Федеральные клинические рекомендации (протокол) по ведению детей и подростков с гипопаратиреозом (2013)


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
0


Утверждены

на заседании профильной комиссии

в рамках научно
-
практическ
ой

конференци
и


«Эндокринологические аспекты в педиатрии»

Москва, декабрь 2013 г.










ФЕДЕРАЛЬНЫЕ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНД
АЦИИ (ПРОТОКОЛЫ)
ПО ВЕДЕНИЮ

ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С

ГИПОПАРАТИРЕОЗОМ



1


Подготовлено старшим научным сотрудником

Института детской эндокринологии

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России:

к.м.н. Орловой Е.М.



2


Оглавление


Методология……………………………………………………………………..3

Определение и э
тиология……………………………………………………...6

Диагностика

I

эт
а
п…………………………………………………………..…....7

II

этап………………………………………………………………11

Наблюдение за пациентом………………………………………………….14

Лечение………………………………..………………………………………15

Постоянная поддерживающая терапия
……...26





3


1.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в
Кохрайновскую библиотеку, базы данных
EMBASE

и

MEDLINE
. Глубина поиска
составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

-

Консенсус экспертов

-

Оценка зна
чимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл.1).


Методы, использованные для анализа доказательств:

-

обзоры публикуемых мета
-
анализов;

-

систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При

отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств,
использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться
в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваемый
публикции, что в свою очере
дь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для
минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо , т.е.,
по меньшей мере двумя независимыми членами ра
бочей группы. Какие
-
либо различия в
оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

Рейтинговая схема для оце
нки силы рекомендаций (таблица 1
):

Уровень

Описание

Сила рекомендации

A

Сильные аргументы за применение этого метода

B

Убедительные аргументы за применение этого метода

C

Слабые аргументы за применение этого метода

4


D

Слабые
аргументы против применения этого метода

Е

Сильные аргументы против применения этого метода

Уровень доказательности

I

Подтверждено более чем
одним

рандомизированным контролируемым
исследованием

II

Подтверждено более чем одним нерандомизированным
клиническим
исследованием; несколькими аналитическими исследованиями более, чем из
одного центра;

III

Подтверждено мнением экспертов, клиническим опытом, описательными
исследованиями, экспертными комиссиями;


Индикаторы доброкачественной практики (
Good

Practice

Points



GPPs
)


Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте
членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не
анализировались.

Ме
тод валидизации рекомендаций:


-

Внешняя экспертная оценка.


-

Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций:


Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы
независимыми экспертами, которых попросили прокоммент
ировать прежде всего то,
насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для
понимания.


Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых
педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оцен
ки важности
рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.


Предварительная версия
будет

также направлена рецензенту, не имеюще
му

медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив
пациентов.

Консульта
ции и эксперт
ная оценка:

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для
дискуссии в предварительной версии на Конгрессе эндокринологов 20
-
22 мая 20
13 г
(г.Москва), на конференции

Эндокринология в педиатрии (Москва, 13 декабря 2013)
.
Предварительная версия

выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того,
чтобы лица, не участвующие в конгрессе

и кон
ференциях, имели возможность принять
участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

5


.

Рабочая группа:


Для окончательной р
едакции и контроля качества рекомендации будут повторно
проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить,

что все замечания и
комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при
разработке рекомендаций сведен к минимуму.


Сил
а рекомендаций (А
-
E
,
I
-
III
) приводится при изложении текста рекомендаций

6


1.
Определение

и этиология

1.1. Определение

Гипопаратиреоз



синдром, который проявляется гипокальцемией и
обусловлен

нарушением синтеза, секреции или периферического действия
паратгормона.


1.2. Этиология

Гипопаратиреоз



этиологически гетерогенное заболевание.

У
детей

и подростков

чаще причиной
гипопаратиреоза является

одно
из наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением
эмбриогенеза

или аутоиммунной деструкцией паращитовидных желез
,
а
также дефектами рецепторов, обеспечивающих периферич
еское его действие
в тканях
-
мишенях.

Также встречается у детей и п
ослеоперационный
гипопаратиреоз

как осложнение тиреоидэктомии или тотальной
паратире
оидэктомии
(Таб. 1)
.



7



2.
Диагностика


План обследования пациента с
гипокальцемией

(рис. 1)

I

этап
. Первичная диагностика
гипопаратиреоза

Одним из основных проявлений гипопаратиреоза является гипокальцемия


низкий уровень ионизированного кальция в сыворотке крови.

Первичному об
следованию с целью диагностики
гипопаратиреоза

подлежат
пациенты
, у которых имеются клинические проявления
, характ
ерные для

гипокальцемии
.

Клинические симптомы гипокальцемии в основном обусловлены
нарушением нервно
-
мышечной передачи:



Судороги (
в том числе генерализованные тонико
-
клонические);



Спазмы отдельных мышц лица, кистей, карпопедальный рефлекс


«рука акушера»
в виде сведения пальцев с ульнарной девиацией кисти;



Мышечная слабость;



Боли и парестезии в мышцах голени, стоп, предплечья кистей, лица

(например, типично онемение вокруг рта)
;



Ларингоспазм



Нарушения сердечного ритма (синдром удлиненного
QT

и др)



У новор
ожденных гипокальцемия может проявляться только плохим
набором веса и обильным срыгиванием, но также
може
т

и
генерализованными судорогами, апноэ и острой сердечно
-
сосудистой
недостаточностью;

При осмотре могут определяться:



Симптом Хвостека


сокращение ми
мических мышц при постукивании
над верхнечелюстной дугой вдоль проекции лицевого нерва;

8




Симптом Труссо


сдавление манжетой тонометра в области плеча (на
5


15 мм рт ст выше систолического) в течение 2
-
3 минут провоцирует
карпопедальный спазм (сведение па
льцев с ульнарной девиацией
кисти)

При длительно существующей гипокальцемии

при первичной диагностике
могут обнаруживаться осложнения
:



Кальцинаты в области базальных ганглиев (синдром Фара),
выявляется при КТ головного мозга



Катаракта



Гипоплазия зубной
эмали (
у детей младшего возраста)


Ни одно из клинических проявлений не является строго
специфическим критерием диагностики
гипопаратиреоза

и требует
лабораторного подтверждения
. Любой из вышеперечисленных
симптомов является основанием для измерения
кальция в сыворотке
крови

[
BII
]
.




9



Данные анамнеза



Наличие
у пациента
заболевания, одним из компонентов которого
может быть
гипопаратиреоз



Хирургические вмешательства в области шеи



Наличие
близких
родственников, страдающих наследственными
заболеваниями,
одним из компонентов которого может быть
гипопаратиреоз


Пациенты без каких
-
либо клинических проявлений
гипопаратиреоза
, но
имеющие заболевание, компонентом которого может быть
гипопаратиреоз, а
также родственникам

с
такими заболеваниями

нео
бходимо генетическое
консультирование, специфическое обследование, включающие генетическую
диагностику и/или проведение уточняющей диагностики на наличие
субклинической
гиоп
о
кальцемии

(см
II

этап диагностики).


На первом этапе обследования необходимо
проанализировать следующие
лабораторные показатели

[
BII
]
:

-

Кальций общий в сыворотке крови

-

Кальций ионизированный в сыворотке крови (
Ca

м
м
оль/л
+0,02*(40


альбумин г/л)

-

Фосфор органический в сыворотке крови

-

Паратгормон

-

Щелочная фосфатаза

-

Эксрекция кальция
с мочой = кальций в моче/(креатинин в
моче*креатинин в плазме)

-

25(OH)D

-

Магний

10


-

Экскрекция цАМФ с мочой (тест Элсворса
-
Говарда)*

*
не обязателен,

имеет значение для диагностики
типа
псевдогипопаратиреоза

Основные инструментальные методы исследования

для
диагностики
причины и осложнений гипокальцемических состояний
:

-

ЭКГ

-

Рентгенография черепа, грудной клетки, костей таза, нижних
конечностей;*

-

Офтальмологический осмотр;*

-

КТ головного мозга;*

*не относятся к экстренным диагностическим мероприятиям


[
BIII
]
.



11



Оценка результатов лабораторного обследования


Низкий уровень кальция на фоне низкого уровня фосфора
в крови не
характерно для гипопаратиреоза и может быть следствием дефицита
витамина Д, мальабсорбции
,

приема ряда медицинских препаратов
(п
р
отивосудорожные, би
с
фосфонаты, кальцитонин,
химиотерапевтические
препараты
, др), хронических заболеваний печени.

Низкий уровень кальция в сочетании с высоким уровнем фосфора
в
крови

является диагностическим критерием гипопаратиреоза.


Уровень фос
фора в м
оче при гипопаратиреозе
, напротив, снижен, что
отражает дефицит
ПТГ
, который в норме усиливает в почках экскрецию
фосфора.

Низкий

уровень ПТГ

при низком кальции

и высоком фосфоре в
крови и низком фосфоре в моче свидетельствует о гипопаратиреозе в
результат
е дефекта синтеза или секреции ПТГ. Высокий уровень ПТГ ,
напротив,
характерен для
резистентности к паратгормону


для
псевдогипопаратиреоза
.

Если фосфор в моче повышен соответственно высокому уровню
фосфора крови, то это означает, что паратгормон работае
т нормально (нет
гипопаратиреоза), и указывает на наличие источника избыточного
поступления фосфора в организм (прием препаратов фосфора, распад
опухоли, рабдомиолиз). Гипокальцемия и гиперфосфатемия с очень высоким
уровнем креатинина и повышенным уровнем

паратгормона свидетельствует
о наличии патологии почек с развитием хронической почечной
недостаточности

(см рис 1.).

У пациентов с
установленным гипопаратиреозом

дальнейшее
обследование должно быть направлено на
уточняющую
диагностику
конкретной
нозологической формы
.


12


II

этап. Диагностика нозологической формы.

Практически всегда гипопаратиреоз у детей является проявлением
редког
о наследственного заболевания (
за исключением послеоперационного
гипопаратиреоза).

Установить причину развития гипопарати
реоза и
определить наследственный синдром необходимо, чтобы правильно выбрать
дальнейшую тактику ведения пациента, определить прогноз заболевания и
возможность семейного консультирования.

Известные на сегодняшний день синдромы, которые проявляются
гипопар
атиреозом, суммированы в таблице 1.

Анамнестические данные


(
в том числе тщательно собранный
семейный анамнез)

и фенотипические признаки при внимательном осмотре
могут служить хорошей диагностической подсказкой
.



Хирургическое лечение в области шеи,
щитовидной железы
говорит о приобретенном послеоперационном гипопапатиреозе и
позволяет не проводить дальнейший диагностический поиск.



Самой частой причиной гипопаратиреоза у детей после трех лет
является аутоиммунное поражение как проявление кандидо
-
полиэ
докринного синдрома


аутоиммунного полигландулярного
синдрома 1 типа (АПС 1 типа).
Выявление

других компонентов
АПС 1 типа


хронического кандидоза слизистых, онихомикоза,
надпочечниковой недостаточности, алопеции, витилиго и др


является прямым указание
м на наличие этого заболевания. Но
даже при отсутствии других компонентов
манифестация
гипопаратиреоза у ребенка после трех лет является
поводом для
исключения АПС 1 типа и
п
р
оведения генетической
или
иммунологической
диагностики (исследование на наличие
м
утаций в гене
AIRE

или специфических антител к интерферону
-
омега
).

13




Характерными признаками синдрома Ди Джорджа являются:
г
ипоплазия нижней челюсти, гипертелоризм, короткий фильтр,
низко посаженные ушные раковины
, расщелина верхнего неба,
пороки сердца (те
трада Фалло, пороки крупных сосудов и др),
врожденный иммунодефицит (Т
-
клеточного звена)



Характерными признаками псевдогипопаратиреоза 1а

являются
следующие фенотипические особенности
:

о
жирение,
лунообразное лицо, низкорослость, задержка умственного
развития, брахидактилия (укорочение 4 и 5 метакарпальных и
метатарзальных костей), подкожные кальцификаты
, гипотиреоз
(резистентность к ТТГ), гипогонадизм (резистентность к
гонадотропин
-
рилизинг гормону), дефицит гормона роста
(резистентность к соматолибе
рину);



Наличие наружной офтальмоплегии, птоза, кардиомиопатии
требует в первую очередь исключения синдрома Кернса
-
Сейра
,
относящегося к группе митохондриальных болезней
;



Выявление высокого уровня кальция в моче (гиперкальциурии),
высокого
кальций
-
креатининового индекса свидетельствует о
дефекте кальций
-
чувствительного рецептора

CASR

(активирующие мутации в
гене
CASR
).
Учитывая аутосомно
-
доминантный характер наследования в таком случае необходимо
обследовать родителей не только на наличие му
тации, но и на
субклиническую гипокальцемию и гиперкальциурию.

Определение конкретной нозологической формы
гипопаратиреоза

позволяет предсказывать течение заболевания, вероятность появления
патологии других органов и систем и определять тактику лечения пациента.
Установление генетического дефекта при наследственных формах
гипопаратиреоза

дает возможность определить риск рожде
ния больных детей
в семье пациента, проводить
дородовую

диагностику
[
BIII
]
.
14



При отсутствии дополнительных клинических компонентов, которые
позволяют

предположить этиологию ХНН, необходимо:

1.

Всем
пациентам с
изолированным
гипопаратиреозом неясной
этиологии
, возникшей после 1 года,
рекомендуется исследование гена
AIRE

для исключения аутоиммунного полигландулярного синдрома 1
типа

(вначале


на частую для российской популяции мутации
R
257
X
,
при отсутствии этой мутации


секвенирование гена)

или исследование
антител к интерферону
-
омега

[
BI
I
]

2.

В зависимости от наличия дополнительных компонентов или
особенностей семейного анамнеза п
ровести генетические исследования
для выявления мутаций в известных генах,
ответственных за развитие
синдромов, про
являющихся гипопаратиреозом
. Решение о
клиническом значении генетического исследования и его
необходимости к каждом конкретном случае

принимают совмес
тно
специалист
-
эндокринолог, генетик и родители.
(см Табл 1.)

[
BIII
]




15


Наблюдение за пациент
ом с
гипопаратиреозом

1.

Контроль
кальция ионизированного и оценка
адекватности
терапии
1 раз в
2
-
4 недели


2.

Обследование с учетом причины
гипокальцемии

для
выявления новых компонентов синдрома или коррекции уже
назначенной терапии дополнительных компонентов
со
вме
стно с другими специалистами

[
BII
]

Примеры:



При аутоиммунном полигландулярном синдроме 1 типа

кортизол, АКТГ, проба с АКТГ (синактеном),
ТТГ, свТ4,
АлТ, АсТ, глюкоза, клинический анализ крови, а также


другие исследования
-

по показаниям.

Пациенты с редкими наследственными вариантами
гипопаратиреоза

должны
наблюдаться не только по месту жительства, но и в специализированных
медицинских центрах, имеющих опыт наблюдения за пациентами с редкой
эндокринной патологией.



16


Лечение гипокальцемии:

Экстренные мероприятия при остром состоянии

Показания: генерализованные судороги, выраженные мышечные
спазмы, потеря сознания, ларингоспазм, нарушения сердечного ритма.

Лечение: Глюконат кальция 10% в/в бол
юсно 10 мл (или у
новорожденного

-

1,0

м
л/кг), в
водить медленно в течение 5
-
10

минут. Затем
продолжить

в/в капельно
е введение в дозе

3
-
6 мл/кг
/сут (максимум 8,8
ммоль/л в сутки)

д
о нормализации уровня кальция. После купирования
тяжелых симптомов гипокальцемии по возможности надо стремиться к
переводу
с
парентерального на энтеральное введение кальция.

Не допускать
попадания раствора в подкожно
-
жировую клетчатку, что приведет к некрозу
тканей с необходимостью пластической коррекции в дальнейшем!

Контроль терапии проводится на основании уровня кальция

в
с
ыворотке крови
, ЭКГ
.

Возможно развитие

брадик
ардии на фоне введения
кальция.

Постоянная поддерживающая терапия


При гипопаратиреозе и псевдогипопаратиреозе любой этиологии

основным методом лечения являются
препараты гидроксилированного
витамина
Д (альфакал
ьцидол, кальцитриол).
Подбор дозы производится
строго индивидуально на основании измерений уро
вня кальция крови 1 раз в
3 дня. С
тартовая доза препарата зависит от уровня ионизированного кальция
(менее 0,8 ммоль/л


1


1,5 мкг, при 0,8


1,0
ммоль/л


0,5


1 мкг в сутки)
[
BIII
]

Н
е существует ограничений п
о минимальной или максимальной дозе
витамина Д. К
ритерии адекватной дозы


уровень кальция не выше середины
границы нормы (1,2 ммоль/л) в течение 10 дней; после подбора адекватной
17


дозы контро
ль уровня кальция проводится постоянно 1 раз в 2
-

4 недели, на
основании которого

корректируется доза препарата.


Дополнительными в лечении являются

препараты кал
ьция в дозе 500
-
3
000 мг в сутки для обеспечения достаточного

поступления кальция в
организм

[
BIII
]
.


При гипомагнезиемии необходим также п
ероральный прием магния
глицерофосфата в дозе 0,2 ммоль/кг 3 раза в день. При отсутствии
эффекта от
таблетированных форм, тяжелых побочных реакциях в виде диареи
р
екомендуются внутримышечные
инъекции 50% раствора сульфата магния.
18


Таблица 1. Этиология гипопаратиреоза

Нозология

Клинические особенности

Ген



Тип
наследования


НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ВАРИАНТЫ

I.


II.

С низким паратгормоном (ПТГ)

Аутоиммунный полигландулярный
синдром 1
типа


хронический кожно
-
слизистый кандидоз,
надпочечниковая недостаточность,
алопеция и др аутоиммунные нарушения

AIRE

АР

Синдром ДиДжорджа,

Велокардиофасциальный синдром
,

CATCH
22
синдром


аплазия тимуса и паращитовидных желез,
пороки сердца,
пороки лицевого скелета

Делеция
22
q11,
делеция
10
p3

В основном


спорадические
случаи, редко
АД

Семейный изолированный гипопаратиреоз

Нет других проявлений

PTH
,
GCM
2,
preproPTH

АД, АР

Синдром Бараката,

или
HRD
-
синдром

нейросенсорная тугоухость, аномалии

почек

GATA3

АД

Синдром Кенни

Каффи или Саньяд
-
Сакати

з
адержка умственного развития,
ТВСЕ

AH

19


низкорослость, микроцефалия,
вр
ожденные аномалии органа зрения

Митохондриальная энцефалопатия (
MELAS

синдром)

лактат
-
ацидоз, инсультоподобные
состояния

Дефекты
митохондр
иальной
ДНК


Гипомагнезиемия

Нефрокальциноз

с гиперкальциурией и
гипермагнезиурией;

Патология органа зрения (колобома,
миопия, нистагм);

Claudin16,
19, TRPM6

АР, АД

Синдром Кернса
-
Сейра

Наружная офтальмоплегия,
кардиомиопатия, птоз, сахарный
диабет

Дефекты
митохондр
иальной
ДНК

материнское
наследование

III.


IV.

С нормальным или низким паратгормоном

(ПТГ)

20


Аутосомно
-
доминантная гипокальцемия

Гиперкальциурия

C
а
SR

АД

V.


VI.

С высоким паратгормоном (ПТГ)

Псевдогипопаратиреоз 1а

(Остеодистрофия Олбрайта)

Ожирение, лунообразное лицо,
низкорослость, задержка умственного
развития, брахидактилия (укорочение 4 и
5 метакарпальных и метатарзальных
костей), подкожные кальцификаты

GNAS

АД

Псевдогипопаратиреоз 1
b



Дефекты
метилиров
ания
GNAS

АД

Остеопетроз
(мраморная болезнь)


TNFSF11,
CA2,
CLCN7,
OSTM1,
CLCN
и

др

АР, АД

21



ПРИОБРЕТЕННЫЕ ВАРИАНТЫ


Послеоперационный гипопаратиреоз

Последствия тиреоидэктомии,
паратиреоидэктомии

-

-

22



Рисунок 1. Алгоритм
первичного
обследования
пациента с гипокальцемией

Са


кальций, Са++
-

кальций ионизированный, Р


фосфор, ПТГ


паратгормон, ХПН


хроническая
почечная недостаточность,
Mg



магний,
CASR



кальций
-
чувствительный рецептор



23


Список

литературы


1.

Справочник детского
эндокринолога/Дедов ИИ, Петеркова ВА, Ширяева ТЮ,
Безлепкина ОБ, Карева МА, Кураева, Нагаева ЕВ, Орлова ЕМ, Стребкова НА.


М:
Литтера, 2011


528 с.

2.

Calcium and Bone Disorders in Children and Adolescents
Endocrine Development
,

Vol.

16
Editor(s): Allgrove

J.


S
haw

N.
, Karger,


2009

3.

Upadhyay J, Steenkamp DW, Milunsky
The syndrome of

hypoparathyroidism
, deafness, and
renal anomalies.

M.Endocr Pract. 2013 Nov
-
Dec;19(6):1035
-
42

4.

Lima K, Abrahamsen TG, Wolff AB, Husebye E, Alimohammadi M, Kämpe O, Følling I.

Eur J Endocrinol.

Hypo
parathyroidism


2011 345
-
52.

5.

Mantovani G.
J
Clinical

review
:

Pseudohypoparathyroidism
: diagnosis and treatment.

. 2011
Oct;96(10):3020
-
30

6.

Husebye

ES
Functional autoantibodies cause hypoparathyroidism.

.
2009 Dec;94(12):4655
-
7

7.

-
McGinn DM, Devriendt K, Digilio MC, Goldenberg P, Habel A,
Marino B, Oskarsdottir S, Philip N, Sullivan K, Swillen A, Vorstman J;
Practical

guidelines

for managing patients
with 22q11.2 deletion syndrome.

J Pediatr
. 2011 Aug;159(2):332
-
9

8.

Katsanos KH, Elisaf M, Bairaktari E, Tsianos EV.

Severe hypomagnesemia
and

hypop
arathyroidism

in

Kearns
-
Sayre

syndrome.

Am J Nephrol
. 2001 Mar
-
Apr;21(2):150
-
3

9.

Hannan FM, Thakker RV.

Calcium
-
sensing receptor (
CaSR
) mutations and disorders of
calcium, electrolyte and water

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
. 2013
Jun;27(3):359
-
71

10.

Díaz
-
Soto G, Mora
-
Porta M, Nicolau J, Perea V, Halperin I, Puig
-
Domingo M.
Horm

Efficacy and safety of long term treatment of

unresponsive

hypoparathyroidism

using
multipulse subcutaneous infusion of

teriparatide
.

Metab Res
. 2012 Sep;44(9):708
-
1

11.

Husebye

ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kämpe O
Clinical manifestations and
management
of patients with

autoimmune

polyendocrine syndrome type I.
. J Intern Med
. 2009
May;265(5):514
-
2

12.

Cusano NE, Rubin MR, Sliney J Jr, Bilezikian JP.
Mini
-
review
: new therapeutic options
in

hypoparathyroidism
.

Endocrine
. 2012 Jun;41(3):410
-
4

24











Приложенные файлы

  • pdf 3582284
    Размер файла: 567 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий