокринных синдромах. Лечение заключается в заместительной терапии недостаточности пораженных эндокринных желез. Поскольку тироксин увеличивает катаболизм глюкокортикоидов, при сочетании гипотиреоза и надпочечниковой недостаточности терапия препаратами тироксина назначается лишь после компенсации ХНН! При сочетании ХНН и сахарного диабета предпочтительнее назначать минералокортикоиды, практически не оказывающие влияния на углеводный обмен.
Адренолейкодистрофия. В настоящее время отсутствуют методы лечения и предупреждения адренолейкодистрофии, доказавшие свою эффективность. Для лечения предлагается диета, иммуносупрессивная терапия, пересадка костного мозга, генная терапия.
Вторичная ХНН. При этой форме заболевания дефицит минералокортикоидов отсутствует и в назначении флудрокортизона обычно нет необходимости. Суточные дозы глюкокортикоидов обычно меньше, чем при первичной ХНН.
Для профилактики развития надпочечниковой недостаточности на фоне длительного приема глюкокортикоидов по поводу различных неэндокринных заболеваний рекомендуется постепенное снижение дозы применяемых препаратов и назначение глюкокортикоидов через день. Больные, получавшие преднизолон в дозе более 15-20 мг/сут на протяжении одного месяца и более, должны рассматриваться как пациенты с подавленной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой в течение года после прекращения приема гормонов. В случае развития интеркуррентных заболеваний этим больным назначаются большие дозы глюкокортикоидов. После лечения больного глюкокортикоидами в супрафизиологических дозах в течение года и более полную отмену гормонов произвести не удастся из-за атрофии надпочечников. В данной ситуации рекомендуется перевести больного на гидрокортизон или кортизона ацетат и постепенно снизить дозу до поддерживающей.

Лечение аддисонического криза. Больной госпитализируется. Вводят 100 мг гидрокортизона внутривенно капельно. Параллельно гидрокортизон вводится внутримышечно в дозе 75-100 мг с последующим введением через каждые 4-6 часов в дозе 50-100 мг. При сохранении гипотонии терапию гидрокортизоном сочетают с введением 0,5%-ного раствора ДОКСА (5-10 мг/сут). Суточная доза гидрокортизона составляет 300-500 мг, по показаниям может быть и выше. Одновременно с гормонами вводят 0,9% раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы в/в капельно. Объем вводимой жидкости составляет 3-4 л/сут.
При улучшении состояния в последующие дни дозу глюкокортикоидов постепенно уменьшают и переходят на внутримышечные инъекции гидрокортизона в дозе 25-50 мг каждые 6 часов, затем переводят больного на пероральную терапию глюко- и минералокортикоидами.

Обучение больных. Необходимо сообщить больному о необходимости пожизненного приема гормонов надпочечников, познакомить с принципами заместительной терапии, рассказать о признаках декомпенсации гипокортицизма и ее профилактике. Больных предупреждают, что при стрессах, сопутствующих заболеваниях, операциях необходимо корректировать дозы глюкокортикоидов. Целесообразно носить с собой памятку с указанием диагноза и потребности в гормонах (на случай оказания неотложной помощи медицинскими работниками). В поездках пациент всегда должен иметь в наличии препараты для заместительной терапии.

Экспертиза трудоспособности. Больным с ХНН показан перевод на легкую работу с нормированным рабочим днем, исключаются ночные смены, командировки, тяжелая физическая нагрузка. В период декомпенсации гипокортицизма больные считаются нетрудоспособными. При тяжелой форме заболевания показан перевод на инвалидность.

Прогноз. При ранней диагностике и адекватной заместительной терапии, как правило, благоприятный. Однако необходимо помнить, что любое стрессовое состояние (инфекция, физическое или умственное перенапряжение, травма и т. д.) могут вызвать декомпенсацию гипокортицизма и требуют увеличения дозы гормонов. Больные должны находиться под пожизненным диспансерным наблюдением эндокринолога.

2.2. Острая надпочечниковая недостаточность (ОНН)
Этиология и патогенез. Наиболее частой причиной острого гипокортицизма является декомпенсация или острая манифестация ХНН. Особенно часто аддисонические кризы развиваются у пациентов, подвергшихся двусторонней адреналэктомии по поводу болезни Иценко-Кушинга и у больных с синдромом Нельсона (см. главу 3).
Реже ОНН возникает без предшествующей патологии надпочечников. Ее причиной могут быть некроз и инфаркт надпочечников на фоне ДВС-синдрома при септических состояниях (синдром Уотерхауса-Фридериксена). Данный синдром возникает при менингококковой, пневмококковой или стрептококковой бактериемии, а также при полиомиелите. Острое кровоизлияние в надпочечники описано при тяжелых стрессах, больших операциях, травмах, сепсисе, ожогах, при лечении антикоагулянтами, у беременных женщин.
У новорожденных наиболее частой причиной апоплексии надпочечников является родовая травма и асфиксия, на втором месте – инфекционно-токсические факторы.
В основе патогенеза острого гипокортицизма лежит декомпенсация всех видов обмена и процессов адаптации, резкое снижение ОЦК, дегидратация.
Клиника. Характерны следующие группы симптомов.
Сердечно-сосудистая недостаточность. Обусловлена потерей натрия, дегидратацией, снижением внутрисосудистого объема (ОЦК), электролитными и метаболическими изменениями миокарда (избыток калия, дефицит глюкозы). Прогрессивно снижается АД вплоть до коллапса, возникают признаки острой сердечной недостаточности: цианоз, одышка, нитевидный пульс, глухость сердечных тонов. На ЭКГ - признаки гиперкалиемии: высокие заостренные зубцы Т, укорочение интервала QT, замедление атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Гиперкалиемия уменьшает частоту сердечных сокращений, поэтому выраженность тахикардии может не соответствовать тяжести коллапса. При выраженном повышении уровня калия (>8 ммоль/л) наступает остановка сердца.
Желудочно-кишечные расстройства. Обусловлены повышенным поступлением натрия и воды в просвет кишечника, грубыми электролитными нарушениями. Вначале развивается полная потеря аппетита вплоть до отвращения к пище. Затем присоединяется тошнота, рвота, которая нередко становится неукротимой, присоединяется жидкий стул. Многократная рвота и понос быстро приводят к дегидратации. Появляются боли в животе, чаще носящие разлитой спастический характер. Иногда возникает картина острого живота.
Нервно-психические нарушения. Обусловлены изменениями электролитного баланса, отеком мозга, гипогликемией. Могут возникать эпилептические судороги, менингеальные симптомы, расстройства сознания (бред, заторможенность, ступор, кома).
ОНН может протекать с преобладанием той или иной группы симптомов.

Диагностика. Диагноз базируется на основании анамнеза (наличие ХНН или другого заболевания, которое может привести к острому гипокортицизму), данных клинической картины, изменениях уровня электролитов (гиперкалиемия, гипонатриемия), наличии гипогликемии.

Дифференциальный диагноз. Чаще приходится дифференцировать ОНН с заболеваниями, протекающими с коллапсом, шоком различного происхождения. Безуспешность применения вазопрессоров, включая катехоламины, и эффективность введения глюко- и минералокортикоидов свидетельствуют о надпочечниковой природе криза.

Лечение.
Терапия глюко- и минералокортикоидами. 100-150 мг водорастворимого гидрокортизона (сукцинат, гемисукцинат) вводят в/в струйно. Такое же количество препарата растворяют в 500 мл 0,9% р-ра хлорида натрия и 5% раствора глюкозы и вводят в/в капельно в течение 3-4 часов. Одновременно в внутривенным введением водорастворимого гидрокортизона производят введение гидрокортизона ацетата в/м 50-75 мг каждые 4-6 часов. Доза зависит от тяжести состояния, корректируется по динамике АД, электролитных нарушений, гликемии. В первые сутки общая доза гидрокортизона составляет 400-600 мг, реже 800-1000 мг, иногда и больше. Внутривенное введение гидрокортизона продолжают до выведения больного из коллапса и повышения АД выше 100 мм рт. ст. Далее продолжают внутримышечное введение гидрокортизона 4-6 раз в сутки в дозе 50-75 мг с постепенным уменьшением дозы до 25-50 мг и увеличением интервалов введения 2-4 раза в сутки в течение 5-7 дней. Затем больных переводят на пероральное лечение преднизолоном в дозе 10-20 мг в сутки, сочетая с назначением гидрокортизона 30 мг в сутки или кортизона ацетата в дозе 25-50 мг в сутки.
В тяжелых случаях с выраженной гипотонией вводят в/м минералокортикоид дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) по 1 мл (5 мг) в/м 2-3 раза в день в первые сутки и 1-2 раза в день во 2-е сутки. Далее доза снижается до 1 мл 1 раз в день или через день, в последующем через 2 дня. Следует помнить, что масляный раствор всасывается медленно и эффект может проявиться лишь через несколько часов от начала инъекции.
При отсутствии гидрокортизона для лечения острого гипокортицизма можно использовать преднизолон. Поскольку преднизолон обладает слабо выраженным минералокортикоидным эффектом, его обязательно сочетают с в/м введением ДОКСА. В начале лечения в/в струйно вводится 25-30 мг преднизолона, затем в течение 30-60 мин, а при шоке быстрее, проводится в/в капельное введение 25 мг преднизолона на 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия. В последующие 24 часа преднизолон вводится по 25 мг каждые 4 часа на изотоническом растворе хлорида натрия. После улучшения состояния преднизолон назначается внутрь по 10 мг (2 таблетки) каждые 6 часов и сочетается с приемом кортинефа 0,1-0,2 мг (1-2 таблетки) в сутки с последующим переводом на поддерживающие дозы глюко- и минералокортикоидов.
Инфузионная терапия. Начинают внутривенное введение 2-3 л физиологического раствора (со скоростью 500 мл/час; при коллаптоидном состоянии струйно), возможно в сочетании с 5-10% раствором глюкозы. За 1-е сутки вводится 3-4 л жидкости. Введение калийсодержащих и гипотонических растворов, а также диуретиков противопоказано. При многократной рвоте рекомендуется внутривенное введение 10-20 мл 10% раствора хлорида натрия. После купирования тошноты и рвоты назначают прием жидкости внутрь.
Этиотропная терапия (лечение заболевания, вызвавшего ОНН): противошоковая, антибактериальная терапия, лечение ДВС-синдрома и др.
Наличие абдоминального болевого синдрома и даже картины острого живота не должно приводить у больных с ОНН к неоправданной лапаротомии, которая может стать для них роковой. Прежде всего необходимо парентеральное введение гормонов надпочечников, проведение инфузионной терапии и лишь при неэффективности указанных мероприятий рассматривается вопрос об оперативном вмешательстве.

Прогноз. Смертность при кровоизлияниях в надпочечники высокая (до 50%). В случае выздоровления признаки нарушения функции надпочечников остаются и больные нуждаются в пожизненной заместительной терапии препаратами гормонов коры надпочечников.
3. СИНДРОМ КУШИНГА

Синдром Кушинга (гиперкортицизм) – синдром, обусловленный избытком глюкокортикоидов.
Клинические формы гиперкортицизма.
I. Экзогенный (ятрогенный) гиперкортицизм Вызывается длительным применением синтетических глюкокортикоидов.
II. Эндогенный гиперкортицизм:
АКТГ-зависимый (=Болезнь Иценко-Кушинга). Вызывается опухолью или гиперплазией кортикотрофов гипофиза.
АКТГ-независимый (=Синдром Иценко-Кушинга). Вызывается опухолью коры надпочечника (кортикостеромой, кортикобластомой) или юношеской микроузелковой гиперплазией коры надпочечников.
Синдром эктопической продукции АКТГ. Вызывается опухолью, секретирующей АКТГ.
III. «Функциональный» гиперкортицизм. Сопровождает стресс, депрессии, алкоголизм, заболевания печени, сахарный диабет, беременность, пубертатный диспитуитаризм.

Частота. Истинная частота гиперкортицизма в популяции не известна. При эндогенном синдроме Кушинга на долю гипофизарного, надпочечникового и эктопического вариантов приходится соответственно 68, 17 и 15% всех случаев.
Заболевание начинается чаще в возрасте 20-40 лет, но встречается также у детей и у лиц старше 40 лет. Среди пациентов с болезнью Иценко-Кушинга (БИК) преобладают женщины (болеют в 5 раз чаще мужчин).

Клиника. Для гиперкортицизма характерны следующие синдромы:
Диспластическое ожирение (у 90% больных). Отражает перераспределение подкожно-жировой клетчатки с избыточным отложением в области живота и плечевого пояса в условиях избытка кортизола. Конечности при этом истончаются, что формирует характерную для этого заболевания внешность. Лицо становится круглым («лунообразным»), гиперемированным.
Трофические изменения кожи (77%). Связаны с катаболическим действием избытка глюкокортикоидов. Проявления: сухость, истончение, «мраморность» кожных покровов. На боковых поверхностях живота, груди, плечах, бедрах широкие фиолетовые или багровые стрии (дизэластоз). Петехии и кровоподтеки на коже плеч, предплечий, на передней поверхности голеней (следствие повышенной ломкости капилляров). Часто выпадение волос на голове (аллопеция).
Артериальная гипертензия (95%). Причины: нарушение центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса, избыток стероидов с минералокортикоидным эффектом, активация ренин-ангиотензиновой системы, повышение сосудистой реактивности. Повышается как систолическое, так и диастолическое АД. Осложнения: гипертоническая ретинопатия, инсульт, гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, гломерулосклероз.
Вторичный гипогонадизм (75%). Связан с нарушением секреции гонадотропинов гипофизом. У женщин проявляется нарушениями менструального цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи, бесплодием, невынашиванием беременности. У мужчин - снижение либидо и потенции, в ряде случаев гинекомастия.
Вирилизация у женщин (65%). Связана с увеличением продукции надпочечниковых андрогенов. Характерен гирсутизм – избыточный рост волос в андроген-зависимых зонах (над верхней губой, на щеках, подбородке, груди, по белой линии живота, на бедрах), андрогенная аллопеция (залысины в височных областях), acne vulgaris на лице, спине, груди. В тяжелых случаях развивается общая дефеминизация, снижение тембра голоса, вирильный тип телосложения,.
Гипотрофия мышц конечностей (60-80%). Связана с катаболическим действием гиперкортизолемии на мышечную ткань. Характерна выраженная мышечная слабость из-за дистрофических изменений в мышцах и гипокалиемии.
Системный остеопороз (70-90%). Остеопороз - снижение минеральной плотности костной ткани. Причины развития стероидного остеопороза: подавление костеобразующей функции остеобластов, ускоренная резорбция кости, катаболическое действие избытка глюкокортикоидов на белковую матрицу кости, отрицательный баланс кальция. Чаще всего поражается грудной и поясничный отдел позвоночника, ребра, грудина, кости черепа, в более тяжелых случаях - трубчатые кости. Выраженный остеопороз в позвоночнике сопровождаются снижением высоты тел позвонков и их компрессионными переломами, которые могут возникать при минимальной травме или без видимых причин и сопровождаются выраженным болевым синдромом. Возможны патологические переломы ребер.
Нарушения углеводного обмена (до 80%). Связаны со стимулирующим действием глюкокортикоидов на глюконеогенез и формированием инсулинорезистентности. Наиболее часто возникает нарушенная толерантность к глюкозе или нарушенная гликемия натощак. Симптоматический (стероидный) сахарный диабет развивается у 10-20% больных. Его течение характеризуется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к кетоацидозу. Эффективное лечение гиперкортицизма приводит к снижению уровня гликемии при стероидном диабете.
Эмоциональные и психические нарушения (75%). Отличаются большим разнообразием – от нарушений настроения (эйфория, раздражительность, эмоциональная лабильность) до депрессий и психозов. Характерна высокая реактивная тревожность, у ряда больных – суицидальные наклонности. Причинами развития психических нарушений при синдроме Кушинга являются нарушения функции высших интегративных систем головного мозга вследствие гиперкортизолемии, изменения мозгового метаболизма и гемодинамики, внутричерепной гипертензии и гидроцефалии.
Вторичный иммунодефицит (70%). Причина: иммуносупрессивное действие избытка глюкокортикоидов. Уменьшается общее количество лимфоцитов, их интерфероновая активность, наблюдается инволюция лимфоидной ткани. Клинически иммунодефицит проявляется частым возникновением трофических язв, гнойничковых и грибковых поражений кожи, инфекций мочевыводящих путей. Повышается склонность к развитию пневмоний, сепсиса, рожистого воспаления, туберкулеза.

Оценка тяжести гиперкортицизма.
Легкая форма характеризуется сочетанием 3-4 характерных для гиперкортицизма синдромов (чаще диспластическое ожирение, трофические изменения кожи, умеренная артериальная гипертония, нарушения половых функций и слабо выраженный остеопороз).
Средняя степень тяжести: имеются почти все проявления гиперкортицизма, однако нет осложнений.
Тяжелая форма: резко выраженный синдром гиперкортицизма с осложнениями: сердечная недостаточность, инсульт, выраженный остеопороз с множественными компрессионными переломами тел позвонков, переломами ребер, инфекционно-воспалительные осложнения с возможным развитием сепсиса, тяжелый пиелонефрит с хронической почечной недостаточностью, стероидные психозы.

Особенности клиники синдрома Кушинга у детей и подростков. Эндогенный гиперкортицизм в детском возрасте является редкой патологией. В связи с возрастными анатомо-физиологическими особенностями клиника имеет ряд характерных черт. У большинства больных отмечается резкое замедление скорости роста и дифференцировки скелета (костный возраст отстает от паспортного). Типично отставание в половом развитии: у мальчиков отмечается недоразвитие яичек и полового члена, у девочек отсутствуют менструации и не увеличиваются молочные железы. Вместе с тем половое оволосение у детей с гиперкортицизмом может появляться преждевременно, что связано с избыточной продукцией андрогенов надпочечниками. В некоторых случаях развивается гипертрофия клитора и гирсутизм.

Диагностика. Проводится в 3 этапа.
I этап. Лабораторное подтверждение гиперкортицизма.
Определение экскреции 17-ОКС с суточной мочой. Диагностическая чувствительность при синдроме Кушинга - 76-89%.
Исследование суточной экскреции свободного кортизола с мочой. Наиболее чувствительный метод (95%).
Определение уровня кортизола в крови. Ценность исследования повышается при исследовании суточного ритма секреции гормона. У здоровых людей содержание кортизола максимально в 6-8 часов утра, постепенно снижается в течение дня и в 22-24 часа становится в 2-5 раз ниже утреннего уровня. Почти у всех больных с синдромом Кушинга уже на самых ранних стадиях заболевания этот ритм нарушен.
Малая проба с дексаметазоном (Лиддла). Определяется суточная экскреция 17-ОКС или кортизола, затем в течение двух суток назначается дексаметазон по 0,5 мг (1 таблетка) через каждые 6 часов (всего 4 мг; 8 таблеток). На вторые сутки приема дексаметазона повторно исследуется экскреция 17-ОКС или свободного кортизола. В норме и у больных с «функциональным» гиперкортицизмом экскреция снижается на 50% и более вследствие подавления продукции АКТГ дексаметазоном по механизму отрицательной обратной связи (проба положительная). При болезни и синдроме Кушинга снижения экскреции 17-ОКС и кортизола не происходит (проба отрицательная).
Ночной дексаметазоновый тест. В 8 часов утра исследуется уровень кортизола крови, в 23-24 часа назначается дексаметазон 1 мг (2 таблетки), в 8 часов утра следующего дня повторно определяется уровень кортизола. Интерпретация результатов как при малой дексаметазоной пробе.
Неспецифическим лабораторным признаком гиперкортицзизма является плеторический синдром: повышение уровня гемоглобина, эритроцитоз, ретикулоцитоз, лейкоцитоз. Лейкоцитарная формула сдвигается влево. Возникает лимфопения, выраженность которой коррелирует с тяжестью гиперкортицизма.

II этап. Дифференциальная диагностика вариантов гиперкортицизма.
Большая проба с дексаметазоном (Лиддла). Применяется для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого вариантов эндогенного гиперкортицизма (болезни и синдрома Кушинга). Методика проведения аналогична малой дексаметазоновой пробе (см. выше), однако дексаметазон назначается в дозе 2 мг (4 таблетки) каждые 6 часов (в течение двух суток 16 мг или 32 таблетки). При АКТГ-зависимом гиперкортицизме содержание 17-ОКС или свободного кортизола снижается на 50% и более (проба положительная), при АКТГ-независимом должного снижения не происходит (проба отрицательная).
Уровень АКТГ. Если у больного с гиперкортицизмом обнаруживается повышенный уровень АКТГ, диагностируют АКТГ-зависимый вариант гиперкортицизма (гипофизарный или эктопический синдром Кушинга). Если АКТГ снижен или не определяется, диагностируют АКТГ-независимый вариант.

III этап. Установление локализации основного патологического процесса (топическая диагностика).
Визуализация гипофиза.
Рентгенологическое исследование черепа (краниография). Выявляет косвенные признаки аденомы гипофиза: увеличение размеров турецкого седла, остеопороз его спинки, двухконтурность дна седла, эрозия клиновидных отростков. Чувствительность метода не превышает 10-15%.
КТ головного мозга. Позволяет обнаружить аденому размером от 0,2 до 1 см (микроаденомы) или более 1 см (макроаденомы), уточнить ее локализацию в турецком седле и возможность ее распространения. Чувствительность метода в выявлении аденом гипофиза достигает 95%.
МРТ головного мозга. Наиболее информативный метод выявления аденом гипофиза и синдрома «пустого» турецкого седла. Важным преимуществом метода является отсутствие лучевой нагрузки на пациента.
Визуализация надпочечников.
УЗИ надпочечников. Является начальным методом. Выявляет увеличение размеров надпочечников и опухоли надпочечников размером более 3 см. Информативность достигает 60-80%.
КТ надпочечников. Выявляет 90-95% случаев изменений надпочечников при эндогенном гиперкортицизме.
МРТ надпочечников. По информативности не уступает КТ.
Методы дифференциальной диагностики гиперкортицизма суммированы в табл. 5.

Программа обследования. Помимо вышеперечисленных специальных методов обследования, для уточнения тяжести течения гиперкортицизма и его осложнений применяют следующие методы диагностики:
Общий анализ крови (выявляет плеторический синдром, лимфопению).
Биохимический анализ крови (часто выявляется гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия).
Гликемический профиль и тест на толерантность к глюкозе (выявляют нарушения углеводного обмена).
Общий анализ мочи (возможно выявление глюкозурии, небольшой протеинурии, лейкоцитурии, бактериурии). При необходимости проводят пробу Нечипоренко, бак. посев мочи.
Иммунограмма (выявляется снижение числа Т- и В-лимфоцитов, концентрации IgM и IgG, фагоцитарной активности нейтрофилов, сывороточного и лейкоцитарного интерферона).
УЗИ брюшной полости (выявляет диффузные изменения в печени, калькулезный холецистит и пиелонефрит, часто осложняющие течение болезни).
ЭКГ (выявляет метаболические и электролитные изменения в миокарде, гипертрофию левого желудочка).
Рентгенография грудной клетки (выявляет пневмонию и туберкулез, нередко осложняющие течение гиперкортицизма, а также опухоли при синдроме эктопической продукции АКТГ).
Рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в боковой проекции (выявление выраженных форм остеопороза, компрессии и переломов позвонков).
Рентгеновская абсорбциометрия или ультразвуковая денситометрия (для ранней диагностики остеопороза, определения степени потери костной массы).

Клинические особенности отдельных форм гиперкортицизма
Экзогенный (ятрогенный) синдром Кушинга. Является наиболее частой формой синдрома Кушинга (60-80% случаев). Особенностью клиники является частое развитие гастродуоденальных язв. Другая отличительная черта экзогенного синдрома Кушинга – снижение уровня кортизола в сыворотке и моче из-за угнетения гипофизарно-надпочечниковой системы.

Синдром эктопической продукции АКТГ. Обусловлен нерегулируемой избыточной секрецией АКТГ (реже – КРГ) негипофизарными злокачественными новообразованиями.
Опухоли, наиболее часто продуцирующие АКТГ:
Опухоли органов грудной клетки (в большинстве случаев): рак легкого, карциноид и рак бронхов, злокачественные тимомы и др. опухоли средостения
Опухоли эндокринной системы: опухоли островков Лангерганса, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома и др.
Опухоли других органов: ЖКТ, мочевого и желчного пузыря, меланома, лимфосаркома, нейробластома, рак яичников, яичек, простаты и др.
Особенности клинической картины:
отсутствие ожирения;
резкая мышечная слабость, гипокалиемия;
гиперпигментация кожи;
в отличие от БИК, среди пациентов преобладают мужчины.
Следует помнить, что при многих злокачественных опухолях, секретирующих АКТГ, клинических симптомов гиперкортицизма не наблюдается. Уровень АКТГ в крови варьирует от близкого к норме до резко повышенного. Возможна непостоянная секреция АКТГ опухолью. При оценке результатов функциональных проб следует учитывать, что при некоторых формах синдрома эктопической продукции АКТГ (карциноид бронхов, медуллярный рак щитовидной железы) секреция АКТГ подавляется большими дозами дексаметазона.

Таблица 5
Дифференциальный диагноз при гиперкортицизме

Вид исследования
Болезнь Иценко-Кушинга
Синдром Иценко-Кушинга
Синдром эктопической продукции АКТГ
Функциональ-ный гипер-кортицизм

Малая проба с дексаметазоном
Отрицатель-ная
Отрицатель-ная
Как правило, отрицательная
Положительная

Большая проба с дексаметазоном
Положитель-ная
Отрицатель-ная
В 80% случаев – отрицательная
Положительная

АКТГ в крови
До 200 мг/мл
0-20 мг/мл
100-1000 мг/мл
Чаще 10-100 мг/мл, редко выше

КТ (МРТ) гипофиза
В 70-90% случаев микро-аденома в полости турецкого седла
Патология гипофиза не выявляется
Патология не выявляется. В редких случаях эктопической продукции КРГ – вторич-ная аденома гипофиза
Патология гипофиза не выявляется, иногда - синдром «пустого» турецкого седла

УЗИ надпочеч-ников
Двусторонняя гиперплазия надпочечни-ков*
Объемное образование в проекции над-почечника, другой не ви-зуализируется
Двусторонняя гиперплазия надпочечни-ков*
Изменений в надпочечниках нет

КТ (МРТ) надпочечников
Двусторонняя гиперплазия надпочечни-ков*
Объемное образование одного надпочечника и атрофия другого
Двусторонняя гиперплазия надпочечни-ков*
Изменений в надпочечниках нет


* Примечание: гиперплазия коры надпочечников обнаруживается не у всех больных: у 60% больных легкой формой БИК и у 30% с заболеванием средней степени тяжести увеличения надпочечников не определяется. У части пациентов с БИК под влиянием длительной стимуляции АКТГ формируются вторичные опухоли надпочечников или аденоматоз.



«Функциональный» гиперкортицизм при пубертатном диспитуитаризме (гипоталамическом синдроме пубертатного периода). Сущность патологии определяется повышением секреции АКТГ и гормонов коры надпочечников, а также нарушением секреции гонадотропинов. Заболевание развивается в возрасте 12-15 лет, иногда позже. Проявляется равномерным ожирением, трофическими изменениями кожи (гиперкератоз в области локтевых сгибов, на задней поверхности шеи и в местах трения одежды, дизэластоз – узкие розовые стрии на животе, плечах, бедрах), артериальной гипертензией. Возможно ускорение или замедление темпов полового развития. У юношей часто гинекомастия, у девушек - нарушения меструального цикла, нередко формируется поликистоз яичников. У большинства больных выявляются нервно-психические изменения: эмоциональная нестабильность, дисфория, раздражительность, плаксивость, астенический синдром, депрессивные состояния.
При проведении дифференциального диагноза с болезнью и синдромом Иценко-Кушинга необходимо учитывать ряд клинических и лабораторных признаков (табл. 6). При визуализации гипофиза и надпочечников у больных пубертатным диспитуитаризмом органической патологии не выявляется.


Таблица 6
Дифференциальный диагноз пубертатного диспитуитаризма, болезни и синдрома Иценко-Кушинга
Признак
Пубертатный диспитуитаризм
Болезнь и синдром Иценко-Кушинга

Ожирение
Равномерное
Диспластичное

Атрофия мышц
Не характерна
Характерна

Стрии
Розовые мелкие узкие, бледнеют при снижении массы тела
Широкие багровые, бледнеют только после эффективной терапии

Поражения кожи
Не характерны
Гнойничковые, грибковые

Динамика роста
Норма или повышение
Снижение

Костный возраст
Нормальный или опережает паспортный
Отстает от паспортного

Остеопороз
Отсутствует
Выражен

Малая проба с дексаметазоном
Положительна
Отрицательна


«Функциональный» гиперкортицизм при алкоголизме. У многих людей, длительно злоупотребляющих алкоголем, можно обнаружить проявления гиперфункции надпочечников: багровое лунообразное лицо, перераспределение подкожной клетчатки по кушингоидному типу, атрофию мышц конечностей, стрии и др. Развитие этих симптомов связано со стимулирующим действием алкоголя на надпочечники и с нарушением катаболизма глюкокортикоидов в печени. Прекращение приема алкоголя может вести к уменьшению выраженности гиперкортицизма.

Лечение. Лечение БИК. В лечении БИК используются хирургические, лучевые и медикаментозные методы лечения (табл. 7).
Таблица 7
Методы лечения БИК
Вид лечения
Показания к применению
Эффективность (частота наступления ремиссии)
Дозы и курсы

Удаление кортикотропиномы:
Трансназальный доступ
Трансфронтальный доступ
Любая форма БИК
Аденома в пределах турецкого седла


Макроаденома с супра- или параселлярным ростом
До 90%, возможны рецидивы в 10-15% случаев

До 90%, возможно развитие гипопитуитаризма
Возможны повторные операции

Лучевая терапия
Телегамматерапия





Протонное облучение гипофиза
БИК без аденомы гипофиза. Монотерапия при легкой форме БИК; в сочетании с адреналэктомией и/или фармакотерапией при средне-тяжелой и тяжелой форме
60-75%, возможны рецидивы




75-90%, возможны рецидивы
40-50 Грей, повторное облучение нежелательно (лучевая энцефало-патия)
80-100 Грей, возможны повторные курсы

Адреналэктомия
Односторонняя



Тотальная двусторонняя
Дополняет лучевую терапию при средней и тяжелой форме БИК.


При крайне тяжелой форме БИК, при неэффективности предшествующей лучевой терапии в сочетании с односторонней адренал-эктомией и фармакотерапией
Как самостоятель-ный метод лечения не применяется.
85%, возможно развитие синдрома Нельсона
Применяется как до, так и после облучения

Фармакотерапия


Препараты центрального действия
Блокаторы стероидогенеза в надпочечниках
Дополняет другие методы лечения

Бромкриптин (парлодел, бромэргон, абергин)

Аминоглютетимид (мамомит)
Митотан
В виде моно-терапии не применяется
Курсы 6-12 месяцев

2,5-10 мг/сут


0,75-1,5 г/сут
1-5 г/сут

Хирургическое удаление аденомы гипофиза. Является методом выбора. Для удаления микроаденом используется трансназально-транссфеноидальный доступ. Макроаденомы удаляются трансфронтально. При успешном удалении аденомы ремиссия заболевания наступает более чем в 70% случаев. При этом, как правило, сохраняется секреция других тропных гормонов гипофиза, а секреция АКТГ нормализуется через 3-6 месяцев после операции. Показанием к транссфеноидальному удалению кортикотрпиномы являются легкие и среднетяжелые формы БИК. При тяжелой форме заболевания одного этого метода недостаточно. После аденомэктомии у части больных развивается транзиторная или постоянная надпочечниковая недостаточность, возможно развитие рецидива гиперкортицизма.
Лучевая терапия. В случае отсутствия данных за аденому проводят облучение гипоталамо-гипофизарной области. Применяется два вида дистанционного лучевого воздействия: телегамматерапия (кобальт-60) в суммарной дозе 40-50 Грей (20-25 сеансов) и протонотерапия (облучение гипофиза узкими пучками протонов) в дозе 80-100 Грей. Преимуществом протонотерапии является возможность локального и однократного облучения гипофиза большой дозой, отсутствие повреждения окружающих тканей, возможность повторного (через 6 месяцев и более) облучения при недостаточном эффекте. Эффект от лучевого воздействия развивается медленно, начинается через 3-6 месяцев после окончания курса и достигает максимума через 12 месяцев, иногда через 2 года.
Адреналэктомия. Сочетание односторонней тотальной адреналэктомии с облучением гипофиза является наиболее эффективным методом лечения среднетяжелых форм БИК. Начинают с правосторонней адреналэктомии и не позднее чем через 2-3 месяца проводят лучевое лечение. При нерезко выраженном гиперкортицизме можно в начале провести лучевую терапию, при отсутствии эффекта через год или при прогрессирующем течении через 6 месяцев необходимо сделать одностороннюю адреналэктомию. При тяжелой форме заболевания и прогрессировании осложнений как первый этап лечения показана двусторонняя тотальная адреналэктомия с последующей заместительной терапией глюко- и минералокортикоидами.
Накануне операции, во время нее и в первые несколько дней послеоперационного периода необходимо вводить большие дозы глюкокортикоидов (схема приведена в главе 2.1). Это связано с тем, что гипоталамо-гипофизарная система у этих больных в течение длительного времени была угнетена и после удаления надпочечников могут возникнуть явления острой надпочечниковой недостаточности. После двусторонней адреналэктомии заместительная терапия гормонами надпочечников проводится пожизненно.
У некоторых больных возникают рецидивы гиперкортицизма даже после двусторонней адреналэктомии. Это связано с регенерацией надпочечников из оставленных участков или с наличием аберрантной надпочечниковой ткани. Последняя при целенаправленном поиске обнаруживается у 16-32% людей. Добавочные надпочечники могут находиться в любом отделе брюшной полости, чаще в окружающей надпочечник жировой и соединительной ткани и в верхнеполюсных отделах почек. Встречаются они и в области таза, в широкой связке матки, по ходу мочеполовых путей, в стенке влагалища, в гонадах и даже в печени и поджелудочной железе.
Тяжелым осложнением двусторонней адреналэктомии у пациентов с БИК является синдром Нельсона. Сущность этого синдрома состоит в развитии вторичной аденомы гипофиза и прогрессирующей гиперпигментации на фоне лабильного течения надпочечниковой недостаточности. Для профилактики развития синдрома Нельсона после двусторонней тотальной адреналэктомии в условиях хорошей компенсации надпочечниковой недостаточности необходимо проведение лучевой терапии на область гипофиза, если таковая не была сделана ранее.
Медикаментозное лечение. Используют препараты «центрального» действия, блокирующие секрецию АКТГ и блокаторы стероидогенеза, тормозящие синтез глюко- и минералокортикоидов.
Блокаторы синтеза АКТГ: агонисты дофамина (Бромкриптин, Парлодел, Бромэргон, Абергин), антагонисты серотонина (Перитол), ГАМК-эргические препараты (Дифенин). Блокаторы данной группы применяют при лечении БИК после лучевой терапии, адреналэктомии и в комбинации с блокаторами стероидогенеза в надпочечниках. Их нельзя назначать до лучевой терапии, так как они снижают чувствительность гипофиза к облучению. Чаще всего используется Парлодел. Лечение начинают с 0,5-1 мг в сутки, постепенно наращивая дозу до лечебной за 10-15 дней. Максимальная доза 7,5-10 мг/сут, поддерживающая – 2,5-5 мг/сут, длительность лечения 6-24 месяцев.
Блокаторы стероидогенеза включают аминоглютетимид (Мамомит), а также противогрибковый препарат кетоконазол. Эффективность лечения этими препаратами оценивают по уровню кортизола в крови и его экскреции с мочой (или по экскреции 17-ОКС). Мамомит блокирует начальные этапы стероидогенеза, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Препарат дает достаточно быстрый эффект, однако при его отмене симптомы гиперкортицизма быстро появляются вновь. Поэтому Мамомит целесообразно применять как средство предоперационной подготовки к адреналэктомии, а также в течение 1-2 месяцев до и 5-6 месяцев после лучевой терапии в дозах 0,75-1,5 г в сутки. Учитывая побочные эффекты Мамомита, необходим контроль функций печени, коагулограммы, содержания тромбоцитов в крови.
Механизм действия кетоконазола связан с ингибированием стероидогенеза на нескольких уровнях, наибольшее значение имеет блокада превращения холестерина в прегненолон. Препарат назначают внутрь в дозах от 400 до 2000 мг/сут. Поскольку кетоконазол гепатотоксичен, в ходе лечения необходим контроль показателей функции печени.
«Фармакологическая адреналэктомия». При неэффективности блокаторов стероидогенеза можно использовать адренолитические средства. В России из препаратов данной группы зарегистрирован Митотан. Препарат оказывает цитотоксическое действие на кору надпочечников. Начальная доза 250 мг 4 раза в сутки внутрь, в дальнейшем ее повышают до индивидуально необходимой. Обычно при БИК назначают 3-5 г/сут препарата до нормализации функции надпочечников, затем оставляют поддерживающую дозу (1-2 г/сут) на длительное время (6-12 месяцев). Лечение осуществляют под контролем функции надпочечников (исследуют уровень кортизола в крови или экскрецию 17-ОКС с мочой 1 раз в 10-14 дней).

Лечение синдрома Кушинга. Сводится к удалению опухоли надпочечника. Поскольку функция противоположного надпочечника у больных с кортикостеромой подавлена, в течение нескольких месяцев после операции проводят заместительную терапию глюкокортикоидами. При неоперабельной опухоли назначают Митотан в максимально переносимой дозе (до 24 г/сут) или блокаторы стероидогенеза.

Лечение эктопического синдрома Кушинга. Предпочтительный метод – хирургическое удаление АКТГ-секретирующей опухоли, однако операция не всегда выполнима. Если заболевание выявляют на неоперабельной стадии, можно прибегнуть к адреналэктомии. Возможно использование ингибиторов стероидогенеза.

Симптоматическое лечение гиперкортицизма.
Гипотензивная терапия. Препаратами выбора являются содержащие резерпин комбинированные средства (адельфан, трирезид К) в сочетании с верошпироном; возможно присоединение антагонистов кальция, (-блокаторов, ингибиторов АПФ.
Коррекция гипокалиемии. Назначают препараты калия (панангин, аспаркам) внутрь и внутривенно (глюкозо-инсулино-калиевая смесь) в сочетании с антагонистами альдостерона (верошпирон).
Лечение стероидного диабета. Диета №9 (1800-2000 ккал), пероральные сахароснижающие препараты (Глюренорм, Диабетон, Манинил), в периоперационном периоде и при наличии других показаний – инсулинотерапия.
Лечение стероидного остеопороза. Препараты кальция и витамина D3 (Кальцитриол, Оксидевит, Кальций-Д3-Никомед и др.), анаболические стероиды (Ретаболил), бисфосфонаты (Этидронат, Ксидифон, Фосамакс), фториды (Оссин, Тридин, Кореберон), при выраженном болевом синдроме – препараты кальцитонина (Миакальцик). При компрессионных переломах и деформации позвоночника – ношение корсета.

Прогноз. Зависит от варианта гиперкортицизма, характера его течения, длительности заболевания, возраста больных и адекватности лечения. 5-летняя выживаемость без лечения не превышает 50%. Различают быстро-прогрессирующее и торпидное течение болезни. Первое характеризуется стремительным нарастанием симптомов в течение 3-6 месяцев. Смерть может наступить вследствие тяжелого поражения сердечно-сосудистой системы, инсульта, инфекций, сепсиса, почечной недостаточности и других осложнений. Подобное течение наблюдается при кортикостероме и у больных с тяжелой формой БИК. Торпидное течение проявляется достаточно медленным (1-10 лет) развитием гиперкортицизма. Оно свойственно БИК легкой и средней тяжести. Известны единичные случаи спонтанной ремиссии заболевания.
Эффективное лечение приводит к полной ликвидации симптомов гиперкортицизма. Вместе с тем при длительном и тяжелом течении болезни даже после нормализации функции надпочечников могут сохраняться необратимые изменения в сердечно-сосудистой системе, артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, эмоциональные и психические расстройства. Возможно развитие рецидивов гиперкортицизма. Поэтому все пролеченные больные должны оставаться под длительным (вероятно, пожизненным) наблюдением эндокринолога.


4. НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ

Гиперандрогения – состояние, обусловленное избыточной секрецией или усиленным действием андрогенов. Распространенность гиперандрогении среди женщин достигает 15%.
Различают гиперандрогению яичникового, надпочечникового и смешанного происхождения. Яичниковая гиперандрогения наблюдается при синдроме поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя), реже при андроген-продуцирующих опухолях яичников (арренобластома, лейдигома, лютеома, гонадобластома и др.). Смешанная (яичниковая и надпочечниковая) гиперандрогения встречается при некоторых формах врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), в частности, при недостаточности 3-(-гидрокси-стероиддегидрогеназы и при неклассических формах ВДКН. Определенный вклад в гиперпродукцию андрогенов надпочечники вносят и при синдроме Штейна-Левенталя. В данном разделе представлена диагностика и лечение гиперандрогении, связанной с патологией надпочечников.

Клиника. Гиперандрогения у взрослых женщин проявляется следующими синдромами:
Андрогенная дермопатия. Включает гирсутизм – избыточный рост волос в андрогензависимых областях. К последним относятся: верхняя губа, подбородок, спина, поясница, грудь, живот, плечи и бедра. Другими проявлениями андрогенной дермопатии являются височная алопеция, жирная себорея (наиболее характерно поражение кожи лба, носогубного треугольника, передней поверхности груди, спины), угревая сыпь (вульгарные акне).
Нарушения менструального цикла. Характерны ановуляция, бесплодие, опсоменорея или аменорея.
Вирилизация. Снижение тембра голоса (барифония), вирилизация наружных гениталий (гипертрофия клитора), атрофия молочных желез, перераспределение подкожно-жировой клетчатки по мужскому типу, гипертрофия мускулатуры.
Повышение либидо.

Гиперандрогения у девочек проявляется следующими синдромами:
Преждевременное половое развитие: раннее и/или избыточное половое оволосение (адренархе) при отсутствии роста молочных желез, ускоренный рост с формированием мужского или интерсексуального типа телосложения, раннее прекращение роста. Преждевременное половое развитие при гиперандрогении у девочек является ложным, поскольку оно не связано с активацией гипоталамо-гипофизарной системы.
Вирилизация наружных гениталий. В зависимости от сроков начала заболевания может варьировать от умеренной гипертрофии клитора до формирования пенисообразного клитора, урогенитального синуса, сращения губно-мошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело «полового члена» (ложная гипоспадия).
Гипоплазия внутренних гениталий (матки и маточных труб).
Нарушения менструального цикла: ановуляторные циклы или первичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения.

Диагностика. Выбор гормональных исследований определяeтся конкретной клинической ситуацией.
1-й этап. Подтверждение наличия гиперандрогении. Проводится исследование:
уровня надпочечниковых андрогенов: дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион в сыворотке крови;
уровня вненадпочечниковых андрогенов: общий и свободный тестостерон в сыворотке крови;
экскреции 17-КС с суточной мочой. 17-КС – совокупность продуктов метаболизма стероидов, преимущественно андрогенов.
2-й этап. Верификация варианта гиперандрогении. Проводится исследование:
уровня гипофизарных гормонов: АКТГ, ЛГ, ФСГ, пролактина в сыворотке крови;
уровня предшественника андрогенов 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови;
проба с дексаметазоном. Проводится для уточнения источника гиперандрогении. Назначают дексаметазон по 0,5 мг (1 таблетка) каждые 6 часов в течение двух суток (всего 4 мг, 8 таблеток). До начала приема дексаметазона и на вторые сутки приема определяют суточную экскрецию 17-КС с мочой. Снижение показателя на 50% и более свидетельствует о надпочечниковой гиперандрогении. Проба имеет ограниченную информативность и может иметь значение только при достаточно выраженном исходном повышении 17-КС.
инструментальные исследования: УЗИ, КТ или МРТ надпочечников, УЗИ яичников.



Дифференциальная диагностика (клинические варианты надпочечниковой гиперандрогении):
I. Органический вариант
А. Опухоли коры надпочечников:
андростерома;
кортикобластома;
вторичные опухоли при ВДКН.
Б. Гиперплазия коры надпочечников
1. ВДКН (классические и неклассические варианты);


2. Эндогенный гиперкортицизм:
болезнь Иценко-Кушинга;
синдром эктопической продукции АКТГ;
первичная узелковая гиперплазия коры надпочечников.
II. «Функциональный» вариант
«функциональный» гиперкортицизм и гиперандрогения при поражениях гипоталамуса, юношеском диспитуитаризме, алкоголизме, беременности, печеночной недостаточности, стрессе, депрессии;
поликистоз яичников (сочетается с гиперандрогенией яичникового происхождения);
гиперпролактинемия.

У взрослых женщин наименьший удельный вес (менее 2%) приходится на опухолевый вариант гиперандрогении. Несколько чаще встречается неопухолевый вариант, связанный с генетическими поломками в синтезе стероидных гормонов (ВДКН). Наиболее распространен так называемый «функциональный» вариант. Основные дифференциально-диагностические признаки надпочечниковой гиперандрогении представлены в табл. 9.


Таблица 9
Дифференциально-диагностические критерии вариантов надпочечниковой гиперандрогении


Признак
Органический вариант
Функциональный вариант


Опухолевый
Неопухолевый


°Гирсутизм, выраженность
Резкая
Чаще нерезкая

Гирсутизм, темпы развития
Очень быстро (несколько недель)
В зависимости от эволюции основного заболевания
Медленно (месяцы и годы)

Андрогенная алопеция
Часто выражена
Встречается редко и выражена слабее

Вирилизация
Характерна
При ВДКН
Менее 30% случаев

Боль, дисфункция тазовых органов
Может быть
Нет
Нет

Клиника другой эндокринопатии
Как правило, нет
Есть
Есть





Основные клинические формы надпочечниковой гиперандрогении.
Андростерома – вирилизирующая опухоль коры надпочечников, в ряде случаев - злокачественная. Чаще встречается у женщин до 35 лет. Клинически проявляется симптомами выраженной, быстро развивающейся вирилизации. Лечение оперативное.
ВДКН – группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза. ВДКН является самой частой формой гиперандрогении у девочек. У взрослых женщин уступает по частоте первично-яичниковому варианту гиперандрогении (при синдроме Штейна-Левенталя).
Главным звеном патогенеза всех форм ВДКН является нарушение синтеза кортизола. Постоянный дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что служит причиной гиперплазии коры надпочечников и усиления стероидогенеза. При этом возрастает продукция стероидов, образующихся на этапах, предшествующих заблокированному, а также тех, путь синтеза которых минует заблокированный этап. При многих формах ВДКН усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к вирилизации больных женского пола.

Дефицит 21-гидроксилазы (вирильная и сольтеряющая форма ВДКН)
Самая частая форма ВДКН (более 90% всех случаев). Частота - 1:13500 новорожденных.
Патогенез. 21-гидроксилаза – микросомальный фермент, превращающий прогестерон в 11-дезоксикортикострон и 17-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол (рис. 2). При дефиците 21-гидроксилазы нарушается продукция кортизола и, как следствие, повышается синтез АКТГ и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, что ведет к вирилизации (вирильная форма ВДКН). Кроме того, недостаточность 21-гидроксилазы приводит к дефициту альдостерона, поэтому у 75% новорожденных развивается синдром потери соли (сольтеряющая форма ВДКН).
холестерин











прегненолон

17-гидрокси-прегненолон

ДГЭА

прогестерон

17-гидрокси-прогестерон

андростендион

Недостаточность 21-гидроксилазы

(

(



Альдостерон

кортизол



____________________________________________________________________
Рис. 2. Схема нарушения стероидогенеза при дефиците 21-гидроксилазы.
Кора надпочечников у плода начинает функционировать начиная с 9-12-й недели внутриутробного периода. К этому сроку уже произошла половая дифференцировка гонад (яичко или яичник) и, следовательно, запущена дифференцировка внутренних половых органов: у плода женского пола из мюллеровых протоков образуются матка, трубы и верхняя часть влагалища, у плода мужского пола из вольфовых протоков образуются придатки яичка, семявыносящий проток и семенные пузырьки. Этим объясняется то, что формирование внутренних половых органов у пациентов с ВДКН не нарушено, а их строение соответствует генетическому полу. Формирование наружных половых органов происходит позднее - на 12-20-й неделе. В норме при достаточном уровне андрогенов у плода мужского пола происходит маскулизизация наружных гениталий, которая заключается в атрофии влагалищного отростка урогенитального синуса, включающего нижнюю часть влагалища, срастании мошоночного шва (образование мошонки), увеличении пещеристых тел полового члена и формировании кавернозной части мочеиспускательного канала. Без соответствующего уровня андрогенов (дифференцировка по женскому типу) маскулинизации не происходит. При ВДКН избыток надпочечниковых андрогенов вызывает маскулинизацию наружных половых органов девочек, степень которой варьирует от небольшой гипертрофии клитора с нормальным развитием малых и больших половых губ до формирования пенисообразного клитора с уретрой, не отличающегося от полового члена мальчиков.
Клиника. Клиническая картина складывается из симптомов избытка андрогенов и симптомов дефицита глюко- и минералокортикоидов.
Симптомы избытка андрогенов. У девочек с ВДКН при рождении обнаруживаются симптомы ложного мужского гермафродитизма. Для новорожденных мальчиков характерна гиперпигментация кожи мошонки. Вследствие анаболического эффекта андрогенов дети обычно рождаются крупными. В дальнейшем, с 2-3 лет, они растут с опережением возрастных нормативов. С 4-6 лет пропорции тела постепенно меняются в сторону маскулинизации, быстро развивается мускулатура, ускоряется созревание скелета (костный возраст опережает паспортный). Однако к 10-12 годам линейный рост останавливается вследствие раннего закрытия зон роста в костях конечностей. Несколько дольше растут кости черепа и позвоночника, что в итоге формирует характерную внешность больных: большая голова с грубыми чертами лица, относительно длинное туловище и короткие широкие конечности, атлетически развитая мускулатура. Конечный рост не леченых больных составляет 120-160 см.
Одновременно с ускоренным ростом, типично преждевременное половое развитие. Его первым проявлением является раннее половое оволосение: с 2-5 лет волосы появляются на лобке, через 1-3 года – в подмышечных впадинах. С 5-6 лет на коже лица появляются acnae vulgaris, камедоны. Грубый голос, обусловленный гипертрофией голосовых связок, отмечается с 4-6 лет, а иногда с первых лет жизни. В пубертате нередко развивается гирсутизм, больные начинают бриться. Лобковое оволосение приобретает вид ромба. Молочные железы у девочек не развиваются, менархе не наступает. У девочек статистически чаще отмечается формирование гомо- и бисексуальной ориентации.
Преждевременное половое развитие при ВДКН следует считать ложным, поскольку оно связано не с активацией секреции гонадолиберина и гонадотропных гормонов, как при нормальном пубертате, а с избытком надпочечниковых андрогенов. У мальчиков половое развитие протекает в соответствии с мужским генетическим полом (изосексуальный тип), у девочек – с преобладанием признаков противоположного пола (гетеросексуальный тип).
Симптомы дефицита глюкокортикоидов. Характерна гиперпигментация в области наружных половых органов, на кожных складках, ареолах сосков, в местах трения одежды, на рубцах. Указанный симптом связан с избыточной секрецией АКТГ и мелоноцит-стимулирующего гормона.
Симптомы дефицита минералокортикоидов (сольтеряющий синдром). Симптомы дефицита альдостерона появляются при глубоком угнетении синтеза 21-гидроксилазы. Чаще сольтеряющий синдром наблюдается в первые недели жизни, однако он может возникать и в более позднем возрасте под действием провоцирующих факторов. Клинически проявляется плохим аппетитом, тошнотой, рвотой, иногда поносом, быстро нарастает дегидратация, возникает мышечная и артериальная гипотония. Лабораторные методы выявляют гипонатриемию и гиперкалиемию. При отсутствии своевременного лечения наступает смерть из-за коллапса, водно-электролитных нарушений, гиперкалиемии.
Основные клинические проявления вирильной формы дефицита 21-гидроксилазы у детей суммированы в табл. 10.
Таблица 10
Клинические проявления вирильной формы дефицита 21-гидроксилазы
Генетический пол женский (XX)
Генетический пол мужской (XY)

Вирилизация наружных гениталий во внутриутробном периоде
Преждевременное физическое и половое развитие по гетеро-сексуальному типу
Нарушения менструального цикла, аменорея, бесплодие
Недоразвитие матки и молочных желез

Поликистоз яичников



Преждевременное физическое и половое развитие по изосексуальному типу
Гипоплазия яичек, азооспермия, бесплодие

В части случаев - развитие опухолевидных образований яичек в пубертатном и постпубертатном возрасте (гистологически – лейдигомы или эктопическая ткань надпочечника)


Быстрые темпы роста в допубертатный период (3-10 лет), раннее закрытие зон роста, низкий конечный рост


Симптомы недостатка глюко- и минералокортикоидов (выражены не всегда)




Диагностика.
Клинический осмотр. Ребенок, рожденный с бисексуальным строением наружных гениталий, должен быть немедленно осмотрен педиатром-эндокринологом и педиатром-урологом, имеющих опыт диагностики и ведения больных с ВДКН. При первичном осмотре основной задачей является определить, пальпируются ли гонады в области расщепленной мошонки (больших половых губ) или по ходу пахового канала. Пальпируемые гонады расцениваются как тестикулы. Их наличие позволяет исключить дефицит 21-гидроксилазы. Дифференциальный диагноз в этом случае проводится между дисгенезией тестикул и различными формами ложного мужского гермафродитизма.
Гормональная диагностика. Основным критерием гормональной диагностики 21-гидроксилазной недостаточности является повышение уровня 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. Содержание 17-гидроксипрогестерона при классических формах заболевания в десятки и сотни раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания средний уровень 17-гидрокси-прогестерона в период новорожденности превышает 300 нмоль/л, у детей с вирильной формой уровень гормона несколько ниже, но превышает 100 нмоль/л. У недоношенных, детей, перенесших тяжелую родовую травму, у рожденных с низким весом при нормальных сроках гестации уровень 17-гидроксипрогестерона может быть повышенным при отсутствии дефицита 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуется повторное определение уровня гормона (2-3-4 раза с интервалом 5 - 7 дней). Снижение уровня 17-гидроксипрогестерона в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. В настоящее время определение уровня 17-гидроксипрогестерона проводится всем новорожденным (см. следующий раздел).
Мониторинг уровня электролитов в крови. Всем детям, имеющим аномальное строение гениталий, при отсутствии пальпируемых тестикулов необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови. Нарастание уровня калия и снижение уровня натрия, сопровождающиеся клиническими проявлениями сольтеряющего синдрома у ребенка с бисексуальным строением гениталий, следует рассматривать как проявление дефицита 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа. Наличие 21-гидроксилазного дефицита у новорожденных мальчиков возможно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. При появлении таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация, необходимо немедленное определение электролитов крови. При выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации всем новорожденным необходимо проводить определение 17-гидроксипрогестерона.
Топическая диагностика. Проводится УЗИ органов малого таза. Наличие матки и пальпируемых гонад свидетельствует о дисгенезии тестикул (редко - о истинном гермафродитизме). Отсутствие матки при пальпируемых гонадах свидетельствует о ложном мужском гермафродитизме. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий значительно повышает вероятность 21-гидроксилазного дефицита.
Кариотипирование. У всех новорожденных с неправильным строением наружних гениталий необходимо выполнить кариотипирование. Выявление карнотита 46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличии 21-гидроксилазной недостаточности.
Молекулярно-генетический анализ. Всем детям с диагностированным на основании клинических и гормональных данных дефицитом 21-гидроксилазы показано проведение молекулярно-генетического анализа гена 21-гидроксилазы (CYP21). Мутации этого гена, приводящие к развитию классической формы ВДКН, приводят к резкому снижению активности фермента (менее 2%). У 90% пациентов встречается одна из 12 наиболее частых мутаций в гене CYP21, поэтому эффективным, быстрым и экономичным методом молекулярного анализа является аллель-специфическая полимеразная цепная реакция. Исследование мутаций в гене CYP21 позволяет провести дифференциальный диагноз между дефицитом 21-гидроксилазы и дефицитом 11
·-гидроксилазы - гипертонической формой ВДКН, имеющей сходную клиническую картину и сопровождающейся умеренным повышением 17-гидроксипрогестерона. Кроме того, наличие мутаций у ребенка и подтверждение гетерозиготного носительства мутантного гена у родителей позволит проводить пренатальную диагностику заболевания при последующих беременностях у матери.
Скрининг ВДКН у новорожденных.
Клинический подход к диагностике 21-гидроксилазного дефицита приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т. к. заболевание остается нераспознанным. Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. С 2006 года скрининг на ВДКН организован в Российской Федерации.
1-й этап – родильный дом. Образцы капиллярной крови из пятки берутся у доношенного новорожденного на 4-е сутки после рождения (у недоношенного - на 7-е сутки), наносятся на фильтровальную бумагу и отсылаются в специализированную лабораторию. Эта процедура выполняется одновременно для скрининга на врожденный гипотиреоз, фенилкетонурию, галактоземию и муковисцидоз.
2-й этап – лаборатория. Выполняется исследование уровня 17-гидрокси-прогестерона флюороиммунометрическим методом с помощью стандартных наборов, проводится выборка положительных результатов и повторно тестируются сомнительные результаты. У доношенных новорожденных положительным считается результат определения 17-гидроксипрогестерона более 90 нмоль/л (ВДКН), отрицательным – менее 30 нмоль/л (ребенок здоров), сомнительным – 30-90 нмоль/л. У недоношенных нормальным уровнем 17-гидроксипрогестерона считается <60 нмоль/л, диагностически значимым >100 нмоль/л. У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23-32 недели) результат следует считать положительным при уровне гормона >150 нмоль/л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребенок и провести повторное взятие и тестирование образца крови. При снижении уровня 17-гидрокси-прогестерона - диагноз не подтвержден. Следует помнить, что ложноположительные результаты могут определяться у новорожденных детей с тяжелым общим соматическим состоянием, на фоне в/в трансфузии, с гипербилирубинемией, ложноотрицательные результаты - у детей, матери которых (и/или сам ребенок) получали терапию дексаметазоном. Информация о всех положительных результатах скрининга должна быть немедленно направлена в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, где он может еще находиться.
3-этап – поликлиника или стационар по месту жительства. В случае получения положительного результата, ребенок немедленно вызывается для обследования, начать которое необходимо не позднее 14-го дня жизни (для доношенного ребенка). Проводится взятие крови из вены для исследования 17-гидроксипрогестерона, калия, натрия. При наличии клинических симптомов заболевания: вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение веса, обезвоживание у детей обоего пола лечение назначается немедленно. При отсутствии симптомов лечение не начинают до получения результатов анализов. При получении повышенных результатов 17-гидроксипрогестерона диагноз подтверждается, назначают глюкортикоиды (Кортеф). Если одновременно выявляется повышение уровня калия, снижение натрия дополнительно назначают минерало-кортикоиды (Кортинефф). Учитывая значительный процент ложно-положительных результатов, особенно у недоношенных, при отсутствии клинических симптомов следует дважды с интервалом 1-2 недели проводить определение 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови, прежде чем начать лечение.



Пренатальная диагностика. Определение концентрации 17-гидрокси-прогестерона и андростендиона в пробах околоплодных вод, генотипирование аллелей HLA и молекулярно-генетический анализ ДНК клеток околоплодных вод позволяют поставить диагноз ВДКН на 15-17-й неделе беременности.

Дифференциальный диагноз.
Дифференциальный диагноз при вирильной форме ВДКН. Заболевания, с которыми наиболее часто приходиться дифференцировать вирильную форму ВДКН, представлены в табл. 11. Наиболее труден дифференциальный диагноз у новорожденных и детей первого года жизни. В этот период ВДКН следует отличать от других врожденных нарушений половой дифференцировки. Большое значение при этом имеют гормональные исследования, определение полового хроматина, кариотипирование. По показаниям проводится УЗИ, рентгеноконтрастное исследование половых путей, диагностическая лапаротомия и гистологическое исследование половых желез.
У детей старше года требуется исключать другие причины преждевременного полового развития (ППР). При этом следует обращать внимание на свойственную ВДКН дисграмоничность полового развития: у мальчиков отсутствует увеличение яичек, у девочек не наблюдается роста молочных желез и менархе. Для ВДКН наиболее характерным является повышение уровня 17-гидроксипрогестерона, для андроген-продуцирующей опухоли надпочечников – ДГЭА, для андроген-продуцирующей опухоли яичников – тестостерона. Необходима визуализация надпочечников и яичников (УЗИ, КТ, МРТ). При обнаружении пубертатного уровня гонадотропинов (истинное ППР) показана МРТ головного мозга.
В пубертатном периоде у девочек необходимо исключать другие варианты яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении, прежде всего поликистоз яичников. При этом необходимо учитывать, что физическое и половое развитие при поликистозе яичников до пубертата не нарушено, гирсутизм и увеличение клитора появляются с наступлением менструаций. Содержание 17-КС и ДГЭА при поликистозе в норме или незначительно повышено, проба с дексаметазоном отрицательная. Следует помнить о возможности развития поликистоза яичников при ВДКН.
Дифференциальный диагноз при сольтеряющей форме. Необходимо дифференцировать с пилоспазмом и пилоростенозом. Общими клиническими симптомами этих заболеваний являются частая рвота, дегидратация, похудание. Следует помнить, что рвота при пилоростенозе возникает только после приема пищи, в то время как при сольтеряющем синдроме она обычно не связана с едой. Пилоростенозу и пилороспазму часто сопутствуют запоры, тогда как при сольтеряющем синдроме вскоре после рвоты, особенно многократной, часто появляется жидкий стул. Для сольтеряющего синдрома патогномонично сочетание гиперкалиемии с гипонатриемией и гипохлоремией, тогда как при пилоростенозе уменьшено содержание всех этих электролитов. В пользу диагноза ВДКН свидетельствует вирилизация наружных гениталий. В сомнительных случаях помогает рентгеноскопия желудка с контрастным веществом.
Очень редко у детей грудного возраста встречается семейная форма надпочечниковой недостаточности, которая у мальчиков имеет сходные симптомы с ВДКН. Для дифференциальной диагностики определяют содержание 17-гидроксипрогестерона и андрогенов, которые у детей с врожденной ХНН находятся в пределах нормы или понижены.

Таблица 11
Дифференциальный диагноз при вирильной форме ВДКН
Возраст
Заболевания, с которыми проводят дифференциальный диагноз
Подтверждающие исследования и оценка результатов

Новорож-денные и дети первого года жизни
Врожденные нарушения половой дифференцировки (дисгенезия и агенезия яичек, истинный гермафродитизм, идиопатическая и ятрогенная вирилизация наружных гениталий, вирилизирующие заболевания у матери)
Гормональные исследования: 17-гидроксипрогестерон, ДГЭА в крови и 17-КС в суточной моче (повышены только при ВДКН), ЛГ и ФСГ (очень высокие уровни при анорхии)
Исследование полового хроматина (отрицательный половой хроматин позволяет исключить ВДКН)
Кариотипирование
Рентгеноконтрастное исследование половых путей, УЗИ, диагностическая лапаротомия и гистологическое исследование половых желез (по показаниям, позволяют подтвердить гермафродитизм и дисгенезию гонад)

Дети допубер-татного возраста
Истинное ППР (опухолевые или неопухолевые поражения ЦНС)
Другие варианты ложного ППР (андроген-секретирующие опухоли надпочечников и гонад, ХГ-продуцирующие опухоли)
Гонадотропин-независимое ППР (тестотоксикоз, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева)
Гормональные исследования: гонадотропины (повышены при истинном ППР, в норме при ложном ППР и ВДКН), тест с люлиберином (ответ на стимуляцию повышен при истинном ППР, резко снижен при ложном ППР), надпочечниковые андрогены (повышены при ВДКН и андроген-продуцирующих опухолях надпочечников), дексаметазоновый тест (при андрогенпродуцирующих опухолях, в отличие от ВДКН, дексаметазон не снижает уровень ДГЭА)
Топическая диагностика: визуализация надпочечников, гонад (во всех случаях), ЦНС (при истинном ППР)

Девочки пубертат-ного возраста
Овариальная гиперандрогения (поли-кистоз яичников, (синдром Штейна-Левенталя)
Другие формы надпочечниковой гиперадрогении
Гормональные исследования: содержание 17-КС и ДГЭА при поликистозе в норме или незначительно повышено, проба с дексаметазоном отрицательная
Топическая диагностика: визуализация надпочечников и гонад

Лечение. Основной метод лечения – пожизненное назначение заместительных доз глюкокортикоидов: гидрокортизон или эквивалентные дозы преднизолона, дексаметазона. Первоначальная суточная доза гидрокортизона (Кортеф), необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг/м2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг/м2. Препарат дается три раза в день в равных дозах. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг/м2 в день (преднизолон: 2-4 мг/м2, дексаметазон: 0,25-0,35 мг/м2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1/3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2/3 дозы - перед сном. Дексаметазон назначается однократно в вечерние часы. Средние дозы преднизолона для детей 1-3 лет составляют 2,5-5 мг/сут, 4-6 лет – 5-7,5 мг/сут, 7-10 лет – 5-10 мг/сут, 11-14 лет – 7,5-10 мг/сут, 15 лет и старше – 10-15 мг/сут.
Основная цель терапии – обеспечить адекватные темпы физического и полового развития, соответствующие генетическому полу и возрасту пациента, предотвратить вирилизацию и раннеe закрытие зон роста. При адекватном лечении удается предупредить развитие вирилизации у девочек или уменьшить ее выраженность. В результате снятия «андрогенного тормоза» под влиянием собственных эстрогенов развиваются молочные железы, восстанавливается менструальный цикл, возможно наступление беременности и рождение ребенка. При необходимости проводят феминизирующую пластику наружных гениталий, которая включает пластическую резекцию клитора, вскрытие урогенитального синуса и формирование малых половых губ. Эту операцию лучше делать не менее чем через год после начала заместительной терапии, поскольку последняя приводит к заметным изменениям в строении гениталий. У мальчиков на фоне заместительной терапии глюкокортикоидами наступает истинное половое развитие, начинается сперматогенез.
При сольтеряющей форме в пищу добавляют поваренную соль (детям 3-5 г/сут, взрослым 6-10 г/сут), терапию глюкокортикоидами сочетают с введением минералокортикоидов (Кортинефф от 0,025 до 0,3 мг/сут). Лечение выраженного синдрома потери соли проводится согласно принципам терапии острой надпочечниковой недостаточности. В/в капельно вводят 0,9% раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы из расчета 40-60 мл на кг массы тела. Без лечения большинство больных с сольтерящим синдромом умирают.
Выбор пола у больных с ВДКН. Иногда при рождении ребенку, имеющему женский генетический и гонадный пол, вследствие выраженной вирилизации наружных гениталий ошибочно устанавливают мужской гражданский (паспортный) пол. Учитывая хорошую реабилитацию больных женского пола на фоне заместительной терапии, у больных с генетическим и гонадным женским полом единственно целесообразным является выбор женского гражданского пола. Смену пола оптимально производить до 3-4-летнего возраста (срок формирования половой аутоидентификации), однако и у более старших детей целесообразна смена пола на женский.
Лечение ВДКН во время беременности. Терапия глюкокортикоидами продолжается на протяжении всего срока гестации, при необходимости проводится увеличение дозы под контролем 17-гидроксипрогестерона и 17-КС.
Пренатальное лечение. Для профилактики вирилизации наружних гениталий у плода женского пола при ВДКН предлагают назначать лечение
дексаметазоном 0,5 мг 2-3 раза в день с 5-й недели беременности до родов.

Дефицит 11(-гидроксилазы (гипертоническая форма ВДКН)
Составляет 5-8% среди классических форм ВДКН. Частота 1:100000 новорожденных.
Патогенез. 11-гидроксилаза – митохондриальный фермент, превращающий 11-дезоксикортизол в кортизол и 11-дезоксикортикостерон в кортикостерон (рис. 3). При дефиците этого фермента, как и при недостаточности 21-гидроксилазы, наблюдается избыточная секреция надпочечниковых андрогенов, которая вызывает внутриутробную вирилизацию у девочек и постнатальную вирилизацию у девочек и мальчиков. В отличие от дефицита 21-гидроксилазы, заболевание часто сопровождается артериальной гипертензией, что связано с накоплением 11-дезоксикортикостерона, обладающего минералокортикоидными свойствами.

холестерин











прегненолон

17-гидрокси-прегненолон

ДГЭА

прогестерон

17-гидрокси-прогестерон

андростендион







дезоксикортикостерон

11-дезоксикортизол



Недостаточность 11-гидроксилазы

(

(



альдостерон

кортизол



____________________________________________________________________
Рис. 3. Схема нарушения стероидогенеза при дефиците 11-гидроксилазы.

Клиника. Помимо симптомов вирилизации, заболевание проявляется повышением артериального давления, тяжесть которого зависит от выраженности дефекта биосинтеза коры надпочечников. При длительной гипертензии возникают вторичные изменения сосудов почек, сердца, глазного дна. У некоторых больных даже в раннем возрасте развиваются гипертонические кризы с кровоизлияниями в мозг, иногда с последующим гемипарезом. В части случаев обнаруживается гипокалиемия, что связано с накоплением 11-дезоксикортикостерона.
Диагноз. Гипертоническую форму ВДКН следует предполагать при сочетании симптомов вирилизации и артериальной гипертензии. Лабораторные методы, как и при недостаточности 21-гидроксилазы, выявляют повышение уровня ДГЭА, андростендиона и АКТГ в крови и увеличение экскреции 17-КС с мочой. Патогномоничным для гипертонической формы ВДКН является увеличение содержания 11-дезоксикортизола в крови и моче.
Лечение. Заместительная терапия глюкокортикоидами проводится по тем же принципам, что при недостаточности 21-гидроксилазы. Лечение глюкокортикоидами не только препятствует вирилизации, но и вызывает снижение артериального давления у больных с гипертонической формой ВДКН.
Другие классические формы ВДКН: недостаточность 20,22-десмолазы (врожденная липоидная гиперплазия коры надпочечников), недостаточность 3-(-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17(-гидроксилазы, 18-гидроксилазы встречаются редко.

Неклассические формы ВДКН
Частота. Чаще встречаются у женщин, однако могут встречаться и у мужчин. Чаще всего имеет место недостаточность 21-гидроксилазы. Частота неклассических вариантов недостаточности этого фермента в общей популяции достигает 0,3%. Активность фермента при этом составляет 20-60% от нормальных значений. Недостаточность 3-(-гидрокси-стероиддегидрогеназы встречается редко.
Клиника. Симптомы внутриутробной вирилизации отсутствуют, лишь у части девочек отмечается небольшая гипертрофия клитора. Симптоматика появляется у детей старшего возраста, в пубертате или у взрослых. Наиболее частым клиническим проявлением заболевания является раннее появление лобкового и подмышечного оволосения. Отмечается небольшое ускорение скорости роста и костного созревания, однако конченый рост соответствует генетическому ожидаемому росту. У девочек пуберататного возраста и у взросылх женщин легкий дефицит 21-гидроксилазы проявляется в виде гирсутизма. Возможно нарушение менструальной функции и формирование поликистоза яичников, что приводит к бесплодию.
Диагностика. Изменения гормональных показателей сходны с таковыми при классических формах ВДКН, но выражены слабее. Характерно повышение уровня 17-гидроксипрогестерона. У части больных базальный уровень этого гормона остается в норме, однако его ответ на стимуляцию АКТГ может быть повышенным. Имеется ассоциация неклассического варианта недостаточности 21-гидроксилазы с НLA-Bw47.

Лечение. Цель лечения неклассических форм ВДКН – нормализация уровня надпочечниковых андрогенов и восстановление репродуктивной функции. Если женщина хочет иметь детей, назначают дексаметазон в начальной дозе 0,25 мг (1/2 таблетки) на ночь. Эффект препарата связан с подавлением продукции АКТГ и, следовательно, надпочечниковых андрогенов. Контроль за эффективностью лечения проводят по уровню ДГЭА, который обычно нормализуется через месяц. У ряда больных возможно возникновение симптомов гиперкортицизма на фоне приема даже небольших доз дексаметазона, поэтому некоторые эндокринологи рекомендует назначать 0,125 мг дексаметазона (1/4 таблетки) 3 раза в неделю на ночь. Безуспешность лечения дексаметазоном в течение года свидетельствует о преимущественно яичниковом генезе гиперандрогении. При доказанной неклассической форме 21-гидроксилазной недостаточности у детей лечение глюкокортикоидами следует проводить только в тех случаях, когда имеются клинические симптомы гиперандрогении: выраженное ускорение костного возраста, прогрессирующий гирсутизм, вирилизация гениталий.



5. ФЕОХРОМОЦИТОМА

Феохромоцитома – опухоль, происходящая из хромафиннных клеток симпатоадреналовой системы. В 90% случаев опухоль возникает в мозговом веществе надпочечников, в 8% - в аортальном поясничном параганглии, реже – в брюшной и грудной полости, шее. 90% феохромоцитом – доброкачественные; злокачественные феохромоцитомы чаще локализуются вне надпочечников.

Эпидемиология. Популяционная частота выявленных форм не превышает 1:200 тысяч. Среди больных с артериальной гипертензией феохромоцитома обнаруживается в 0,1-0,7% случаев. Опухоль может возникнуть в любом возрасте, но наиболее часто – между 20 и 40 годами. Примерно в 10% случаев заболевание имеет наследственный характер, при этом более чем у 70% выявляются двусторонние опухоли.

Клиника. Симптоматика связана с выбросом катехоламинов.
Кризовая артериальная гипертензия является классическим проявлением заболевания. Симпатоадреналовые кризы возникают как на фоне нормального, так и повышенного АД. Провоцирующие факторы: физическая нагрузка, психическое возбуждение, давление на область опухоли (например, при пальпации или мытье пола), дефекация, половой акт, мочеиспускание (при локализации опухоли в мочевом пузыре). Клиника: на высоте приступа АД может достигать 250-300 мм рт. ст. Приступы сопровождаются сильной головной болью, потливостью, тахикардией, возбуждением, чувством страха, расширением зрачка, тремором, в ряде случаев возникает тошнота, рвота, боли в животе без четкой локализации. Частота приступов варьирует от одного раза в несколько месяцев до 30 раз в сутки и, как правило, нарастает с продолжительностью заболевания. Обычная длительность приступа 10-30 минут. Если феохромоцитома секретирует преимущественно адреналин, артериальная гипертензия может сменяться периодами гипотонии с обмороками. Крайне редко встречается постоянная гипертензия без кризов.
Снижение массы тела (у 40-70% больных).
Гипергликемия во время приступа. У 10% больных развивается сахарный диабет.
Осложнения: инфаркт миокарда, аритмии, нарушение мозгового кровообращения, падение АД или остановка кровообращения во время наркоза, гипертоническая ретинопатия.
У части больных заболевание протекает бессимптомно.


Диагностика.
Показания к обследованию на феохромоцитому:
Приступообразное течение артериальной гипертензии. Приступы с повышением АД во время физической нагрузки, общей анестезии или рентгенологического обследования.
Сахарный диабет на фоне кризового течения артериальной гипертензии.
Парадоксальное повышение АД после назначения
·-блокаторов.
Наличие синдрома множественной эндокринной неоплазии (см. ниже), а также ближайшее родство с такими больными.
Любая форма артериальной гипертензии у детей.
Новобразование в области надпочечников, выявленное при КТ или МРТ.

Лабораторная диагностика:
Определение концентрации метанефрина и норметанефрина в суточной моче (более предпочтительно) или в плазме крови. Метанефрин и норметанефрин являются стабильными метаболитами катехоламинов. Их нормальный уровень в крови и моче позволяет с высокой степенью вероятности (85-95%) отрицать наличие феохромоцитомы.
Исследование экскреции ванилилминдальной кислоты (ВМК) и катехоламинов в моче после приступа. Менее информативно исследование ВМК в суточной моче при отсутствии приступов.
Блокирующая проба с тропафеном. Вводится 10-20 мг в/в во время приступа. При феохромоцитоме АД снижается в течение 2-3 минут более чем 68/40 мм рт. ст.

Топическая диагностика:
УЗИ, КТ, МРТ. Наиболее информативна КТ (позволяет выявить 95% опухолей; информативность повышается при контрастировании). При отсутствии опухоли в надпочечниках следует исключить ее вненадпочечниковую локализацию (наблюдается в 10% случаев).

Дифференциальная диагностика. Феохромоцитому называют «великой притворщицей», поскольку ее клинические проявления чрезвычайно разнообразны и могут имитировать около сотни разных заболеваний. Наиболее часто приходится дифференцировать феохромоцитому с кризовым течением артериальной гипертензии иной этиологии, тревожными состояниями, неврозами, психозами, пароксизмальной тахикардией, гипогликемией, климактерическим синдромом, тиреотоксикозом, поражениями ЦНС (мигрень, внутричерепная гипертензия, черепно-мозговая травма, нарушения мозгового кровообращения).

Вненадпочечниковая локализация хромаффином.
В подавляющем большинстве случаев (96%) вненадпочечниковая феохромоцитома локализуется в забрюшинном пространстве или в брюшной полости, чаще в парааортальных ганглиях, органе Цукеркандля, в области бифуркации аорты, стенке мочевого пузыря, связках матки, яичниках.
Гораздо реже (4%) опухоль локализуется в грудной клетке, области шеи. Описаны феохромоцитомы в перикарде, черепе, спинномозговом канале.

Феохромоцитомы при синдромах множественных эндокринных опухолей. В некоторых случаях феохромоцитома является проявлением синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа II. Различают два подтипа этого синдрома.
МЭН типа IIа (Cиппла):
Медуллярный рак щитовидной железы (у 95-100% больных)
Феохромоцитома (у 50-70% больных)
Гиперпаратиреоз (у 20-30% больных)
МЭН типа IIb (Горлина):
Медуллярный рак щитовидной железы (у 95-100% больных)
Феохромоцитома (у 30-65% больных)
Множественные невромы слизистых (у 95% больных)
Марфаноподобная внешность (у большинства больных)
Причина МЭН II – мутация гена протоонкогена с-ret, кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток – производных нейроэктодермы. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно с высокой пенетрантностью. Манифестация обычно в возрасте 20-40 лет.
Для феохромоцитомы при синдроме МЭН характерно мультицентричное, часто двустороннее поражение надпочечников. Развитию опухоли предшествует гиперплазия мозгового слоя. Злокачественные феохромоцитомы встречаются в 4-10% случаев. У части больных (от 3 до 50%, по разным данным) наблюдается вненадпочечниковая локализация опухолей.
Медуллярный рак щитовидной железы развивается из С-клеток, поэтому не накапливает радиоактивный йод и не зависит от ТТГ. Во многих случаях опухоль имеет небольшой размер и не пальпируется. Другими особенностями медуллярного рака щитовидной железы при синдроме МЭН II являются: раннее развитие (средний возраст больных 19-27 лет), мультифокальное поражение (более чем в 80% случаев), агрессивное течение и раннее метастазирование (в шейные лимфоузлы, реже – в легкие, печень, надпочечники, кости).

Феохромоцитома при болезни Хиппеля-Ландау. Болезнь Хиппеля–Ландау – заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Причиной является мутация VHL-гена в хромосоме 3. Проявлениями могут быть гемангиомы сетчатки, гемангиобластомы и нейробластомы ЦНС, кисты (поликистоз) почек, кисты поджелудочной железы, рак почки. У 10-20% пациентов выявляются феохромоцитомы, часто мультицентричные, с вненадпочечниковой локализацией. Если при болезни Хиппеля–Ландау выявляется феохромоцитома, то у этих пациентов крайне редко можно обнаружить рак почки и/или панкреатические кисты. Достаточно часто феохромоцитома является единственным проявлением болезни. Генетическое исследование является наиболее надежным методом диагностики.
Феохромоцитома у детей.
Феохромоцитома обусловливает артериальную гипертензию у 0,5-2% детей.
Средний возраст заболевших 11-12 лет.
Некоторые клинические признаки феохромоцитомы встречаются чаще, чем у взрослых: тошнота, рвота, зрительные расстройства, потеря массы тела, судороги, жажда и полиурия. Специфическое осложнение феохромоцитомы у детей – задержка роста.
Чаще, по сравнению с взрослыми, встречаются мультицентричные и вненадпочечниковые поражения, а также послеоперационные рецидивы. Поэтому у всех детей с феохромоцитомой должна рассматриваться вероятность семейного синдрома. Прежде всего необходимо исключить синдром МЭН II, а также болезнь Хиппеля–Ландау.

Лечение.
Хирургическое лечение. Основной метод. Перед операцией необходимо стабилизировать АД! Накануне операции и непосредственно перед ней вводят транквилизаторы, при стойкой гипертонии – дроперидол (2,5-5мг). Атропин не назначают, так как он может провоцировать тахикардию и гипертонический криз.
Наиболее удобным доступом является люмботомия, при двустороннем поражении или подозрении на него проводится лапаротомия. Опухоли диаметром до 5-7 см могут быть удалены эндоскопически.
Удаление феохромоцитом сопряжено с высоким операционным риском. Во время операции постоянно регистрируют АД (опасность катехоламинового криза!). Неадекватная коррекция гемодинамики может привести к развитию инфаркта миокарда, инсульта, жизненно опасных аритмий, отеку легкого, остановке сердца. Для снижения АД используют тропафен (10-20 мг каждые 5-8 мин), нитроглицерин (от 30 мкг/мин) или нитропруссид натрия (0,3-10 мкг/кг/мин). После пережатия центральной вены надпочечника, как правило, развивается выраженная гипотония. Последняя корректируется увеличением темпа инфузионной терапии, при недостаточном эффекте вводится дофамин (от 5 мкг/кг/мин) и норадреналин (2-16 мкг/мин). Отсутствие снижения АД после удаления феохромоцитомы обычно свидетельствует о наличии дополнительной опухолевой ткани.
Методом выбора у больных с феохромоцитомой при синдроме МЭН II является двусторонняя адреналэктомия. При одновременном выявлении медуллярного рака щитовидной железы сначала удаляются надпочечники, чтобы предотвратить катехоламиновый криз при операции на щитовидной железе. Ближайшие родственники больных с синдромом МЭН подлежат обследованию и последующему наблюдению с целью своевременного выявления опухолей.

Неотложная помощь при катехоламиновом кризе:
Постельный режим с приподнятым головным изголовьем кровати.
(-блокаторы: фентоламин (в/в 2-5 мг каждые 5 мин до стабилизации АД) или тропафен (20 мг в/м, при отсутствии эффекта – 20 мг в/в капельно в 200-300 мл 0,9% раствора хлорида натрия).
(-блокаторы (только на фоне (-блокаторов!): пропранолол 1-2 мг в/в каждые 5-10 мин.
Для снижения АД можно использовать нитропруссид натрия (100 мг в 500 мл 5% глюкозы в/в капельно; скорость инфузии регулируют по эффекту).

Длительное медикаментозное лечение (при противопоказаниях к операции).
(-блокаторы: доксазозин (2-8 мг/сут), празозин (2-6 мг/сут, иногда до 20 мг/сут).
(-блокаторы (только на фоне (-блокаторов!): пропранолол (80-160 мг/сут).
При стойкой гипертензии - (-+(-блокаторы (лабеталол), дигидропиридиновые антагонисты кальция, ингибиторы АПФ.

Прогноз. 5-летняя выживаемость у больных с доброкачественными феохромоцитомами составляет 95%, при злокачественных опухолях – 44%. После удаления опухоли АД нормализуется у 50-75% больных. У части больных возникают рецидивы феохромоцитомы.
6. ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ

Гиперальдостеронизм – клинический синдром, вызванный избыточной секрецией альдостерона и/или других минералокортикоидов. Различают первичный гиперальдостеронизм, вызванный автономной секрецией альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников и вторичный гиперальдостеронизм, связанный с вненадпочечниковыми факторами (наиболее часто с активацией ренин-ангиотензиновой системы).

Частота гиперальдостеронизма точно не установлена. Распространенность первичного гиперальдостеронизма среди больных с артериальной гипертензией составляет, по разным оценкам, от 0,01 до 2,2%.

Этиология.
Первичный гиперальдостеронизм:
Альдостерома - синдром Конна (60-80% всех случаев).
Двусторонняя мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников (20-40% случаев).
Альдостеронсекретирующий рак надпочеников (редко).
Вненадпочечниковая продукция альдостерона (редко).

Вторичный гиперальдостеронизм:
Снижение ОЦК (при кровопотере, дегидратации).
Перераспределение внеклеточной жидкости со снижением объема крови в крупных сосудах при отечных синдромах (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени с асцитом, нефротический синдром).
Потеря натрия (низкосолевая диета, лечение диуретиками).
Гиперсекреция ренина (синдром Бартера, ренин-секретирующая опухоль).
Беременность.

Клиника. Складывается из следующих синдромов:
Артериальная гипертензия. Выраженность варьирует от умеренной до выраженной; диастолическое АД нередко превышает 110 мм рт. ст.
Гипокалиемия. Клинические проявления: мышечная слабость, утомляемость, судороги, парестезии, в тяжелых случаях – парезы и миоплегии. На ЭКГ гипокалиемия проявляется удлинением электрической систолы желудочков - интервала QT, горизонтальным снижением сегмента S-T ниже изолинии, уплощением или инверсией зубца Т и появлением зубцов U.
Полиурия и полидипсия. Связаны с нарушением концентрационной способности почек вследствие резистентности к антидиуретическому гормону в условиях гипокалиемии. Характерно снижение удельного веса мочи (изогипостенурия), возможно появление небольшой протеинурии.1
Нарушения углеводного обмена. Гипокалиемия нарушает секрецию инсулина (-клетками поджелудочной железы, поэтому примерно у 50% больных с первичным гиперальдостеронизмом развивается нарушенная толерантность к глюкозе.

Диагностика. Осуществляется в 3 этапа.
1 этап. Подтверждение гиперальдостеронизма:
исследование калия в крови. Учитывая колебания уровня калия, для обнаружения гипокалиемии необходимы повторные анализы;
исследование уровня натрия в крови. Гипернатриемия менее характерна для гиперальдостеронизма, чем гипокалиемия, поскольку натрий накапливается преимущественно в клетках, а не в межклеточной жидкости;
исследование активности ренина плазмы (АРП) и альдостерона;
проба с изотоническим раствором хлорида натрия. В/в вводят 2 л раствора по 500 мл/час. В норме после инфузии содержание альдостерона в сыворотке снижается не менее чем на 50% (концентрация становится меньше 140 пмоль/л). При первичном альдостеронизме уровень альдостерона превышает 280 пмоль/л.
2 этап. Дифференциальная диагностика первичного и вторичного гиперальдостеронизма:
определение АРП;
исключение заболеваний, сопровождающихся вторичным гипер-альдостеронизмом.
3 этап. Дифференциальная диагностика альдостеромы и первичного идиопатического гиперальдостеронизма:
УЗИ надпочечников;
КТ или МРТ надпочечников.

Дифференциальная диагностика. Характерное для гиперальдостеронизма сочетание артериальной гипертензии и гипокалиемии может встречаться и при других состояниях. В неясных случаях для дифференциальной диагностики используется исследование АРП и альдостерона в плазме (табл. 12). Дифференциально-диагностическое значение также имеет проба с верошпироном: назначение 400 мг верошпирона в течение 10-15 дней снижает АД и нормализует уровень калия у больных с гиперальдостеронизмом.


Таблица 12
Изменения АРП и альдостерона в сыворотке крови при заболеваниях, протекающих с артериальной гипертензией и гипокалиемией

Заболевание
АРП
Альдостерон

Болезнь Иценко-Кушинга

N,
· или
·

N




ВДКН
N,
· или
·


·


Злокачественная АГ

·
·


·


АГ с низкой АРП

·

N


Реноваскулярная АГ

· или N


· или N


Прием минералокортикоидов

·


·


Примечание: АГ – артериальная гипертензия;
· - повышение показателя,
· - снижение показателя.

Лечение. При альдостероме лучший способ лечения – удаление пораженного надпочечника. Перед операцией необходимо устранить дефицит калия в организме. Для этого назначают препараты калия внутрь (Панангин, Аспаркам) и внутривенно (глюкозо-инсулино-калиевая смесь), а также конкурентный блокатор рецепторов минералокортикоидов спиронолактон (Верошпирон) в больших дозах (100-400 мг/сут в течение двух-трех недель).
При двусторонней гиперплазии коры надпочечников оперативное лечение малоэффективно, поэтому оправдано лечение спиронолактоном (100-400 мг/сут) и препаратами калия. Поскольку спиронолактон обладает антиандрогенными свойствами, длительный прием этого препарата может привести к развитию гинекомастии и импотенции у мужчин. Уменьшения симптомов гиперальдостеронизма можно достичь и с помощью антагониста кальция нифедипина, который снижает стимулирующее действие ангиотензина II на синтез альдостерона.
При вторичном гиперальдостеронизме назначается спиронолактон, препараты калия, низкосолевая диета.
7. ИНЦИДЕНТАЛОМЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Инциденталомы надпочечников – случайно выявляемые опухоли надпочечников, не сопровождающиеся клиническими признаками гиперпродукции надпочечниковых гормонов.

Эпидемиология. Истинная частота не определена. Количество прижизненно выявленных нициденталом заметно возросло с внедрением в широкую практику КТ и МРТ надпочечников. По данным аутопсий, частота составляет 1,3% в возрасте 30-39 лет и 6,9% в возрасте 70 лет.

Варианты инциденталом.
1. Доброкачественные новообразования: аденомы (17-36%), феохромоцитомы (11%), узловая гиперплазия (7-17%), миелолипомы (7-15%), липомы (11%), ганглионевромы (6%), реже встречаются гемангиомы, гамартомы, нейрофибромы, тератомы, ксантоматоз надпочечников. Кисты надпочечников выявляются в 4-22% случаев. До 39% случаев инциденталом составляют псевдокисты, образующиеся вследствие кровоизлияния в нормальную ткань надпочечников или в надпочечниковые опухоли.
2. Злокачественные новообразования: карциномы, реже – феохромобластомы, нейробластомы.



Клиника. Часто отсутствует. У ряда больных выявляются:
артериальная гипертензия, чаще пароксизмальная;
боли в животе и поясничной области на стороне опухоли (как правило, при диаметре опухоли более 5 см).

Диагностика:
УЗИ;
КТ, МРТ (основные методы; чувствительность – 90-97%);
тонкоигольная аспирационнная биопсия. Проводится под контролем УЗИ или КТ. Дает возможность судить о характере и доброкачественности образования;
дегидроэпиандростерон в крови;
гормональные исследования для выявления скрытой гиперсекреции глюко- и минералокортикоидов, андрогенов, катехоламинов (субклиническая гормональная активность выявляется более чем в 20% случаев!).


Дифференциальная диагностика. Имитировать опухоли надпочечников при КТ- и МРТ-исследовании могут: диафрагмальная грыжа, дилатированная нижняя полая вена, увеличенные лимфатические узлы (парааортальные, паракавальные, ретропанкреатические), сальник, поджелудочная железа, забрюшинная опухоль, гематома и киста, добавочная селезенка, дивертикул желудка и двенадцатиперстной кишки.

Лечение. Динамическое наблюдение: показано при случайно выявленных неактивных опухолях диаметром менее 3 см при отсутствии признаков злокачественности.
Показания к оперативному лечению:
злокачественный характер опухоли;
опухоли диаметром 6 см и более. При размере образования до 6 см вероятность злокачественной опухоли 2-6%, при размере более 6 см – 25%!;
опухоли диаметром 3-6 см у лиц моложе 50 лет, особенно у пациентов мужского пола (выше риск злокачественной опухоли!);
увеличение размеров опухоли в ходе динамического наблюдения.


Приложение 1
АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ

1. Алгоритм диагностики хронической надпочечниковой недостаточности (ХНН)











(





2. Алгоритм диагностики гиперкортицизма










3. Алгоритм диагностики феохромоцитомы



















Приложение 2
НОРМАТИВЫ КОНЦЕНТРАЦИИ АКТГ, ГОРМОНОВ НАДПОЧЕЧНИКОВ И ИХ МЕТАБОЛИТОВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ

Показатель

Жид-кость
Единицы СИ
Единицы, подлежа-щие замене
Коэффи-циент пересчета в СИ

АКТГ, 9.00-12.00 ч
плазма крови
пмоль/л
1,3-16,7
пг/мл
6-76
0,2202

Кортизол, 8.00-12.00 ч
20.00-4.00 ч
плазма крови
нмоль/л
138-690
0-276
мкг%
5-25
0-10
27,59

Свободный кортизол
моча
нмоль/сут 55-193
мкг/сут
20-70
2,759

17-КС,
дети до 10 лет
подростки 11-14 лет
мужчины старше 15 лет
женщины старше 15 лет
моча
мкмоль/сут 0,4-10,4
6,9-24,2
31,2-76,3
17,3-52
мг/сут
0,1-3
2-7
9-22
5-15
3,467

17-ОКС
мужчины
женщины
моча
мкмоль/сут
8-33
5,5-27,6
мг/сут
3-12
2-10
2,759

17-гидроксипрогестерон
Мужчины
допубертатный возраст
взрослые
Женщины
допубертатный возраст
детородный возраст
фолликулярная фаза
лютеиновая фаза
постменопауза
сыворотка, плазма крови
нмоль/л

0,36-0,91
0,61-6,1

0,61-1,63

0,61-2,42
2,72-9,2
0-1,5
нг%

12-30
20-200

20-54

20-80
90-304
0-45
0,0303

Андростендион,
мужчины
женщины
сыворотка крови
нмоль/л
2,6-4,4
3,8-9,1
нг%
75-125
110-260
0,0349

ДГЭА
мужчины
женщины
сыворотка крови
нмоль/л
6-15
7-18
нг%
170-420
200-520
0,0353


ДГЭА-сульфат
мужчины
женщины
детородный возраст
постменопауза

сыворотка крови
мкмоль/л
5,2-8,8

2,1-8,8
0,3-1,6
мкг%
200-340

80-340
10-60

0,026



Приложение 3
РЕЦЕПТЫ

Препараты глюкокортикоидов
Rp.: Tab. Hydrocortisoni acetatis 0.02 N. 100
D. S. По 1 таблетке утром, Ѕ таблетке в обед

Rp.: Tab. Cortisoni acetatis 0.025 N. 100
D. S. По 1 таблетке утром, Ѕ таблетке в обед

Rp.: Tab. Prednisoloni 0.005 N. 100
D. S. По 1 таблетке утром, Ѕ таблетке в обед

Rp.: Tab. Dexamethasoni 0.0005 N. 100
D. S. По 2 таблетке 2 раза в день

Rp.: Hydrocortisoni hemisuccinatis 0.025 (или 0.1) in ampullis N. 10
D. S. Для внутривенных и внутримышечных инъекций

Rp.: Prednisoloni hemisuccinatis 0.025 (или 0.03) in ampullis N. 10
D. S. Для внутривенных и внутримышечных инъекций

Препараты минералокортикоидов
Rp.: Tab. «Кортинефф» 0.0001 N. 100
D. S. По 1 таблетке 1 раз в день

Анаболические стероиды
Rp.: Sol. Retabolili oleosae 5% 1 ml
D. t. d. N. 10 in ampullis
S.: По 1 мл внутримышечно 1 раз в 2-3 недели

Препараты для лечения гиперкортицизма
Rp.: Tab. Bromcriptini 0.0025 N. 30
D. S. По 1 таблетке на ночь

Rp.: Tab. «Мамомит» 0.25 N. 100
D. S. По 1 таблетке 3 раза в день

Препараты для лечения гиперальдостеронизма
Rp.: Tab. Spironolactoni 0.025 N. 100
D. S. По 2 таблетки 3 раза в день

Антиандрогены
Rp.: Tab. Ciproteroni acetatis 0.05 N. 50
D. S. По 1 таблетке 2 раза в день
Приложение 4
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

К главе 1. Краткие сведения о структуре и функции надпочечников

1. В пучковой зоне коры надпочечников вырабатывается:
а) кортизол
б) альдостерон
в) эстрадиол
г) тестостерон
д) дегидроэпиандростерон

2. Основная физиологическая роль глюкокортикоидов состоит в:
а) поддержании объема циркулирующей крови
б) регуляции водно-солевого обмена
в) обеспечении адаптационнных процессов
г) стимуляции анаболических процессов
д) стимуляции иммунитета

3. Основная физиологическая роль надпочечниковых андрогенов состоит в:
а) поддержании объема циркулирующей крови
б) регуляции уровня артериального давления
в) обеспечении адаптационнных процессов
г) стимуляции анаболических процессов
д) регуляции менструального цикла у женщин


К главе 2. Надпочечниковая недостаточность
1. Симптомом, не характерным для клиники первичной надпочечниковой недостаточности, является:
а) тошнота и рвота
б) артериальная гипертензия
в) артралгии
г) дегидратация
д) резкая общая слабость

2. Гиперкалиемия наблюдается при всех заболеваниях, кроме:
а) болезни Аддисона
б) болезни Кушинга
в) терминальной почечной недостаточности
г) приеме верошпирона
д) приеме триамтерена

3. Наиболее частой причиной первичной хронической надпочечниковой недостаточности является:
а) аутоиммунное поражение надпочечников
б) опухоль надпочечников
в) кровоизлияние в надпочечники
г) туберкулез надпочечников
д) адреналэктомия

4. Гиперпигментация кожных покровов при надпочечниковой недостаточности обусловлена:
а) уменьшением продукции альдостерона
б) уменьшением продукции АКТГ
в) уменьшением продукции надпочечниковых андрогенов
г) увеличением секреции АКТГ и МСГ
д) уменьшением секреции гормона роста

5. Наибольшую глюкокортикоидную активность имеет:
а) преднизолон
б) дексаметазон
в) гидрокортизон
г) ДОКСА
д) кортизона ацетат

6. Препаратом, наиболее подходящим для лечения хронической надпочечниковой недостаточности, является:
а) таблетированный гидрокортизон
б) инъекционный преднизолон
в) таблетрованный дексаметазон
г) таблетированный кортизона ацетат
д) инъекционный дексаметазон

7. Как распределяется суточная доза глюкокортикоидов при лечении надпочечниковой недостаточности?
а) распределяется равномерно в течении суток
б) максимум дозы приходится на вечерние часы
в) вся доза принимается вечером или на ночь
г) максимум дозы приходится на утренние часы
д) препараты принимаются утром и вечером

8. При сохраняющейся гипотонии на фоне терапии глюкокортикоидами при хронической надпочечниковой недостаточности необходимо назначить:
а) кортинефф
б) преднизолон
в) адреналин
г) дексаметазон
д) мезатон

9. Аддисонические кризы могут возникать у больных с патологией надпочечников после приема:
а) мочегонных препаратов
б) сердечных гликозидов
в) бета-блокаторов
г) нитратов
д) спазмолитиков







10. Какие растворы необходимо использовать для инфузионной терапии при острой надпочечниковой недостаточности?
а) 5% раствор глюкозы и раствор Рингера
б) 40% раствор глюкозы
в) гипотонический раствор хлорида натрия
г) раствор Рингера, реополиглюкин
д) изотонический раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы


К главе 3. Синдром Кушинга

1. Стрии при синдроме Кушинга:
а) узкие, бледно-розовые
б) широкие, белесоватые
в) широкие, багровые
г) узкие, белесоватые
д) обычно отсутствуют

2. У больной с ожирением, гирсутизмом и артериальной гипертензией обнаружена двусторонняя гиперплазия надпочечников. Наиболее вероятный диагноз:
а) синдром Конна
б) болезнь Иценко-Кушинга
в) кортикостерома
г) метастатическое поражение надпочечников
д) феохромоцитома

3. Типичным для гиперкортицизма изменением костей является:
а) остеосклероз
б) остеомаляция
в) остеопороз
г) остеолиз
д) все вышеперечисленное

4. Наиболее информативный метод визуализации надпочечников:
а) УЗИ
б) обзорная ренгенография органов брюшной полости
в) рентгенография с введением газа в околопочечную клетчатку
г) компьютерная томография
д) экскреторная урография

5. Для лабораторной диагностики гиперкортицизма наиболее целесообразно исследовать:
а) суточную экскрецию 17-КС с мочой
б) суточную экскрецию 17-ОКС с мочой
в) суточную экскрецию свободного кортизола с мочой
г) суточную экскрецию катехоламинов с мочой
д) уровень кортизола в крови





6. Для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого и АКТГ-независимого гиперкортицизма (болезни и синдрома Иценко-Кушинга) используют:
а) исследование уровня кортизола в крови
б) исследование экскреции 17-ОКС с мочой
в) исследование экскреции 17-КС с мочой
г) малую дексаметазоновую пробу
д) большую дексаметазоновую пробу

7. В лечении АКТГ-зависимого гиперкортицизма (болезни Иценко-Кушинга) используют:
а) цитостатики
б) глюкокортикоиды
в) ноотропы
г) агонисты дофамина
д) симпатомиметики


К главе 4. Синдром надпочечниковой гиперандрогении

1. При андростероме у женщин не наблюдается:
а) аменорея
б) гирсутизм
в) гипертрофия мускулатуры
г) атрофия молочных желез
д) ожирение

2. Дефицит какого фермента является наиболее частой причиной развития врожденной дисфункции коры надпочечников?
а) 11(-гидроксилазы
б) 17(-гидроксилазы
в) 21-гидроксилазы
г) 20,22-десмолазы
д) 18-гидроксилазы

3. Для врожденной дисфункции коры надпочечников вследствие дефицита 11(-гидроксилазы типичны все перечисленные признаки, кроме:
а) артериальная гипертензия
б) вирилизация наружних гениталий у девочек
в) преждевременное половое развитие у мальчиков
г) костный возраст опережает паспортный
д) атрофия мускулатуры.

4. Неклассические формы врожденной дисфункции коры надпочечников проявляется всеми симптомами, кроме:
а) опережение роста и темпов созревания скелета
б) запаздывание развития молочных желез
в) гирсутизм
г) аномальное строение наружних гениталий
д) аменорея



5. Для скрининга врожденной дисфункции коры надпочечников определяют:
а) 17-КС в моче
б) кортизол в крови
в) ДГЭА в крови
г) 17-гидроксипрогестерон в крови
д) тестостерон в крови

6. Основным методом лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:
а) двусторонняя адреналэктомия
б) длительная эстрогенотерапия
в) заместительная терапия глюкокортикоидами
г) терапия андрогенами
д) курсы анаболических стероидов


К главе 5. Феохромоцитома

1. Наиболее информативный маркер для диагностики феохромоцитомы:
а) катехоламины в суточной моче
б) катехоламины в плазме крови
в) ванинилминдальная кислота (ВМК) в моче
г) метанефрины в моче
д) 17-ОКС в моче

2. При приступе феохромоцитомы наблюдается:
а) гипергликемия
б) гипогликемия
в) гипернатриемия
г) гипонатриемия
д) гипофосфатемия

3. Для купирования феохромоцитомного криза используют:
а) адельфан
б) клофелин
в) тропафен
г) энап
д) кордипин


К главе 6. Гиперальдостеронизм

1. При альдостероме не наблюдается:
а) артериальная гипертензия
б) мышечная слабость
в) нарушение толерантности к глюкозе
г) олигурия
д) парестезии

2. Для первичного гиперальдостеронизма типична:
а) гипокалиемия
б) гипонатриемия
в) повышенная активность ренина в плазме
г) гипохлоремия
д) гипергликемия

3. Вторичный гиперальдостеронизм не развивается при:
а) сердечной недостаточности
б) портальной гипертензии
в) лечении диуретиками
г) опухолях надпочечников
д) опухолях, продуцирующих ренин

Ответы на тесты
Глава 1
а
в
г
Глава 2
б
б
а
г
б
а
г
а
а
д
Глава 3
в
б
в
г
в
д
г
Глава 4
д
в
д
г
г
в
Глава 5
г
а
в
Глава 6
г
а
г

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
К главе 2. Надпочечниковая недостаточность
Задача №1
Больная Н., 37 лет, находится в клинике с двусторонней полисегментарной пневмонией, осложненной бактериально-токсическим шоком. На фоне интенсивного лечения к десятому дню состояние больной заметно улучшилось: нормализовалась температура тела, исчезли признаки дыхательной недостаточности, наметилась положительная рентгенологическая динамика. Вместе с тем сохраняется выраженная гипотония, резистентная к введению симпатомиметиков, резкая слабость, адинамия. Два дня назад появилось отвращение к пище, тошнота, повторная рвота, судорожные подергивания мышц.
Объективно: состояние тяжелое. Кожные покровы бледные, акроцианоз. Пульс малый, едва определяется, частота 120 в мин. АД 80/45 мм. рт. ст. Тоны сердца глухие, ритмичные. Дыхание ослаблено в нижних отделах. ЧДД 20 в мин. Живот мягкий, умеренно болезненный при пальпации в правой подздошной и эпигастральной области.
На ЭКГ зафиксированы высокие заостренные зубцы Т, нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, укорочение интервала Q-Т.
Возможность какого состояния необходимо предположить в данном случае? Какие методы исследования можно использовать для его верификации?

Задача №2
Больная В., 35 лет с диагнозом «системная красная волчанка» в течение двух месяцев получала терапию преднизолоном в таблетках 60 мг/сут с последующим снижением дозы на 1 таблетку в неделю. На фоне снижения дозы до 15 мг/сут состояние больной ухудшилось: появилась резкая слабость, анорексия, тошнота, повторная рвота, не приносящая облегчения, боли в животе.
Объективно: рост 169 см, вес 77 кг. Лицо гиперемировано, подкожно-жировая клетчатка перераспределена по «кушингоидному» типу. Пульс 120 в мин, слабого наполнения и напряжения. АД 80/40 мм. рт. ст. Тоны сердца глухие. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, умеренно болезненный при пальпации без четкой локализации. Диурез 200 мл/сут.
Лабораторные исследования: мочевина 14,7 ммоль/л, гликемия 3,0 ммоль/л, калий 6,1 ммоль/л, натрий 130 ммоль/л, хлориды 89 ммоль/л.
В чем причина ухудшения состояния больной? Назначьте неотложную терапию.

Задача №3
Больная Б., 15 лет. Поступила с жалобами на общую слабость, головную боль, потемнение кожи. Указанные симптомы впервые были отмечены в возрасте 13 лет. До этого времени росла и развивалась нормально. Менархе в 13 лет, менструации нерегулярные (олигоопсоменорея). В анамнезе коклюш, ветряная оспа, паротит. Мать девушки болела туберкулезом, 3 года назад снята с учета. Отец здоров.
Объективно: рост 170 см, вес 55 кг. Кожа смуглая, гиперпигментация ладонных складок. Лимфатические узлы умеренно гиперплазированы. Щитовидная железа не пальпируется. Пульс 110 в мин, ритмичный. АД 85/50 мм. рт. ст. По внутренним органам патологии не обнаружено.
Лабораторные данные: эритроциты 4,7х1012/л, лейкоциты 8,8х109/л, П 2, С 53, Э 7, Л 30, М 8, СОЭ 15 мм/час. Калий 5,9 ммоль/л, натрий 133 ммоль/л. На ЭКГ желудочковые экстрасистолы, выраженные метаболические изменения миокарда. Ретгенологически в правом легком определяется небольшой очаг Гона, обызвествленные лимфатические узлы. При ренгенологическом исследовании органов брюшной полости и малого таза обнаружены кальцификаты в проекции надпочечников. При компьютерной томографии выявлена гиперплазия обоих надпочечников (правый надпочечник 32х17 мм, левый 27х19 мм).
Поставьте клинический диагноз. Какова наиболее вероятная этиология заболевания? Составьте программу дообследования для ее верификации.

Задача №4
Пациент С., 27 лет. В течение 5 лет наблюдается по поводу аутоиммунного тиреоидита с легким гипотиреозом. Получает тироксин в дозе 50 мкг/сут. Ухудшение состояния в течение последних трех месяцев: появилось чувство постоянной усталости, головокружения, снизился аппетит, похудел на 4 кг. В этот же период зафиксировано нетипично низкое для пациента АД (90/60 мм. рт. ст.). Увеличение дозы L-тироксина до 75 мкг не привело к улучшению состояния. Три дня назад после длительного пребывания на солнце возникла резкая слабость, тошнота, анорексия, АД снизилось до 85/50 мм. рт. ст. Поступил в клинику для уточнения диагноза.
Объективно: состояние средней степени тяжести. Рост 180 см, масса тела 66 кг. На окже лица и туловища депигментированные пятна. Отмечается гиперпигментация десен и ладонных складок. Отеков нет. Щитовидная железа 2 ст. (по ВОЗ), плотная, безболезненная, подвижная. Пульс 92 уд/мин, ритмичный. АД 80/50 мм. рт. ст. Тоны сердца приглушены. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области.
Общий анализ крови: Нв 121 г/л, эритроциты 3,9х1012/л, лейкоциты 6,7х109/л, П 1, С 45, Э 7, Л 43, М 4, СОЭ 10 мм/час. Биохимический анализ крови: мочевина 5,0 ммоль/л, холестерин 5,1 ммоль/л, глюкоза 3,3 ммоль/л, калий 5,7 ммоль/л, натрий 133 ммоль/л. ТТГ 0,5 мМЕ/л (норма 0,2-3,2). Антитела к тиреопероксидазе ++++, к 21-гидроксилазе ++.
Поставьте и обоснуйте диагноз. Назначьте лечение.

Задача №5
Больной Е., 44 года. Доставлен машиной скорой помощи в приемный покой инфекционной больницы в связи с тошнотой, многократной рвотой, поносом, болями в животе, снижением АД до 70/40 мм. рт. ст. Диагноз при направлении: пищевая токсикоинфекция. Со слов больного, в течение 12 лет страдает хронической надпочечниковой недостаточностью. Получает заместительную терапию преднизолоном (10 мг утром), кортизоном (25 мг в обед, 12,5 мг вечером), кортинеффом (0,05 мг утром через день). Ухудшение состояния в течение двух недель на фоне стресса: исчез аппетит, появилась тошнота, артралгии, резкая слабость. Два дня назад возникла рвота, жидкий стул, боли в животе.
Объективно: состояние тяжелое. В сознании, заторможен. Кожные покровы сухие, смуглые, гиперпигментация естественных кожных складок. Тонус глазных яблок снижен. Пульс 120 в мин, нитевидный. АД систолические 70 мм. рт. ст., диастолическое не определяется. Живот мягкий, умеренно болезненный при пальпации без четкой локализации болезненности. Положителен симптом Хвостека с обеих сторон.
Общий анализ крови: Нв 120 г/л, эритроциты 4,3х1012/л, лейкоциты 4,8х109/л, П 1, С 40, Э 12, Л 39, М 8, СОЭ 8 мм/час. Мочевина 12,4 ммоль/л. Сахар крови 2,6 ммоль/л. Из-за отсутствия необходимых реактивов уровень электролитов не определялся. ЭКГ: ритм синусовый, 120-140 в мин, увеличение амплитуды зубца Т, нарушение внутрижелудочковой проводимости.
В связи с тяжестью состояния больной был помещен в реанимационное отделение. Проводилось промывание желудка, инфузионная терапия (физиологический раствор 2000 мл/сут, раствор Рингера 1600 мл/сут, глюкозо-инсулино-калиевая смесь 430 мл/сут), вводились глюкокортикоиды (преднизолон по 50 мг внутривенно 6 раз в день), дофамин (внутривенно капельно через линеамат). Несмотря на проводившуюся терапию, сохранялся коллапс, возникли судороги, к концу первых суток больной потерял сознание, наступила остановка сердца. Реанимационные мероприятия оказались не эффективны.
Укажите вероятную причину смерти. Проанализируйте правильность лечения больного.

К главе 3. Синдром Кушинга

Задача №1
Женщина 35 лет обратилась с жалобами на изменение внешности (поправилась на 12 кг, округлилось лицо), частые головные боли, повышение артериального давления до 170/100 мм. рт. ст., нерегулярные менструации. Указанные симптомы возникли постепенно в течение последних шести месяцев. В этот период дважды перенесла рожистое воспаление, пневмонию.
Рост 167 см, вес 80 кг. При осмотре обращает внимание лунообразное гиперемированное лицо, гирсутизм (избыточный рост волос над верхней губой, на щеках, подбородке). Кожа с мраморным оттенком, на боковых поверхностях живота и бедрах широкие багровые стрии. Подкожно-жировая клетчатка распределена неравномерно, преимущественно в области туловища, конечности тонкие. Пульс ритмичный, 76 уд в мин. АД 180/100 мм. рт. ст.
Общий анализ крови: Нв 152 г/л, эритроциты 5,2х1012/л, лейкоциты 9,9х109/л, П 2, С 60, Э 1, Л 32, М 6, СОЭ 12 мм/час. Стандартный глюкозотолерантный тест: гликемия натощак 5,0 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки 9,5 ммоль/л. Калий 3,2 ммоль/л, натрий 147 ммоль/л.
Поставьте предварительный диагноз. Какие методы исследования необходимо использовать для его подтверждения? Между какими нозологическими формами необходима дифференциальная диагностика?

Задача №2
Женщина 50 лет доставлена в стационар на носилках. В течение двух лет наблюдалась у терапевта по поводу артериальной гипертензии (АД 170–180/100 мм.рт.ст.), назначались ингибиторы АПФ, диуретики, с минимальным эффектом. В этот же период появилось ожирение. Неделю назад упала на улице, после чего появились значительные боли в позвоночнике, больная лишилась возможности самостоятельно передвигаться.
Объективно: рост 163 см, вес 78 кг. Кожа с мраморным оттенком, на боковых поверхностях живота и бедрах единичные багровые стрии. Лицо гиперемировано, лунообразное. Диспластическое ожирение с преимущественным жироотложением в области туловища. Конечности тонкие. Пульс ритмичный, 76 в мин. АД 180/100 мм. рт. ст.
Общий анализ крови: Нв 151 г/л, эритроциты 5,0х1012/л, лейкоциты 9,0х109/л, П 6, С 73, Э 1, Л 12, М 8, СОЭ 2 мм/час. 17-КС 81 мкмоль/сут (норма 24-61), 17-ОКС 25 мкмоль/сут (норма 12-19). Кортизол крови 989 нмоль/л (норма 180-550), АКТГ 32,4 пмоль/л (норма 1,3-16,7). При рентгенографии позвоночника выявлен диффузный остеопороз, деформации позвонков по типу «рыбьих», компрессионные переломы тел V и VI грудных позвонков.
Поставьте предварительный диагноз. Какова программа дообследования?

Задача №3
Больной Р., 38 лет, обратился с жалобами на сухость во рту, полидипсию до 4 л/сут, частые головные боли, увеличение веса, снижение либидо и потенции. К врачу обратился месяц назад. При повторных исследованиях уровень гликемии натощак в пределах 5,0-7,4 ммоль/л, реакция мочи на ацетон стабильно отрицательная.
Объективно: рост 179 см, вес 90 кг. Кожа с мраморным оттенком, на боковых поверхностях живота и бедрах единичные багровые стрии. Лицо гиперемировано, лунообразное. Диспластическое ожирение с преимущественным жироотложением в области туловища. Пульс ритмичный, 76 в мин. АД 170/100 мм. рт. ст.
Стандартный глюкозотолерантный тест: гликемия натощак 5,8 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки 12,5 ммоль/л. 17-КС 97,3 мкмоль/сут (норма 36-78), 17-ОКС 35,7 мкмоль/сут (норма 12-19). Кортизол крови 1249 нмоль/л (норма 180-550), АКТГ 33,4 пмоль/л (норма 1,3-16,7), тестостерон 9,5 нмоль/л (норма 10,4-41,6). Краниография: остеопороз и нечеткость спинки турецкого седла, имеющего нормальные размеры (12х11 мм), утолщение твердой мозговой оболочки в теменной области, гиперпневматизация пазухи основной кости.
Поставьте предварительный диагноз. Дайте интерпретацию результатов лабораторных методов исследования. Составьте программу дообследования. Определите тактику лечения нарушенного углеводного обмена.

Задача №4
Больная М., 36 лет, обратилась с жалобами на увеличение веса, изменение внешности, мышечную слабость, повышение АД, полосы растяжения на коже. Считает себя больной в течение последних пяти месяцев, когда на фоне обычного питания стала прибавлять в весе, появилась быстрая утомляемость, мышечная слабость, повышение артериального давления до 160/100 мм. рт. ст., стрии на верхних и нижних конечностях.
Объективно: рост 167 см, вес 80 кг. Кожа с мраморным оттенком, на животе, плечах, бедрах яркие багровые стрии шириной до 5-7 см. Фурункулез. Лицо гиперемировано, лунообразное. Ожирение неравномерное, с преимущественным жироотложением в области шеи и туловища. АД 160/100 мм. рт. ст.
17-КС 97,9 мкмоль/сут (норма 24-61), 17-ОКС 36,2 мкмоль/сут (норма 12-19). АКТГ 1,7 пмоль/л (норма 1,3-16,7). Больному проведена большая проба Лиддла (16 мг дексаметазона в течение двух суток): кортизол крови до введения дексаметазона 1162 нмоль/л (норма 180-550), после введения 1279 нмоль/л.
Поставьте предварительный диагноз. Составьте программу дообследования с целью его верификации.

Задача №5
Больной Н., 40 лет, поступил в клинику с жалобами на боли в позвоночнике, повышение артериального давления, выраженную мышечную слабость, потемнение кожи. Считает себя больным в течение последних восьми месяцев, когда появились вышеперечисленные жалобы. В анамнезе сотрясение головного мозга. Злоупотребление алкоголем отрицает, курит с 13 лет, по пачке сигарет в день.
Объективно: состояние средней тяжести, рост 175 см, вес 74 кг. Перераспределение подкожно-жировой клетчатки по «кушингоидному» типу. Атрофия мышц плечевого и тазового пояса, конечностей. Кожа резко гиперпигментирована, на животе и бедрах фиолетовые стрии. АД 150/100 мм. рт. ст.
Гликемия 6,2 ммоль/л. Калий 2,9 ммоль/л, натрий 146 ммоль/л. Кортизол 1690 нмоль/л (норма 180-550). АКТГ 200,7 пмоль/л (норма 1,3-16,7). Большая проба с дексаметазоном: 17-ОКС до введения препарата 42,2 мкмоль/сут, после введения 40,3 мкмоль/сут. При краниографии и ЯМР-томографии головного мозга патологии не обнаружено. Ренгенография позвоночника: признаки диффузного остеопороза тел позвонков без компрессии. Рентгенограмма грудной клетки: в средней доле правого легкого образование округлой формы 4 см в диаметре. Проведена диагностическая бронхоскопия с биопсией образования, гистологическое заключение: овсяноклеточный рак легкого.
Поставьте диагноз. Дайте интерпретацию результатам лабораторных методов исследования и дексаметазоновой пробы. Укажите лечебную тактику.

Задача №6
Больной Н., 17 лет. Предъявляет жалобы на увеличение массы тела, частые головные боли, повышение артериального давления до 150/100 мм. рт. ст. Избыточный вес с детства. В течение последних двух лет беспокоят краниалгии, год назад зафиксирована артериальная гипертензия, появились стрии. Направлен комиссией военкомата с диагнозом: болезнь Иценко-Кушинга (?).
Объективно: рост 185 см, вес 97 кг. Ожирение равномерное, с преимущественным жироотложением на туловище. На лице, груди и спине множественные акне, на боковых поверхностях живота, бедрах единичные тонкие розовые стрии. Двусторонняя ложная гинекомастия. Половое развитие соответствует возрасту. АД 150/100 мм. рт. ст.
Общий и биохимический анализы крови в норме. Экскреция 17-КС с мочой 55,8 мкмоль/сут (норма 36-78), 17-ОКС 20,2 мкмоль/сут (норма 12-19). Кортизол 600 нмоль/л (норма 180-550). Проведена малая проба с дексаметазоном (суммарно 4 мг): 17-ОКС до приема препарата 19,2 мкмоль/сут, на фоне приема 11,4 мкмоль/сут. Краниография: усиление рисунка пальцевых вдавлений, турецкое седло обычного размера и формы.
Поставьте диагноз. Дайте интерпретацию результатам лабораторных методов исследования и дексаметазоновой пробы. Укажите заболевания, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику в данном случае.


К главе 4. Надпочечниковая гиперандрогения

Задача №1
Пациентка А., 12 лет, поступила в клинику для уточнения диагноза с жалобами на усиленный рост волос на лице, ногах, животе, отсутствие менструаций, быструю утомляемость. До 3-летнего возраста развивалась нормально, затем – более быстрыми темпами, чем сверстники. В последний год рост резко замедлился. Оволосение на лобке появилось в пятилетнем возрасте.
Объективно: рост 148 см, вес 47 кг. Пропорции тела маскулинные, фигура с чертами раннего закрытия зон роста (удлиненное туловище, короткие конечности). Голос низкий, грубый. Кожные покровы смуглые, гиперпигментация и гиперкератоз локтей. Молочные железы не развиты. Резкая пигментация сосков. Избыточный рост волос над верхней губой, на груди, по белой линии живота, на бедрах. Оволосение лобка по мужскому типу. Гипертрофия мускулатуры плечевого пояса и конечностей. Пульс ритмичный, 80 в мин. АД 95/60 мм. рт. ст. Внутренние органы без патологии.
Общий анализ крови, мочи без отклонений от нормы. Калий 5,5 ммоль/л, натрий 137 ммоль/л. Проба на толерантность к глюкозе: натощак 3,4 ммоль/л, через 1 час после нагрузки (75 г): 6,8 ммоль/л, через 2 часа 3,7 ммоль/л. Кортизол крови 135 нмоль/л (норма 180-550), дегидроэпиандростерон 62 нмоль/л (норма 7-18), 17-гидроксипрогестерон 18,5 нмоль/л (норма 0,61-2,42). 17-КС 81,2 мг/сут (норма 17-61), 17-ОКС 8,2 мг/сут (норма 12-19). Половой хроматин положительный. Костный возраст соответствует 18-19 годам. Консультация гинеколога: большие половые губы недоразвиты, гипертрофия клитора, матка уменьшена в размерах, придатки не пальпируются.
Поставьте диагноз. Дайте оценку глюко-, минералокортикоидной, андрогенной функции надпочечников по приведенным клиническим и лабораторным данным. Какова интерпретация теста на толерантность к глюкозе? Какова тактика лечения?

Задача №2
Больная С., 14 лет. Жалобы на повышение артериального давления, общую слабость, периодическую тошноту, головные и мышечные боли, обильный рост волос на лице, ногах и руках. Больной себя считает с 10-летнего возраста, когда появилась слабость и головные боли, стала быстро утомляться. Тогда же была зафиксирована артериальная гипертензия, по поводу которой назначались ингибиторы АПФ и диуретики, без эффекта.
Объективно: рост 155 см, вес 55 кг. Мышечный тип телосложения. Особенно значительно развиты мышцы плечевого пояса и рук, хотя спортом не занимается. Подкожная клетчатка распределена равномерно. Кожные покровы гиперпигментированы. Значительный рост волос на лице, руках, ногах, груди, спине. Оволосение лобка по мужскому типу. Пульс ритмичный, 76 в мин. АД 160/90 мм. рт. ст. Левая граница относительной тупости сердца смещена на 1 см влево от среднеключичной линии. Тоны сердца звучные, акцент 2 тона на аорте. Менструации отсутствуют.
Общий анализ крови: Нв 127 г/л, эритроциты 4,0х1012/л, лейкоциты 6,7х109/л, П 1, С 59, Э 7, Л 29, М 4, СОЭ 10 мм/час. Калий 3,5 ммоль/л, натрий 139 ммоль/л. Кортизол крови 152 нмоль/л (норма 180-550), АКТГ 27,3 пмоль/л (норма 1,3-16,7), 17-гидроксипрогестерон 20,67 нмоль/л (норма 0,61-2,42). 17-КС в моче 63,4 мг/сут (норма 17-61), 17-ОКС 11,2 мг/сут (норма 12-19). Консультация гинеколога: клитор гипертрофирован, матка уменьшена в размерах, придатки не определяются. УЗИ: умеренная гиперплазия обоих надпочечников.
Поставьте диагноз. Дайте оценку глюко-, минералокортикоидной, андрогенной функции надпочечников по приведенным клиническим и лабораторным данным. С какими заболеваниями необходимо дифференцировать данную патологию? Какова тактика лечения?

К главе 5. Феохромоцитома
Задача №1
Больная Р., 33 лет, жалуется на периодические приступы головной боли, сопровождающиеся сердцебиением, потливостью, тремором, страхом смерти. Чаще приступы возникают при физическом напряжении, стирке белья, мытье полов. Во время приступа регистрируются повышения артериального давления до 220/110 мм. рт. ст. Болеет около года. В начале приступы беспокоили изредка (1-2 раза в месяц), в последнее время участились до 1 раза в 1-2 дня. За время заболевания похудела на 5 кг.
В объективном статусе отклонений от нормы не выявлено. АД вне приступа 120/80 мм. рт. ст.
В период приступа в стационаре произведен анализ крови на содержание лейкоцитов и сахара: лейкоциты 9х109/л (вне приступа 5х109/л), сахар крови 9,88 ммоль/л (вне приступа 5,1 ммоль/л). АД во время приступа 220/120 мм. рт. ст., после введения тропафена снизилось до 160/70 мм. рт. ст.
Поставьте предварительный диагноз. Какие методы исследования следует использовать для его подтверждения? Между какими заболеваниями необходима дифференциальная диагностика?

Задача №2
Пациент Ч., 46 лет. Находится под наблюдением в течение трех лет. Заболевание дебютировало гипертензивнми кризами с выраженной вегетативной симптоматикой, похуданием. При обследовании была обнаружена гиперэкскреция с мочой катехоламинов и ванилилминдальной кислоты, на компьютерной томографии выявлено образование правого надпочечника. Во время операции была обнаружена опухоль в правом надпочечнике 4 см в диаметре, а также опухоль в левом надпочечнике 1,5 см в диаметре, опухоли удалены. Гистологические заключение: феохромобластома. В послеоперационном периоде АД стабилизировалось на уровне 110/70 мм. рт. ст., получает заместительную терапию преднизолоном 5-7,5 мг/сут. Поступил в клинику в плановом порядке перед очередным освидетельствованием в МСЭК. Известно, что брат больного также был прооперирован по поводу двусторонней феохромобластомы, умер от рака легкого.
Объективно: состояние удовлетворительное. Кожные покровы чистые, гиперпигментация кожных складок. При пальпации щитовидной железы в правой доле обнаружен плотный узел 1,5 см в диаметре. Пальпируются переднешейные лимфатические узлы. Пульс 72 в мин, ритмичный. АД 110/75 мм. рт. ст. Патологии внутренних органов не обнаружено.
Общий анализ крови: Нв 104 г/л, эритроциты 3,0х1012/л, лейкоциты 8,2х109/л, СОЭ 25 мм/час. Трехкратно исследована моча на ванилилминдальную кислоту, реакция стабильно отрицательная. Кальцитонин крови: 218 нг/л (норма 0-20). При УЗИ щитовидной железы выявлен гипоэхогенный узел правой доли размером 16х12х9 мм с ровными контурами на фоне нормального тиреоидного объема (20,2 см3) и сохранной структуры окружающей ткани, увеличенные регионарные лимфатические узлы.
Поставьте предварительный диагноз и предложите программу дообследования для его подтверждения.

К главе 6. Гиперальдостеронизм
Задача №1
Больной С., 45 лет, обратился с жалобами на повышение артериального давления, выраженную мышечную слабость, судороги икроножных мышц, парестезии в руках и ногах, жажду, полидипсию до 4 л/сут, полиурию, преимущественно в ночное время. Указанные симптомы возникли постепенно в течение последних трех месяцев. По поводу артериальной гипертензии был назначен фуросемид, однако на фоне его приема состояние резко ухудшилось: возникла резчайшая мышечная слабость, парестезии по всему телу, в связи с чем от приема препарата больной отказался. Поступил в клинику для уточнения диагноза, подбора антигипертензивной терапии.
При осмотре: правильного телосложения, рост 180 см, вес 76 кг. АД 170/110 мм. рт. ст. Положительны симптомы Хвостека, Труссо.
Общий анализ крови в норме. Гликемия 3,7 ммоль/л. Электролиты: кальций ионизированный 1,23 ммоль/л, калий 2,7 ммоль/л, натрий 145 ммоль/л. Активность ренина плазмы: 0,04 нг/л/с (норма 0,14-0,44). Общий анализ мочи: удельный вес 1003, реакции на белок и сахар отрицательные, мочевой осадок в норме.
Поставьте предварительный диагноз. Укажите методы исследования, с помощью которого он может быть подтвержден. Какие препараты целесообразно использовать для коррекции артериальной гипертензии в данном случае?
ЛИТЕРАТУРА
Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы. / Под ред. И. И. Дедова. – М., 1995.
Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М., 2002.
Бельцевич Д. Г., Кузнецов Н. С., Лысенко М. А. Феохромоцитома у детей. // Проблемы эндокринологии. - 2004. - № 5. - С. 34-38.
Ветшев П. С., Ипполитов Л. И., Синатулина В. А. Инциденталомы надпочечников. // Проблемы эндокринологии. - 1998. - № 2. - С. 42-46.
Дедов И. И., Беленков Ю. Н., Беличенко О. И., Мельниченко Г. А. Магнитно-резонансная томография в диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников. – М., 1997.
Дедов И. И., Бельцевич Д. Г., Кузнецов Н. С., Мельниченко Г. А. Феохромоцитома. – М., 2005.
Дедов И. И., Марова Е. И., Вакс В. В. Надпочечниковая недостаточность: Методическое пособие для врачей. – М., 2000. – 56 с.
Дедов И. И., Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Недостаточность надпочечников (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение). – М., 2002.
Жуковский М. А. Детская эндокринология. – М., 1995.
Клиническая эндокринология: Руководство. / Под ред. Н. Т. Старковой. - С.-Пб., 1996.
Кэттайл В. М., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. / Пер. с англ. – С.-Пб. - М., 2001.
Марова Н. И., Рожинская Л. Я., Бельченко Л. В. Алгоритм диагностики и лечения болезни Иценко-Кушинга. // Проблемы эндокринологии. – 1992. - № 1. – С. 39-45.
Нейроэндокринология. / Под ред. Е. И. Маровой. – Ярославль, 1999.
Петеркова В. А., Семичева Т. В., Тюльпаков А. Н., Карева М. А. Врожденная дисфункция коры надпочечников. Пособие для врачей. – М., 2006.
Репродуктивная эндокринология. В 2-х томах. Пер. с англ. / Под ред. С. С. К. Йена, Р. Б. Джаффе. – М., 1998.
Фадеев В. В., Шевченко И. В., Мельниченко Г. А. Аутоиммунные полигландулярные синдромы. // Проблемы эндокринологии. - 1999. - № 1. - С. 47-54.
Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности. // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 3. - С. 31-44.
Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Надпочечниковая недостаточность. Методические рекомендации для врачей. – М., 2001. – 48 с.
Хирургия надпочечников. / Под ред. А. П. Калинина, Н. А. Майстренко. – М., 2000. – 216 с.
Шилин Д. Е. Синдром гиперандрогении: дифференциально-диагностические подходы и критерии диагноза. // Проблемы эндокринологии. – 1992. - № 6. – С. 39-45.
Эндокринология. / Под. ред. Н. Лавина. / Пер. с англ. - М., 1999.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АПС – аутоиммунный полигландулярный синдром
АПФ – ангиотензин-превращающий фермент
АРП – активность ренина плазмы
БИК – болезнь Иценко-Кушинга
ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников
ДГЭА – дегидроэпиандростерон
КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон
КТ – компьютерная томография
ЛГ – лютеинизирующий гормон
МРТ – магнитно-резонансная томография
(-МСГ – (-меланоцит-стимулирующий гормон
ОНН – острая надпочечниковая недостаточность
ОЦК – объем циркулирующей крови
ППР – преждевременное половое развитие
ХГ – хорионический гонадотропин
ФСГ – фоликулостимулирующий гормон
ХНН – хроническая надпочечниковая недостаточность
17-ГКС – 17-гидроксикортикостероиды, то же что 17-ОКС
17-ОКС – 17-оксикетостероиды
17-КС – 17-кетостероиды
3(-HSD – 3(-гидроксистероиддегидрогеназа
17(-HSD – 17(-гидроксистероиддегидрогеназа
CYP17 – 17(-гидроксилаза
CYP-19 – ароматаза
CYP-21 – 21-гидроксилаза

1 Одновременное возрастание уровня обоих гормонов гипофиза объясняется тем, что АКТГ и МСГ образуются из общего предшественника – проопиомеланокортина.
 Синонимы: APECED (Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy), MEDAC (Multiple Endocrine Deficiency Autoimmune Candidiasis), кандидо-полиэндокринный синдром.
1 Синонимы: болезнь Зимерлинга - Крейтцфельдта, меланодермическая лейкодистрофия.
 Синдром Бартера развивается вследствие снижения реабсорбции хлоридов и повышенной секреции калия в почечных канальцах. При этом возникает гипокалиемия, которая стимулирует гиперсекрецию ренина клетками юкстагломерулярного аппарата и вторичное увеличение секреции альдостерона.
1 Несмотря на задержку натрия, при первичном гиперальдостероизме не развиваются отеки, поскольку натрий накапливается внутри клеток, а не в интерстиции. Возникновению отеков препятствует также полиурия и феномен «ускользания» реабсорбции натрия в канальцах от натрий-задерживающего действия альдостерона. При отеках сердечного, почечного и печеночного происхождения феномен «ускользания» теряется и развивающийся в таких ситуациях вторичный гиперальдостеронизм усугубляет задержку жидкости.









13PAGE 15


13PAGE 148615



Оценка клиники:
артериальная гипотония, гиперпигментация кожи и слизистых, астенический синдром, снижение массы тела, желудочно-кишечные расстройства, гипогликемические состояния, симптомы дефицита андрогенов, нарушения менструального цикла, гиперкалиемия

(

Лабораторное подтверждение гипокортицизма:
исследование суточной экскреции кортизола и 17-ОКС с мочой, уровня кортизола в крови


(

Норма или сомнительный результат

(

(

Проба с синактеном

(

Кортизол крови <500 нмоль/л

Кортизол крови >550 нмоль/л

ХНН

(

ХНН исключена

(

(

Значительное снижение

(

Ятрогенная ХНН

(

(

Вторичная ХНН

Первичная ХНН

Гиперпигмента-ция кожи, повышение АКТГ

Лечение глюкокортикоидами или ингибиторами стероидо-генеза, адреналэктомия в анамнезе

Отсутствие гиперпигментации, дефицит АКТГ и других гормонов гипофиза

Дифференциальная диагностика: анамнез, клиника, исследование АКТГ

Оценка клиники:
диспластическое ожирение, трофические изменения кожи, артериальная гипертензия, вторичный гипогонадизм, симптомы вирилизации у женщин, гипотрофия мышц конечностей, системный остеопороз, нарушения углеводного обмена, эмоциональные и психические нарушения, вторичный иммунодефицит


(

Лабораторное подтверждение гиперкортицизма:
исследование суточной экскреции кортизола и 17-ОКС с мочой, уровня кортизола в крови, тесты на подавление АКТГ: ночной дексаметазоновый тест или малая дексаметазоновая проба (Лиддла)


Исключить эктопичес-кую продукцию АКТГ

Проба отрицательна, двусторонняя гиперплазия надпочеч-ников

(


Кортико-стерома
(синдром Иценко-Кушинга)

(


Проба положительна, двусторонняя гиперплазия надпочеч-ников

(

Болезнь Иценко-Кушинга (исключить аденому гипофиза)

(

Проба отрицательна,
опухоль надпочечника

(

(

(

«Функциональный гиперкортицизм»
(исключить стресс, депрессию, алкоголизм, заболевания печени, беременность, пубертатный диспитуитаризм)

(

Большая дексаметазоновая проба (Лиддла)
+
Топическая диагностика:
УЗИ, КТ или МРТ надпочечников

Кортизол и 17-ОКС повышены; секреция АКТГ не подавляется

(

Кортизол и 17-ОКС в норме или незначительно повышены; секреция АКТГ подавляется

(

Оценка клиники:
приступы повышения АД с симпатоадреналовой симптоматикой, снижение массы тела и др.


(

Лабораторные исследования:
экскреция ВМК и катехоламинов с мочой, гипергликемия во время приступа, блокирующая проба с тропафеном
+
Топическая диагностика:
УЗИ, КТ или МРТ надпочечников


Поиск эктопической опухоли
(брюшная полость, забрюшинное пространство, реже – грудная клетка)


(

(

(

Пробы положительны, опухоли в надпочечнике нет

Пробы положительны, опухоль в надпочечнике

Пробы отрицательны, опухоль не обнаружена

(

(

(

Феохромоцитома

Феохромоцитома отсутствует



 
·

Приложенные файлы

  • doc 3433297
    Размер файла: 591 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий