Методичка для преподавателей блок 3

Аналитическое оборудование для фармакопейного контроля качества готовой продукции и сырья”.

Лекция 2 часа
Место проведения: Аудитория
Оснащение занятия: мультимедийный проектор.

Цель лекции:
ознакомление студентов с основными методами инструментального контроля качества и видами аналитического оборудования, применяемыми при проведении контроля качества лекарственных средств (готовой продукции и сырья) на фармацевтическом производстве

Цели данной темы
изучение инструментального контроля качества лекарственных средств с использованием соответствующего аналитического оборудования и разнообразных методов анализа (механических, физико-химических, химических).
подготовка студентов в области фармакопейного анализа и контроля качества на фармацевтическом предприятии в соответствии с норами и правилами, указанными в стандарте GMP

Задачи данной темы
изучение различных методов и оборудования для инструментального контроля качества исходного сырья, полупродукта и готовой продукции
ознакомление с принципами отбора проб, методами и оборудованием для определения качества сухих биологических препаратов:
взвешивание,
определение влажности,
ситовой анализ
изучение методов и оборудования для механического контроля твердых лекарственных форм:
контроль растворения.
контроль распадаемости,
контроль прочности и истираемости,
освоение хроматографических методов анализа:
газовая хроматография
жидкостная хроматография
изучение спектроскопических и спектрофотометрических методов анализа:
ИК-спектроскопия
УФ-спектрофотометрия
изучение титриметрических методов анализа:
методы титриметрического контроля качества лекарственных средств.


Краткое содержание лекции
1. Определение качества сухих биологических препаратов.
Отбор проб. Перед непосредственным проведением анализа необходимо выполнить отбор проб из партии анализируемого сырья / биологического препарата. Здесь важно знать несколько базовых понятий:
Точечная проба минимальное количество пробы, отобранное из каждой единицы продукции в установленном порядке за один прием для составления объединенной пробы
Объединенная проба совокупность точечных проб, предназначенная для выделения средней пробы.
Средняя проба количество пробы, отобранное методом квартования из объединенной пробы и предназначенное для выделения трех аналитических проб.
Аналитическая проба часть анализируемой средней пробы, представительно отражающей качество сырья предложенной партии и предназначенной для дальнейшего анализа.
Метод квартования (подготовка средней пробы). Препарат разравнивают на гладкой, чистой, ровной поверхности в виде квадрата по возможности тонким равномерным по толщине слоем и по диагонали делят на четыре треугольника. Два противоположных треугольника удаляют, а два оставшихся соединяют вместе и перемешивают. Эту операцию повторяют до тех пор, пока не останется количество сырья в двух противоположных треугольниках, соответствующее массе одной из заданных проб. Допустимые отклонения в массе каждой из проб не должны превышать ±10%.
Взвешивание. Осуществляется на аналитических весах, обладающих минимальной приборной погрешностью. Прибор должен обладать действующим свидетельством о поверке (операционной квалификации), подтверждающим заявленные характеристики. Весы должны быть установлены на прочном столе без вибрации. Результаты всех взвешиваний регистрируют в граммах с точностью до четвертого десятичного знака.
Аналитические пробы должны быть взвешены с погрешностью ±:
0,01 при массе пробы до 50 г;
0,1 при массе пробы от 100 до 500 г;
1,0 при массе пробы от 500 до 1000 г;
5,0 при массе пробы более 1000 г.
Определение влажности. Сущность метода заключается в измерении уменьшения массы пробы препарата после ее высушивания в течение заданного времени (напр., 1 ч) при заданной температуре (напр., 105 °С.)
Отбор проб. Для испытания из разных мест упаковки отбирают необходимое количество ампул (флаконов) с учетом требований к массе проб (в соответствии со стандартом).
Аппаратура, материалы и реактивы. При проведении испытания используют: весы лабораторные, шкаф сушильный лабораторный, термометры ртутные, эксикатор, бюксы стеклянные, вазелин технический, кальций хлористый безводный или гипс обезвоженный, или силикагель прокаленный.
Подготовка к испытанию. Сушильный шкаф проверяют максимальными термометрами на равномерность нагрева.
При высушивании проб в бюксах нижняя часть контрольного термометра должна находиться на уровне бюкс. Показания контрольного термометра являются определяющими для настройки температуры в шкафу.
Нижняя часть эксикатора должна быть заполнена обезвоженным хлористым кальцием или гипсом, или силикагелем. Пришлифованные края сосуда слегка смазывают техническим вазелином. Для каждого анализа должны быть подготовлены три бюксы одинаковых диаметров и высоты.
Проведение испытания. Для определения влажности используют три ампулы, если в каждой из них масса пробы не менее 0,1 г. Если ампула содержит менее 0,1 г биологического препарата, то можно использовать две и более ампул.
Отобранную пробу, растолченную до порошкообразного состояния, помещают ровным слоем в предварительно взвешенную бюксу.
Бюксы устанавливают в сушильный шкаф на полку. После окончания сушки бюксы быстро закрывают крышками и переносят в эксикатор для охлаждения до комнатной температуры, после чего бюксы взвешивают с точностью до четвертого знака и регистрируют по форме.
Ситовой анализ. Это определение гранулометрического, или фракционного состава измельченных сыпучих материалов, разновидность фракционного анализа. Ситовой анализ применим для материалов с размерами частиц (зерен) 0,05-10 мм;
Ситовой анализ осуществляют просеиванием проб материала через набор стандартных сит с обычно квадратными, реже прямоугольными отверстиями, размер которых последовательно уменьшается сверху вниз. В результате материал разделяется на классы, или фракции, в каждой из которых частицы незначительно различаются размерами. При просеивании часть материала, размеры частиц которого меньше размера отверстий d, проходит через сито (фракция-d, или проход), а остальная часть с более крупными частицами остается на сите (фракция + d, остаток, сход).
Фракции частиц обозначают номерами сит. Напр., если класс получен последовательным просеиванием материала на ситах № 2 и №1, фракцию обозначают следующим образом: 2+1 мм. Результаты анализа представляют графически в виде т.н. характеристик крупности, или кривых распределения. Последние подразделяют на дифференциальные (показывают процентное содержание отдельных фракций в материале) и интегральные (изображают суммарное процентное содержание всех фракций меньше или больше данного размера).
Пример требований ситового анализа при оценке размеров гранул ЛС: Диаметр ячейки должен быть 0,2...3 мм, а число более мелких и более крупных гранул не должно превышать 5 %. 
2. Методы и оборудование для механического контроля твердых лекарственных форм.
Тесты на растворение, распадаемость и механические свойства (прочность и истираемость) являются одними из ключевых методов определения механических характеристик твердых лекарственных форм, в соответствии со стандартизированными фармакопейными требованиями.
Растворение. Испытание «растворение» предназначено для определения количества лекарственного вещества, которое в условиях, указанных в частной фармакопейной статье, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной лекарственной формы.
Тест «растворение» используется на разных этапах жизненного цикла лекарственного препарата: при разработке препарата (выбор оптимальной лекарственной формы), оценка биофармацевтических свойств (оценка высвобождаемой дозы препарата), для оценки стабильности и изменений свойств ЛС в процессе производства.
Для проведения данного теста существуют различные типы оборудования: системы с ручным отбором проб, полуавтоматические и полностью автоматические.
Первые характеризуются невысокой стоимостью, простотой в использовании, минимальной сорбцией ЛС на поверхности системы. Однако, данные системы обладают невысокой производительностью (как правило, не более 6 таблеток одновременно) и необходимостью выполнять большое количество операций вручную (заполнение сосудов средой растворения, внесение ЛС в сосуды, контроль температуры и скорости вращения мешалок, отбор проб, замена среды растворения и т.д.)
Полуавтоматические системы позволяют выполнять ряд операций в автоматическом режиме (отбор проб, расчет результатов, мониторинг температуры и скорости вращения мешалок в сосудах, времени отбора проб и т.д.). Одновременно исследуется до 12 таблеток, что соответствует требованиям по проведению теста сравнительной кинетики растворения всех современных нормативных документов.
Полностью автоматические, или роботизированные системы позволяют добиться полной автоматизации проводимого теста, в том числе внесения таблеток в сосуды, приготовления среды растворения и мойки. В каждом сосуде происходит непрерывный мониторинг температуры, скорости вращения мешалок и времени отбора проб. Такие системы обладают высокой производительностью: в течение рабочего цикла можно провести до 20 тестов, одновременно растворяя по 12 таблеток. Также возможна автоматическая смена рН-среды и типа анализирующего прибора.
Анализ кинетики растворения, т.е. анализ концентраций растворенного ЛС в пробах может проводиться различными методами, как правило, используются ВЭЖХ и УФ-спектрофотометрия. При этом исследование отобранных образцов может осуществляться в двух режимах, «offline» и «onine».
Режим «offline» - для ручного ввода проб (с предварительным разбавлением, или без него). Режим «onine» - позволяет проводить непрерывные измерения в замкнутой системе (с использованием специальных проточных кювет и возвращением веществ в рабочие емкости).
Распадаемость. Обычно, распадаемость таблеток (твердых ЛФ) определяется по скорости их механического разрушения или растворения в воде, растворе хлористоводородной кислоты или искусственном желудочном (SGF) или кишечном (SIF) соке. Температура жидкости, при которой происходит определение распадаемости, варьирует от 35 до 40 °С.
По ГФ XI распадаемость таблеток определяют в воде при температуре 37±2 °С, а ее время ограничивается 15 мин, за исключением таблеток, покрытых оболочками. Таблетки с дражированным или прессованным покрытием должны распадаться в воде при температуре 37 °С не более чем за 30 минут (по Международной фармакопее не более 1 часа). Таблетки, покрытые пленочными оболочками (за исключением кишечнорастворимых), также должны распадаться не более чем за 30 минут. Таблетки с кишечнорастворимыми оболочками (дражированные, пленочные, прессованные) не должны распадаться в течение 2 часов в кислом растворе пепсина, и после промывания водой должны распадаться в щелочном растворе панкреатина не более чем через 1 час.
Прочность и истираемость. Механическая прочность таблетки определяет ее сохранность (целостность) при выталкивании из таблеточной машины, внутрицеховой транспортировке, фасовке, перевозках, хранении, а также при отпуске из аптеки и пользовании больным. Таблетка должна полностью выдержать воздействие, оказываемое на этих стадиях, без малейшего нарушения ее целостности.
В связи с этим определенное количество таблеток подвергается контролю на прочность. Методы определения прочности таблеток могут быть разделены на две следующие группы:
1) определение механической прочности на сжатие при горизонтальном или вертикальном расположении таблетки
2) определение механической прочности по истираемости таблеток
Существуют и менее распространенные способы определения прочности: на удар, упругий отскок, по ударному изгибу и т.д.
Для проведения этих испытаний используется специальное фармацевтическое оборудование: приборы для определения твердости и истираемости.
Автоматические тестеры твердости позволяют измерять физические параметры таблеток круглой формы: вес, толщину, диаметр (длину) и прочность с одновременной загрузкой от 10 до 100 образцов. Такие устройства могут быть снабжены автоматическим сепаратором для разделения таблеток по форме и размерам перед началом теста.
Истираемость таблеток определяют с помощью приборов, получивших название «истирателей», или «фриабиляторов» (от английского friable - крошащийся). Истираемость таблеток в норме не должна превышать 3%.
3. Хроматографические методы анализа.
Хроматографические методы анализа основаны на разделении смеси веществ в хроматографических колонках и детектировании фракций смеси, вышедшей после колонки. Процесс разделения осуществляется за счет прохождения в колонке следующих процессов:
- связывание вещества на неподвижной фазе (сорбция)
- освобождение вещества с неподвижной фазы в подвижную фазу
- перенос вещества вдоль колонки.
Результаты анализа фиксируются в виде хроматограммы, которая представляет собой функцию интенсивности пика от времени выхода. Более корректно называть хроматограмму профилем элюирования.
Основной способ применения хроматографических методов при производстве лекарственных препаратов - анализ содержания основного вещества, примесей, содержание остаточных растворителей. Часто хроматография используется при определении показателя «подлинность» с применением соответствующих стандартов веществ. Корректное определение показателя «содержание основного вещества и примесей» также невозможно без применения стандартных образцов.
При контроле качества биофармацевтической продукции, биополимеров хроматография используется при определении молекулярно-массового распределения.
К настоящему времени многие виды хроматографии существуют в виде отдельных инструментальных методов анализа:
- газовая хроматография
- газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектором (GS-MS)
- высокоэффективная жидкостная хроматография
- жидкостная хроматография низкого давления
- жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим детектором (LS-MS)
- хроматография в надкритических условиях
Газовая хроматография. Данный вид исследований используется в следующих видах анализа:
1. Определение этилового спирта в фармацевтических препаратах
2. Определение остаточных количеств растворителей
Газовый хроматограф должен быть оснащен следующими блоками:
- испаритель
- детектор
- термостат
- хроматографическая колонка
- источник газа-носителя
- генератор чистого водорода (для пламенно-ионизационного детектора)
- безмаслянный компрессор
- система управления и контроля (компьютер)
При выборе и использовании газового хроматографа для целей фармацевтического анализа необходимо понимать, что 90-95% задач решаются приборами, оснащенными, как правило, пламенно-ионизационными детекторами (реже масс-спектрометрическими детекторами)
Для организации работы прибора необходим источник газа-носителя (азот или гелий), а также генератор водорода, используемый в работе пламенно-ионизационного детектора.
Для целей фармацевтического анализа наиболее эффективны капиллярные колонки. Реже используются набивные колонки.
Жидкостная хроматография. Используется для анализа профиля (идентификации и количественного определения) примесей органических веществ в фармацевтичес
·ком производстве. Метод ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) применяется в большинстве случаев для определения средне- и малолетучих веществ. Предел обнаружения в стандартных методиках составляет 10-2 - 10-9 %.
Жидкостный хроматограф должен быть оснащен следующими блоками:
- устройство ввода пробы
- насос (с дегазатором)
- термостат
- хроматографическая колонка
- детектор
- система управления и контроля (компьютер)
- система пробоподготовки
- система дистилляции
Для оценки содержания примесей в ЛС методом ВЭЖХ используют полуколичественный и количественный методы. Полуколичественный метод - относительная оценка загрязнения препарата, т.е. сумма всех пиков (исключая пик растворителя) на хроматограмме принимается за 100%, и вычисляется процентное содержание основного вещества и сумма процентов примесей. Такой метод применим, если лекарственный препарат содержит только одно действующее вещество, и если содержание примесей регламентируется до 0,1%.
Количественное определение производится в абсолютных единицах и требует наличия стандартных образцов. Официальный СО - фармакопейный стандарт (государственный стандартный образец - ГСО). Это особая серия (партия) лекарственного вещества, приготовленная определенным образом. ГСО может быть изготовлен либо независимым синтезом, либо с использованием дополнительной очистки получаемого вещества. Такое вещество является основой для создания рабочего стандартного образца (РО). Рабочий стандартный образец - лекарственное вещество установленного качества и чистоты, полученное с помощью основного стандарта и используемое как стандартное вещество в анализе определенных серий, новых лекарственных веществ и новых лекарственных препаратов.
4. Спектроскопические и спектрофотометрические методы анализа
Одним из важнейших методов фармакопейного анализа являются методы, направленные на установление подлинности лекарственных средств. Испытания на подлинность ЛС - комплекс мероприятий, направленных на подтверждение наличия функциональных групп, характерных для данного лекарственного вещества. Идентификация указанных групп проводится в основном физико-химическими методами, чаще всего, спектральными, основанными на поглощении энергии в различных областях спектра. Основным физико-химическим методом подтверждения подлинности является метод ИК-спектроскопии в средней инфракрасной области.
ИК-спектроскопия. ИК-спектроскопия изучает поглощение веществом инфракрасного излучения в диапазоне 500-400 см-1 (фундаментальная область) - 2500- 2000 нм-1. Поглощение излучения происходит благодаря переходу с одного колебательного энергетического уровня на другой, более высокий. В ИК-области проявляются переходы между колебательными (деформационные и валентные колебания) и вращательными уровнями.
Среди частот колебаний молекул выделяют так называемые характеристические, которые практически постоянны по величине и всегда проявляются в спектрах химических соединений, содержащих определенные функциональные группы (эти частоты иногда называют групповыми). Таким образом, ИК-спектр вещества, содержащего определенный набор функциональных групп, будет состоять из набора полос поглощения, каждая из которых соответствует поглощению данной функциональной группы. Идентификация веществ проводится при сравнении спектров исследуемого вещества и стандартного образца, а также по сравнению спектра исследуемого вещества с референсным спектром, взятым из литературы и /или электронной библиотеки спектров.
ИК-спектроскопия применяется как для определения состава смесей органических и неорганических компонентов (качественный анализ), так и для установления концентраций компонентов (количественный анализ).
Основные параметры ИК-спектра поглощения - число полос поглощения, их положение (определяемое волновым числом или длиной волны в максимуме поглощения), ширина и форма полос, величина поглощения в максимуме. Они определяются химическим составом и структурой молекул поглощающего вещества, а также зависят от агрегатного состояния вещества, температуры, давления, природы растворителя и т.д. ИК-спектры сложных молекул состоят из большого числа полос (часто перекрывающихся) различной интенсивности, и поэтому анализ такого спектра и отнесение полос к соответствующим деформационным и валентным колебаниям связано с большими трудностями. Однако, колебательные полосы поглощения определенных химических связей и групп атомов имеют близкие частоты независимо от того, в состав каких молекул они входят.
ИК-спектры могут быть записаны для газообразных, жидких и твердых веществ.
Из твердых веществ приготавливают суспензию в вазелиновом масле, помещаемую между солевыми пластинками из материала, прозрачного в исследуемой области (например, KBr, NaCl).
Кроме данной методики также используется метод приготовления взвесей в KBr, называемый еще методом прессования таблеток. Он заключается в тщательном перемешивании тонкоизмельченного образца с порошком KBr в соотношении 1:100 с последующим прессованием смеси в пресс-форме. В результате получаются тонкие таблетки, пригодные для непосредственного проведения ИК-анализа.
Жидкие соединения наносят в виде пленки на ИК-прозрачные пластинки. Для измерения спектров газообразных соединений используются специальные газовые кюветы.
УФ-спектрофотометрия. Применение спектрофотометрии в УФ- и видимой областях спектра основано на поглощении электромагнитного излучения соединениями, содержащими хромофорные (например, С=С, С=О) и ауксохромные (ОСН3, ОН, NH2 и др.) группы. Поглощение излучения в этих областях связано с возбуждением электронов s-, p- и n-орбиталей и переходами молекул в возбужденные состояния: s : s*, n : s*, p : p*, n : p*.
Переходы s : s* находятся в далекой УФ-области, например у парафинов ~120 нм. Переходы n : s* наблюдаются в УФ-области, в районе 200 нм. Линии, соответствующие переходам p : p*, например в спектрах гетероциклических соединений проявляются в области около 250-300 нм и имеют большую интенсивность. Полосы поглощения, соответствующие переходам n : p*, находятся в ближней УФ и видимой областях спектра; они характерны для соединений, в молекулах которых имеются такие хромофорные группы, как C=O, C=S, N=N. Переходы типа n : p* часто оказываются запрещенными, и соответствующие полосы поглощения обладают очень малой интенсивностью.
Таким образом, спектр поглощения объекта зависит от его молекулярного состава, что дает широкие возможности для качественного и количественного определения различных веществ в фармакопейном анализе.
Основные элементы конструкции у всех УФ-спектрофотометров сходны. Это источник света, монохроматор, кюветное отделение с образцом и регистрирующий детектор. В качестве источника света чаще всего используются ртутные или галогеновые лампы. Монохроматор - устройство для выделения из всего излучаемого спектра какой-то узкой его части (1-2 нм). Монохроматоры могут быть построены на основе разделяющих свет призм, либо на основе дифракционной решетки. Кюветное отделение может быть оборудовано механизмами для термостатирования, перемешивания, добавления веществ непосредственно в ходе процесса измерения. Для исследования малых объемов веществ может использоваться безкюветная технология, когда образец удерживается за счет сил поверхностного натяжения жидкости.
5. Титриметрические методы анализа лекарственных средств.
В титриметрическом анализе определение количества вещества производится по объему раствора известной концентрации, затраченного на реакцию с определяемым веществом. Процесс определения количества вещества или точной концентрации раствора объемно-аналитическим путем называется титрование. Операция титрования заключается в том, что к исследуемому раствору приливают другой раствор точно известной концентрации до окончания реакции. При этом прибавляют не избыточное количество реактива, а точно соответствующее уравнению реакции.
Известно, что объемы растворов, количественно реагирующих между собой, обратно пропорциональны нормальным концентрациям этих растворов. Это положение и легло в основу титриметрического определения. Чтобы определить концентрацию одного из растворов, надо знать точно объемы реагирующих растворов, точную концентрацию другого раствора и момент, когда два вещества прореагируют в определенных количествах. Поэтому, важнейшими моментами титриметрических определений являются:
- точное измерение объемов реагирующих растворов
- приготовление растворов точно известной концентрации, с помощью которых производится титрование, так называемых рабочих растворов
- определение конца реакции
Для того, чтобы та или иная реакция могла служить основой для титриметрического анализа, она должна удовлетворять ряду требований:
- Реакция должна проходить количественно по определенному уравнению без побочных реакций. Необходимо быть уверенным, что прибавляемый реактив расходуется исключительно на реакцию с определенным веществом.
- Окончание реакции необходимо точно фиксировать, так как количество реактива должно быть эквивалентно количеству определяемого вещества
- Реакция должна протекать с достаточной скоростью и быть практически необратимой, поскольку точно фиксировать точку эквивалентности при медленно идущих реакциях практически невозможно.
В титриметрии используются самые разнообразные реакции. В зависимости от того, какая реакция лежит в основе титрования, различают следующие методы титриметрического анализа.
1. Методы нейтрализации, в основе которых лежит реакция нейтрализации:
H++OH- -> H2O
Методом нейтрализации определяют количество кислот, оснований, а также некоторых солей.
2. Методы окисления-восстановления (оксидиметрия). Эти методы основаны на реакциях окисления-восстановления. При помощи растворов окислителей определяют количество веществ, являющихся восстановителями, и наоборот.
3. Методы осаждения и комплексообразования, основанные на осаждении ионов в виде труднорастворимых соединений и на связывании ионов в малодиссоциированный комплекс.
4. Методы неводного титрования.
Различают следующие способы титрования:
- прямое, когда при титровании происходит реакция между титруемым веществом и рабочим раствором
- обратное, когда к определяемому раствору добавляют заведомый избыток (точно отмеренное количество) раствора известной концентрации, и избыток этого количества оттитровывают рабочим раствором
- заместительное, когда рабочим раствором титруют продукт реакции определяемого вещества с каким-либо реактивом.
В настоящее время процесс титрования может быть полностью автоматизирован: определение точки эквивалентности производится различными оптическими и/или электрохимическими датчиками, а сам процесс полностью контролируется компьютером.
Такие приборы получили название автоматических титраторов, и в настоящее время широко применяются для проведения исследований лекарственных средств во многих лабораториях фармакопейного анализа.

Вопросы для подготовки
1. Виды проб при аналитическом контроле качества. Метод квартования (подготовка средней пробы).
2. Взвешивание. Погрешность при взвешивании образцов.
3. Определение влажности. Оборудование и порядок проведения анализа.
4. Ситовой анализ. Оборудование, обозначение фракций частиц.
5. Понятие теста на растворение. Системы с ручным отбором проб, полуавтоматические и автоматические. «offline» и «online»- детектирование
6. Тест на распадаемость. Определение распадаемости по ГФ XI.
7. Тесты на прочность и истираемость, приборы для тестирования.
8. Основные методы хроматографического анализа.
9. Газовая хроматография. Использование ГХ при проведении анализа ЛС. Основные элементы в устройстве газового хроматографа.
10. Жидкостная хроматография. Полуколичественный и количественный методы анализа. Стандартные образцы
11. Основные элементы в устройстве жидкостного хроматографа.
12. ИК-спектроскопия. Основные параметры ИК-спектров поглощения.
13. Подготовка жидких, твердых и газообразных веществ для ИК-анализа.
14. УФ-спектрофотометрия. Полосы поглощения для различных областей спектра.
15. Основные элементы конструкции УФ-спектрофотометра.
16. Титриметрический анализ. Требования к исследуемой реакции
17. Титриметрический анализ. Методы титриметрического анализа
18. Титриметрический анализ. Способы титрования.
Используемая и рекомендуемая литература для преподавателей:

1. Быковский С.Н. (Ред.) Руководство по инструментальным методам исследований при разработке и экспертизе качества лекарственных препаратов. М.: Изд-во «Перо», 2014. - 656 с.: ил.
2. Количественный анализ хроматографическими методами /Под ред. Э. Кац. М.: Мир, 1990. 320 с.
3. Стыскин ЕЛ., Ициксон Л.Б., Брауце Е.В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М,: Химия, 1986.213 с.
4. European Pharmacopoeia 6.0 (ЕР 6.0), t. I, 2; Druckerei С. Н. Beck, Nordlingen 2007 (Germany).
5. Шаповалова Е.Н., Пирогов А.В. Хромапографические методы анализа: Методическое пособие для специального курса МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет. М„ 2007 г., С.130-142.
6. Государственный стандарт качества лекарственного средства. ОФС 42-0003-04 «Растворение».- М., 2004.
7. И.Е. Смехова, Ю.М. Перова, И.А. Кондратьева, А.Н. Родыгина, Н.Н. Турецкова. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов // Разработка и регистрация лекарственных средств. - М.: Политиздат. 2013.№1(2).С.50-60.
8. И.Е. Шохин. Валидация методик теста «Растворение» / Материалы Конференции-семинара с международным участием «Тест «Растворение» прикладные и регуляторные аспекты».-М., 2012.
9. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Руководство предприятия по производству ЛС, подготовленное Федеральным союзом фармпроизводителей Германии (ВАН). Пер, Аладышевой Ж.И. и Спицкого О.Р. М., Литерра, 2008. - 70 с.
10. Глущенко Н. Н. Фармацевтическая химия: / Н. Н. Глущенко, Т. В. Плетенева, В. А. Попков; Под ред. Т. В. Плетеневой. М.: Издательский центр "Академия", 2004. 384 с.
11. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие / Под ред. Л.П.Арзамасцева. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 640 с.
12. Логинова Н. В., Полозов Г. И. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. пособие – Мн.: БГУ, 2003.-250 с.
13. Драго Р. Физические методы в химии – М.: Мир, 1981
14. Арзамасцев А.П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / под ред. А.П. Арзамасцева. – 3-е изд.–М. :Медицина, 2001. – 384 с.
15. Арзамасцев А.П. Анализ лекарственных смесей / А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова. – М. : Медицина, 2000. – 275 с.
16. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия / В.Г. Беликов. – М. :Медицина, 2007. – 720 с.
19. Витенберг И.Г. Контроль качества лекарственных средств : метод. рекомендации / И.Г. Витенберг, Т.Ю. Ильин, Н.И. Кoтoв. – СПб. : СПХФА, 1999. – 2 с.








13PAGE 15


13PAGE 14215




Заголовок 1 Заголовок 2 Заголовок 315

Приложенные файлы

  • doc 3297974
    Размер файла: 150 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий