ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ СОЗРЕВАНИЕ
Преждевременное половое созревание (ППС) - нарушение развития девочки, проявляющееся одним или всеми признаками половой зрелости в возрасте, который на 2,5 и более стандартного отклонения (2,5 SD или о) ниже среднего возраста их появления в популяции здоровых детей. В настоящее время в большинстве стран мира половое созревание считается преждевременным при наличии любых его признаков у девочек белой расы до 7 лет и негроидной расы до 6 лет жизни
МКБ-10: Е ЗОЛ Преждевременное половое созревание;
Е30.8 Другие нарушения полового созревания (преждевременное телархе); Е30.9 Нарушение полового созревания неуточненное;
Е 22.8 Преждевременная половая зрелость центрального происхождения.
Q 78.1 Преждевременное половое созревание при синдроме Мак-Кьюна-ОлбрайтаБрайцева;
Е 25.0 Врожденные адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов, в том числе врожденная гиперплазия надпочечников и дефицит 21-гидрокси-лазы;
Е 25 Женская гетеросексуальная преждевременная ложная половая зрелость; Q 87.1 Синдромы врожденных аномалий, проявляющиеся преимущественно карликовостью.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ППС встречается у 0,5% девочек в популяции. Среди всей гинекологической патологии детского возраста ППС составляет 2,5-3,0%. У 90% девочек полная форма ППС обусловлена патологией центральной нервной системы (ЦНС), в том числе на фоне объемных образований мозга (45%). Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева выявляется у 5%, эстрогенпродуцирующие опухоли яичников - у 2,6% девочек с ППС. Преждевременное телархе встречается у 1% девочек в возрасте до 3 лет и в 2-3 раза превышает частоту истинных форм ППС. Частота врожденной гиперплазии коры надпочечников при дефиците 21-гидроксилазы составляет 0,3% в популяции детей в возрасте до 8 лет.
Летальность
При преждевременном половом созревании к летальному исходу может привести растущая злокачественная опухоль мозга, яичников и надпочечников.
ПРОФИЛАКТИКА
Отсутствуют данные, подтверждающие наличие разработанных мер профилактики ППС у девочек.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Официально принятой классификации ППС не существует. В настоящее время выделяется гонадотропинзависимое (центральное или истинное) и гонадотропиннезависимое (периферическое или ложное) ППС (см. таблицу). Согласно МКБ-10, гонадотропинзависимое (ГТ-зависимое) ППС обозначается как преждевременная половая зрелость центрального происхождения. ГТ-зависимое ППС всегда бывает полным, так как проявляется всеми признаками половой зрелости и ускоренным закрытием зон роста у девочек младше

Таблица. Классификация ППС


ГТ-зависимое
(истинное) ППС



ГТ-независимое (ложное) ППС


Изосексуальное
Гетеросексуальное

Полное первичное
ППС:
Частичное ППС:
Частичное ППС:


преждевременное телархе

преждевременное пубархе

преждевременное
телархе и менархе:
при синдроме
Ван-Вика-Громбаха
при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева
на фоне развития опухоли,
секретирующей эстрогены, ХГ или гонадотропины

Полное вторичное ППС
Преждевременное
пубархе:

на фоне нелеченой
ВГКН

на фоне развития
опухоли,секретирующей
андрогены или АКТГ
яичники: (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома)
надпочечники: аденомы, андробластомы

Полное вторичное ППС

Идиопатическое




Церебральное




синдром Расселла-Сильвера



Примечание. ВГКН - врожденная гиперплазия коры надпочечников.

















8 лет при сохранении физиологической скорости созревания других органов и систем.
Больные с ГТ-независимым ППС в соответствии с причиной заболевания имеют изосексуальные или гетеросексуальные проявления. Частичное ГТ-независимое ППС характеризуется преждевременным развитием одного из признаков половой зрелости молочных желез (преждевременное телархе), лобкового оволосения (преждевременное пубархе), менструаций (преждевременное менархе), реже 2 признаков (телархе и менархе)А [23].
Преждевременное телархе одно- или двустороннее увеличение молочных желез до Ма2 по Таннеру, чаще левой молочной железы. При этом, как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, не появляется половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов.
Преждевременное пубархе оволосение лобка у девочек 68 лет, не сочетающееся с развитием других признаков полового созревания. Если преждевременное пубархе появляется у девочек, имеющих вирилизацию наружных половых органов, то оно относится к гетеросексуальному гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ)-независимому ППС.
Преждевременное менархе наличие циклических маточных кровотечений у девочек младше 10 лет в отсутствие других вторичных половых признаков.
Этиология
ГТ-зависимое ППС может быть вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другим патологическим процессом в гипоталамо-гипофизарной области (церебральный вариант). Редкой причиной ГТ-зависимого ППС является наследственно обусловленный синдром РасселлаСильвера, сопровождающийся умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с раннего детства.
Преждевременное пубархе может быть обусловлено избыточной секрецией адреналовых андрогенов при неклассической форме врожденной дисфункции коры надпочечников, андрогенпродуцирующими опухолями яичников (арренобластома, липидоклеточная опухоль, гонадобластома, дисгерминома, тератома, хориокарцинома) или надпочечников (аденомы, андробластомы). Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и яичников поражают девочек редко;
Преждевременное телархе и менархе (встречается крайне редко) может возникнуть на фоне персистирующих фолликулярных кист,
гранулезоклеточных опухолей яичников, врожденного и/или нелеченого гипотиреоза (синдром Ван-Вика Громбаха), опухолей, продуцирующих эстрогены, хориотонический гонадотропин (ХГ) и гонадотропины, а также при экзогенном введении эстрогенов и эстрогеноподобных соединений в виде лекарственных форм или с пищевыми продуктами. ГТ-независимое изосексуальное ППС возникает при синдроме Мак-КьюнаОлбрайтаБрайцева, когда преждевременное телархе и менархе развивается в результате врожденной мутации гена рецепторного белка (GSa-протеина), что обусловливает неуправляемую активацию синтеза эстрогенов.
У девочек с частичным ППС возможен спонтанный регресс вторичных половых признаков, и дальнейшее развитие ребенка происходит в соответствии с возрастными нормативами. С другой стороны, фоновое состояние, вызвавшее появление вторичного полового признака, может по принципу обратной связи активировать гипоталамические структуры и привести к полному ППС.
ДИАГНОЗ
Основной целью диагностики преждевременного полового созревания являются:

·определение формы заболевания (полная, частичная);

·выявление характера активации ППС (ГТ-зависимое и ГТ-независимое);

·определение источника избыточной секреции гонадотропных и стероидных гормонов.
Анамнез и физикальное обследование
Обязательные для всех девочек с любыми признаками ППС методы:
Сбор анамнеза.
Физикальное обследование и сопоставление степени физического и полового созревания по Таннеру с возрастными нормативами.
Измерение АД у девочек с гетеросексуальным ППС.
Уточнение психологических особенностей пациентки.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Лабораторные методы: я Определение уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, эстрадиола, тестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), дегидроэпианд-
ростерона сульфата (ДГЭАС), кортизола, свободного тироксина (Т4) и свободного трийодтиронина (Т3). Однократное определение уровня Л Г и ФСГ является малоинформативным в диагностике ППС.

· Проведение проб, стимулирующих и подавляющих продукцию стероидных гормонов:
v Проба с синтетическим аналогом ГнРГ проводится в утренние часы после пЪлноценного сна. Поскольку секреция гонадотропинов имеет импульсный характер, исходные значения ЛГ и ФСГ следует определить дважды за 15 мин и непосредственно перед введением гонадолиберина. Базальную концентрацию рассчитывают как среднеарифметическую 2 измерений. Препарат, содержащий аналог ГнРГ для ежедневного использования (трипторелин), вводится быстро однократно внутривенно в дозе 2550 мкг/м2 (обычно 100 мкг) с последующим забором венозной крови исходно, через 15, 30, 45, 60 и 90 мин. Сравнивают исходный уровень с любыми 3 наивысшими стимулированными значениями. Максимальное повышение уровня ЛГ определяется, как правило, через 30 мин после введения препарата, ФСГ через 6090 мин. Повышение уровня ЛГ и ФСГ более чем в 10 раз от исходного либо до значений, характерных для пубертатного периода, т.е. превышающих 510 МЕ/л, указывает на развитие полного ГТ-зависимого ППС. Повышение уровня ФСГ при сохранении минимальных концентраций ЛГ в ответ на пробу с трипторе-лином у больных с преждевременным телархе свидетельствует о низком риске развития ГТ-зависимого ППС. У детей с другими частичными формами ППС уровень ЛГ и ФСГ после пробы равен таковому у детей в возрасте до 8 лет. Малая проба с глюкокортикоидами должна проводиться у девочек с преждевременным пубархе при выявлении повышенного содержания 17-ОП и/или ДГЭАС и тестостерона в венозной крови. Препараты, содержащие глюкокортикоидные гормоны (дексаметазон, преднизолон, кортеф), следует принимать перорально в течение 2 дней. Суточная доза дексамета-зона должна составлять 40 мкг/кг, а суточная доза преднизолона у девочек младше 5 лет 10 мг/кг, 58 лет 15 мг/кг. Расчет суточной дозы кортефа производится по формуле 0,02 Г масса тела (кг) + 0,4. При выполнении пробы необходимо забрать венозную кровь утром накануне начала приема препарата и наутро 3-го дня (после 2-го дня приема). В норме в ответ на прием препарата происходит снижение уровня 17-ОП, ДГЭАС
и тестостерона на 50% и более. Отсутствие динамики гормонов позволяет предположить наличие андрогенпродуцирующей опухоли.
< Проба с синтетическим АКТГ короткого или пролонгированного действия (тетракозактидом) проводится при обнаружении повышенного содержания в плазме крови 17-ОП, ДГЭАС и пониженном либо нормальном уровне кортизола в целях исключения неклассической формы ВГКН. Пробу необходимо проводить в условиях стационара, так как возможны резкое повышение АД и развитие аллергических реакций после введения препарата. Тетракозактид [а-(1-24)-кортикотропин] вводится в дозе 0,251 мг подкожно или внутривенно сразу после забора венозной крови в 89 ч утра. При введении короткожи-вущего препарата проба оценивается через 30 и 60 мин. После введения тетракозактида пролонгированного действия повторный забор венозной крови производится как минимум через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и стимулированный уровень 17-ОП и кортизола. У больных с преждевременным пубархе можно предположить неклассическую форму ВГКН при повышении исходного уровня 17-ОН на 2030% или более чем на 6 SD от исходного уровня8 [34]. Уровень стимулированного 17-ОП, превышающий 51 нмоль/л, является наиболее значимым маркером неклассической формы ВГКН. При проведении пробы с тетракозактидом пролонгированного действия можно ориентироваться на индекс дискриминации: Д = [0,052
· (17-ОП2)] + [0,005
· (К,) : (17-ОП,)] -[0,018 (К2) : (17-ОП2)], где Д индекс дискриминации; К, и 17-ОП, - исходный уровень кортизола и 17-ОН-прогестерона; KjH 17-ОП2 уровень гормонов через 9 ч после введения тетракозактида. Диагноз неклассического дефицита 21-гидрокси-лазы считается подтвержденным при индексе дискриминации, превышающим 0,069° [19].
Инструментальные методы:
ш Эхографическое исследование внутренних половых органов с оценкой степени зрелости матки и яичников, молочных желез, щитовидной железы и надпочечников.
т Рентгенография левой кисти и лучезапястного сустава с определением степени дифференцировки скелета (биологического возраста) ребенка. Сопоставление биологического и хронологичекого возраста.
ш Электроэнцефалографическое и эхоэнцефалографическое исследование с выявлением неспецифических изменений (появление % патологического ритма, ирритация подкорковых структур, повышение судорожной готовности), наиболее часто сопровождающих ППС на фоне органических и функциональных нарушений
цнс.
ш Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга в Т-2-взвешенном режиме показано всем девочкам с развитием молочных желез до 8 лет, появлением полового оволосения до 6 лет при уровне эстрадиола в сыворотке крови свыше 110 пмоль/л в целях исключения гамартомы и других объемных образований III желудочка мозга и гипофиза. МРТ забрюшинного пространства и надпочечников показано девочкам с преждевременным пубархе.
» Биохимическое исследование содержания в венозной крови натрия, калия, хлора у больных с признаками гетеросексуального ППС.
Дополнительные методы:

·Цитогенетическое исследование (определение кариотипа).

· Молекулярное генетические обследование в целях выявления специфических дефектов гена активатора ферментов стероидогенеза (21-гидроксилазы), системы HLA у девочек с гетеросексуальным ППС.

· Офтальмологическое обследование, включающее осмотр глазного дна, определение остроты и полей зрения при наличии признаков, характерных для синдрома Мак-Кьюна-Олбрайта-Брайцева.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
ГТ-зависимое ППС

· Идиопатический (спорадический или семейный) вариант заболевания. В семейном анамнезе у этих детей имеются указания на раннее или преждевременное половое развитие у родственников. Половое созревание начинается в сроки, близкие к физиологическому пубертату, имеется ранний скачок роста и развития молочных желез. Пубертатные значения ЛГ, ФСГ, эстрадиола либо пубертатный ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гор-мона при отсутствии органической и функциональной патологии ЦНС.

· Неопухолевый вариант заболевания встречается у больных, имевших в анамнезе указания на посттравматические (включая родовую травму), поствоспалительные или врожденные изменения ЦНС, перенесенную инфекцию во внутриутробном периоде жизни (цитомегало- и герпесвирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулез, саркоидоз), в младенчестве и раннем детстве (менингиты, арахноидиты, энцефалиты, абсцессы или гранулематозные поствоспалительные процессы). В психоневрологическом статусе имеются признаки органического психосиндрома: повышенная возбудимость, эмоциональная расторможенность. При неврологическом обследовании выявляют симптомы поражения ЦНС неспецифического характера.
Опухолевый вариант заболевания формируется в результате роста гипоталамической гамартомы, глиомы, эпендимомы, арахноидальной или паразитарной кисты дна III желудочка, аденомы и кисты гипофиза, пинеаломы, очень редко на фоне развития краниофарингиомы. Отличительной особенностью большинства опухолей является доброкачественный и медленный рост в полость желудочка с ограниченным контактом со стенкой III желудочка в виде узкой ножки. Симптомы, возникающие при развитии опухолей, однотипны и обусловлены местом прикрепления, размерами и степенью нарушения оттока ликвора. Опухоли небольших размеров, помимо ППС, могут клинически проявиться только приступами головных болей с большими светлыми промежутками. У детей на высоте приступа головной боли иногда наблюдаются общая слабость, вычурная поза вследствие децеребрационной ригидности, насильственный смех (при расположении опухоли близко к области, осуществляющей моторную регуляцию смеха). Еще реже наблюдаются эпилептиформные припадки с вазомоторными нарушениями и чувствительным раздражением (ознобоподобное дрожание в виде кратковременных пароксизмов, обильное потоотделение, повышение температуры тела от субфебрильной до 3839 "С, реже потеря сознания и тонические судороги). Психические расстройства проявляются скованностью и апатией, но возможно развитие приступов двигательного беспокойства. Прямым следствием гидроцефально-гипертензионного синдрома являются разнообразные симптомы выпадения зрения за счет отека сосков, поражения перекреста зрительных нервов или патологического раздражения черепно-мозговых, в первую очередь глазодвигательных, нервов (анизокория, парез взора вверх и др.). Множественные глиомы, в том числе исходящие из гипоталамических ядер, могут вызвать ППС у больных с нейро-фиброматозом (болезнь Реклингхаузена). Это заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, характеризуется множественным очаговым разрастанием скоплений нейроглии и элементов фиброзной ткани (проявляются на коже гладкими пятнами кофейного цвета или подкожными бляшками). При расположении одной из многочисленных нейроглиом в области клитора может создаться ложное впечатление о маскулинизации наружных гениталий, т.е. о гетеросексуальном ППС. Характерными чертами являются пятнистость подмышечных впадин и множественность висцеральных поражений. Уже с 1-го года жизни выявляются дефекты костей (кисты, искривления). Гантелеобразные утолщения корешков спинномозговых нервов могут вызывать интенсивные боли, сковывающие движения ребенка. Возможны судороги, нарушение зрения, психическая отсталость. ППС у детей с нейрофиброматозом развивается как истинное полное ППС в первые годы жизни.
При органической церебральной патологии симптомы ППС, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики. Нередко совпадение по времени начала роста молочных желез и менархе. ГТ-зависимое ППС сопровождается появлением всех полностью сформированных вторичных половых признаков (Ма4_5/Р4_5 по Таннеру) и всегда завершается преждевременным менархе. Хронологический возраст клинического дебюта заболевания колеблется от 8 мес до 6,5 лет. Среди всех девочек с ГТ-зависимым ППС лишь у 1/3 сохранены последовательность и темпы полового созревания. В первые годы развития заболевания в клинической картине преобладают эстрогензависимые симптомы полового созревания при отсутствии андрогензависимых признаков (изосексуальная форма). Молочные железы умеренной степени зрелости (Ма2 по Таннеру), как правило, появляются у девочек в 13 года жизни одновременно с обеих сторон. Раннее начало и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков характерны для гипоталамической гамартомы. У ряда девочек заболевание, начавшись с появления молочных желез (преждевременное телархе), может длительное время не проявляться другими признаками полового созревания. Неполная форма ГТ-зависимого ППС нередко сохраняется до адренархе (68 лет), после чего быстро (за 12 года) возникают пубархе и менархе. При гормональном обследовании отмечается увеличение содержания эстрогенов на фоне повышенного исходного и стимулированного трипторелином уровня гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). При ГТ-зависимом ППС размеры матки и яичников (объем свыше 3 мм, мультифолликулярные изменения структуры появление более 6 фолликулов диаметром более 4 мм) соответствуют таковым у девочек пубертатного возраста. У менструирующих девочек с ППС объем обоих яичников и размеры матки соответствуют половозрелым показателям. У всех
больных с ГТ-зависимым ППС ускоренное развитие костной системы приводит к опережению костным возрастом календарного возраста на 2 и более года и быстрому последующему закрытию зон ростав [26]. В начале полового созревания эти девочки существенно опережают ровесниц по физическому развитию, но уже в подростковом возрасте имеют диспластическое телосложение за счет коротких конечностей и широкого костного таза, длинного позвоночника и узкого плечевого пояса. Исключение составляют девочки с ГТ-зависимым ППС при синдроме РасселлаСильвера. Это наследственное заболевание характеризуется внутриутробной задержкой развития, нарушением формирования костей черепа (треугольное лицо) и скелета (выраженная асимметрия туловища и конечностей при низком росте) в раннем детстве. Заболевание протекает с умеренно избыточной продукцией гонадотропинов. Доношенные новорожденные с этой патологией имеют недостаточную длину и массу тела (обычно менее 2000 г) и отстают от своих сверстников в росте на всех этапах жизни. Однако костный и календарный возраст у этих детей совпадает. Полная форма ППС появляется у девочек с синдромом РасселлаСильвера к 56 годам жизни.
У девочек с полной формой ГТ-зависимого ППС психическое, эмоциональное и интеллектуальное развитие, несмотря на внешнюю взрослость, соответствует календарному возрасту [20].
Полные формы могут возникать у девочек с ГТ-независимым ППС, а также после лучевой и химиотерапии либо после оперативного лечения интракраниально расположенных опухолей мозга.
ГТ-независимое ППС (изосексуальное)

· Преждевременное телархе. Селективное увеличение молочных желез наиболее часто встречается у девочек в возрасте до 3 и старше 6 лет. Как правило, отсутствует пигментация ареолы сосков, половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов8 [32]. В анамнезе девочек с преждевременным телархе, как правило, нет данных о грубой патологии в антенатальном и постнатальном периодах. Физическое развитие соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,52 года и в дальнейшем не прогрессирует. В ряде случаев у девочек с преждевременным телархе имеются эпизодические всплески секреции ФСГ и эстрадиола на фоне допу-бертатного уровня ЛГ. У девочек с изолированным преждевременным телархе в 6070% случаев в яичниках встречаются фолликулы, иногда достигающие в диаметре 0,51,5 см. В гормональном статусе детей отклонения от нормативных для возра-
ста показателей Л Г, ФСГ чаще всего отсутствуют. При пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе обнаруживается повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами6 [3]. Ответ Л Г носит допубертатный характер. Преждевременное телархе не сопровождается ускорением физического развития. Обычно молочные железы самостоятельно уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода. Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов [21].

· Преждевременное менархе появление циклических менстру-альноподобных кровотечений у девочек младше 10 лет при отсутствии других вторичных половых признаков. Причины данного состояния не уточнены. Изучение анамнеза (использование гормональных препаратов, прием с пищей большого количества фитоэстрогенов) помогают в постановке диагноза. Рост и костный возраст девочек соответствуют календарному. При обследовании девочек нередко выявляется транзиторное повышение уровня эстрогенов в периоды появление ациклических кровяных выделений из половых путей.

· Преждевременное пубархе чаще встречается у девочек в возрасте 68 лет. Причиной преждевременного изолированного пубархе у девочек может явиться избыточная конверсия тестостерона (даже при нормативных значениях) в его активный метаболит дегидротестостерон на периферии. Дегидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5ос-редуктазы не отличается от возрастных нормативов, возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время эта форма преждевременного пубархе обозначалась идиопатической или конституциональной. Преждевременный рост волос на лобке может быть вызван повышенным периферическим образованием тестостерона на фоне преждевременного усиления секреции надпочечниковых андро-генов. Маркером преждевременного пубархе является увеличение уровня ДГЭАС до пубертатного. Преждевременное пубархе относится к непрогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового созревания. Костный возраст и рост почти всегда соответствуют календарному возрасту, а если и опережают его, то не более чем на 2 года. У девочек отсутствуют признаки эстрогенного влияния: железистая ткань молочных желез, размеры внутренних гениталий соответствуют воз-
расту. Гормональные параметры (гонадотропины, эстрадиол) соответствуют таковым у детей препубертатного возраста, нередко уровень ДГЭАС в сыворотке крови повышен до пубертатных значений. При обследовании детей с преждевременным пубархе обнаруживаются так называемые неклассические (поздние, пост-натальные, стертые или пубертатные) формы ВГКН. Преждевременное пубархе нередко является первым маркером ряда метаболических нарушений, проводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома8 [18].

· Синдром Ван-ВикаГромбаха развивается у детей с декомпен-сированным первичным гипотиреозом. Выраженная первичная недостаточность обоих тиреоидных гормонов (тироксина и три-йодтиронина) вызывает замедление роста, появление диспропорционального телосложения и отставание развития лицевого скелета (широкая запавшая переносица, недоразвитие нижней челюсти, крупный лоб, увеличение малого родничка). В анамнезе больных отмечаются позднее появление и замедленная смена зубов. Ранние симптомы заболевания неспецифичны, ребенок плохо ест, редко плачет, в периоде новорожденное™ у него дольше сохраняется желтуха, отмечаются мышечная гипотония, макроглоссия, пупочная грыжа, запоры, сонливость. Позднее в клинике заболевания нелеченых больных появляются вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, низкий, грубый голос, задержка психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта, вплоть до кретинизма, ожирение, микседема. Костный возраст опережает календарный на 2 и более года, отмечается преждевременное появление вторичных половых признаков. При ', гормональном обследовании выявляется повышение секреции I ПРЛ, а в яичниках нередко имеются поликистозные изменения или появление отдельных фолликулярных кист. Существенно реже возникает половое оволосение и ППС становится полным.

· Преждевременное половое созревание при синдроме Мак-Кью-наОлбрайта-Брайцева, как правило, манифестирует с маточных кровотечений, появляющихся рано (в среднем в 3 года) и задолго до телархе и пубархе8 [2]. Для больных характерно нали- ! чие асимметричных пигментных пятен на коже, напоминающих j географическую карту, светло-кофейного цвета, множественной I фиброзно-кистозной дисплазии трубчатых костей и костей свода i черепа. Нередко при этом синдроме нарушена функция щито- \ видной железы (узловой зоб), значительно реже встречаются ак- I ромегалия и гиперкортицизм [35]. Характерной особенностью i
ППС на фоне синдрома Мак-КьюнаОлбрайта Брайцева является волнообразное течение заболевания с транзиторным повышением уровня эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях гонадотроп-ных гормонов (ЛГ, ФСГ)В[24]. т Эстрогенпродуцирующие опухоли (гранулезоклеточная опухоль, лютеома), фолликулярные кисты яичников и надпочечников. Наиболее распространенными образованиями яичников в детстве являются фолликулярные кисты. Диаметр этих кист варьирует от 2,5 до 7 см, но чаще выявляются кисты диаметром 34 см. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. У девочек появляется пигментация ареол и сосков, ускоряется рост молочных желез и матки с последующим появлением кровяных выделений из половых путей без развития полового оволосения. Нередко наблюдается заметное ускорение физического развития. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,52 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдается постепенное уменьшение молочных желез и матки. Однако при рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамо-гипофизарной области с развитием полной формы ППС. В отличие от ППС, возникшего на фоне автономного развития фолликулярной кисты яичника, при истинном ППС удаление кисты не позволяет вернуть активность репродуктивной системы на уровень, соответствующий календарному возрасту. Гранулезо-стромально-клеточные опухоли, гиперплазия стромы и гипертекоз, тератобластомы с элементами гормонально-активной ткани, хорионэпителиомы, липидоклеточные опухоли яичников встречаются у девочек редко, но они являются второй по частоте причиной автономной секреции эстрогенов, способной вызвать появление признаков ППС. В отдельных случаях эстрогены могут секретироваться гонадобластомами, расположенными в тяжевидных гонадах, цистаденомами и цистаденокарциномами яичников. Нередко последовательность появления вторичных половых признаков извращена (преждевременное менархе предшествует телархе при своевременном пубархе). Маточные кровотечения преимущественно ациклические, половое оволосение отсутствует (на начальных этапах) либо слабо выражено. При клиническом и лабораторном обследовании определяются увеличение размеров матки до половозрелых размеров, одностороннее увеличение размеров яичника или надпочечника при высоком уровне эстрадиола в сыво-
ротке периферической крови на фоне допубертатных значений гонадотропинов. Отличительным признаком ППС, возникшего на фоне эстрогенпродуцирующих опухолей, является отсутствие или незначительное опережение биологического (костного) возраста календарного (не более чем на 2 года).
ГТ-независимое ППС (гетеросексуальное)
т ППС на фоне ВГКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребенка при рождении иногда ошибочно регистрируют в мужском поле с гипоспадией и крипторхизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВГКН всегда 46,ХХ и развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3 5 лет к признакам врожденной маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального ППС. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста, соответствующий величине пубертатного скачка роста, но уже к 10 годам больные перестают расти из-за полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с ГТ-зависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с ППС на фоне ВГКН выявляются маскулинные черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). Анаболическое действие ДГЭАС и андростендиона проявляется уплотнением жировой ткани и мышечной гипертрофией. Девочки выглядят как «маленькие геркулесы». Прогрессирующая вирилизация проявляется ростом волос на лице и конечностях по средней линии живота и спине, огрубением голоса, увеличением перстневидного хряща. Молочные железы не развиты, внутренние гениталии остаются стабильно допубертатных размеров. В клинической картине преобладают андрогензависимые признаки полового созревания. Наличие в семье братьев с ППС или сестер с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных гениталий с периода новорожденное™ позволяет предположить ВГКН. В случаях обнаружения преждевременного полового оволосения в сочетании с другими признаками вирилизации у девочек с гетеросексуальным ППС необходимо уточнить тип ферментативного дефекта. При классической форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21-гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-гидроксипро-гестерона и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком уровне кортизола. Выраженный дефицит 21-гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром ДебреФибигера). Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек с гетеросексуальным ГТ-независимым ППС необходимы измерение АД, а при его повышении исследование содержание калия, натрия и хлора в плазме крови. Одним из первых клинических симптомов неклассических вариантов ВГКН является ускоренное пубархе. Эхографическое обследование позволяет обнаружить двустороннее увеличение надпочечников, незначительно (при неклассической форме), либо существенно (при классическом варианте) превышающее возрастные нормативы. При затруднениях в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение уровня 17-гидроксипрогестерона и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВГКН проводится проба с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углубленное генетическое обследование с HLA-типированием позволяет уточнить генетический пол ребенка, подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к гетеро- или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.
ППС на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы ППС является неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине, барифония, выраженный запах пота). Андроген-продуцирующую опухоль яичников или надпочечников следует в
первую очередь исключить у больных с ППС, имеющих быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При эхографии и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза удается обнаружить увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохраненный суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-гидроксипрогестерона, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8.00 и 23.00), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростенди-она, 17-гидроксипрогестерона, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативы0 [22].
ЛЕЧЕНИЕ
Цель лечения ГТ-зависимого ППСА [28]
т Регресс вторичных половых признаков, подавление менструальной функции у девочек.

· Подавление ускоренных темпов костного созревания и улучшение ростового прогноза.
При ГТ-независимых формах ППС, обусловленных персистирую-щими более 3 мес фолликулярными кистами либо гормонпродуци-рующими опухолями яичников или надпочечников, а также при интракраниальных опухолях (кроме гипоталамической гамартомы), медикаментозная терапия не разработана. Основным методом терапии является оперативное лечение.
Показания к госпитализации

· Для оперативного лечения объемных образований в головном мозге в специализированном стационаре нейрохирургического профиля.

· Для оперативного лечения объемных образований в надпочечниках, гормонально-активных образований в яичниках и в печени.

· Для проведения пробы с тетракозактидом (АКТГ).
Немедикаментозное лечение
Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность медикаментозной терапии при выявлении объемных образований ЦНС (кроме гипоталамической гамартомы), гормонально-активных опу-
холей надпочечников, яичников, а также фолликулярных кист яичников, персистирующих более 3 мес.
Медикаментозное лечение
ГТ-зависимое ППС
Основным патогенетически обоснованным видом медикаментозной терапии ГТ-зависимого ППС является использование длительно действующих аналогов ГнРГ, способствующих быстрой десенсетизации гонадотрофов гипофиза, снижению уровня гонадотропинов и в конечном счете снижению уровня половых стероидовА [5]. Терапия аналогами ГнРГ проводится у детей с ГТ-зависимым ППС при быстром прогрессировании клинических проявлений заболевания (ускорение костного возраста более 2 лет и ускорение скорости роста более 2 SD), при появлении других признаков полового созревания у детей с частичными формами ГТ-независимого ППС, при наличии повторных менструаций у девочек в возрасте до 7 летв [16].
Использование агонистов ГнРГ для улучшения конечного ростового прогноза целесообразно при костном возрасте не старше 11,5 12 летв [1]. Влияние терапии агонистами после окостенения зон роста (1212,5 лет) не только слабо выражено, но и может оказаться неблагоприятным.
У детей с массой тела свыше 30 кг применяется полная доза 3,75 мг, при массе тела ниже 30 кг '/. дозы трипторелина или бусерелина. Препарат вводится внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 8-9 лет. Возможно трансназальное использование короткоживущего аналога ГнРГ бусерелина. Суточная доза составляет 900 мкг для детей с массой свыше 30 кг или 450 мкг с массой ниже 30 кг (по 1 впрыскиванию 3 р/сут); если симптомы ППС не купируются, то возможно увеличение суточной дозы до 1350 мкг или 900 мкг (по 2 впрыскивания 3 р/сут) соответственно массе тела ребенка'4 [5]. Достоверная положительная динамика клинических симптомов заболевания отмечается в течение первых 6 мес терапии8 [7]. Контроль эффективности терапии проводят через 34 мес после ее начала путем повторного проведения пробы с агонистами ГнРГА [5]. Терапия является обратимой. Повышение уровня гонадотропинов и половых гормонов до исходных значений происходит спустя 312 мес после последней инъекции, восстановление менструальной функции у девочек через 0,52 года после прекращения лечения. При длительном использовании в редких случаях возможно развитие повреждения эпифизов бедренных костейс[16].
Прогестагены (медроксипрогестерон, ципротерон) применяют для предупреждения маточных кровотечений на фоне прогрессирующего ГТ-независимого ППС. Терапевтический эффект обусловлен антиэстрогенным действием на эндометрий при слабом влиянии на симптомы полового созревания. При терапии истинного полового созревания эффективность низкая8 [5]. Медроксипрогестерон в суточной дозе 100200 мг/м2 вводится внутримышечно 2 раза в неделю. При длительном использовании возможно развитие симптомов гиперкортицизма, что обусловлено некоторой глюкокорти-коидной активностью прогестагена. Суточная доза ципротерона составляет 70150 мг/м2. Длительное применение препарата способствует лишь задержке костного созревания, не влияя на конечный ростовой прогноз, но может привести к ослаблению устойчивости к стрессам в результате угнетения секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников.
ГТ-независимое ППС (изосексуальное)
Преждевременное изолированное телархе
Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном телархе. Показаны ежегодное наблюдение и временное воздержание от прививок у девочек с преждевременным телархе, учитывая возможность увеличения молочных желез после их выполнения.
При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы, при синдроме Ван-ВикаГромбаха показана патогенетическая заместительная терапия тиреоидными гормонами8 [5]. Согласно международному стандарту, расчет суточной дозы проводят с учетом площади поверхности тела (ППТ), которая рассчитывается по формуле: ППТ = М0425х р°."5х 71,84 х 10"4, где М - масса тела, кг; Р - рост, см. При таком расчете суточная доза левотирокси-на натрия у детей до 1 года составляет 1520 мкг/м2, старше 1 года 1015 мкг/м2. Левотироксин натрия применяется в непрерывном режиме, утром натощак за 30 мин до еды под контролем уровня ТТГ и свободного тироксина (Т4) в сыворотке крови не реже 1 раза в 36 мес. Критериями адекватности лечения являются нормальные показатели ТТГ и Т4, нормальная динамика роста и торможение костного возраста, исчезновение кровяных выделений из половых путей, обратное развитие вторичных половых признаков, отсутствие запоров, восстановление пульса и нормализация психического развития.
Преждевременное пубархе
Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность медикаментозного лечения при преждевременном пубархе. Проводят
профилактические мероприятия, направленные на формирование
стереотипа здорового питания и предупреждение прибавки массы
тела:
и Сокращение в рационе продуктов с высоким содержанием рафинированных углеводов и насыщенных жиров. Общее количество жиров в суточном рационе не должно превышать 30%.

· Борьба с гиподинамией и поддержание нормальных массо-ростовых соотношений с помощью регулярных физических упражнений.

· Исключение умственных и физических нагрузок в вечерние часы, соблюдение продолжительности ночного сна не менее 8 ч.
Синдром Мак-КьюнаОлбрайта-Брайцева
Патогенетическая терапия не разработана. При частых и массивных кровотечениях возможно применение ципротерона. Суточная доза ципротерона ацетата составляет 70150 мг/м2. Ципротерона ацетат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению ментстуаций, но не предотвращает формирование кист яичников0 [16]. При рецидивирующих фолликулярных кистах яичников используется тамоксифен в суточной дозе 1030 мг, который способен связывать ядерные рецепторы и контролировать содержание эстрогенов у больных с синдромом Мак-Кьюна ОлбрайтаБрайцевав [2]. Использование препарата более 12 мес способствует развитию лейкопении, тромбоцитопении, снижению активности сосудистой стенки, развитию ретинопатии. Препаратом выбора является ингибитор ароматазы I поколения тесто-
s лактон. За счет угнетения ароматазы у детей снижается конверсия андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол. Препарат назначается в дозе 1020 мгДкг-сут) внутрь, через 4 нед доза может i быть увеличена до 40 мг/(кгсут)с [9]. Препарат отличается высокой ; токсичностью, поэтому его применение у детей ограничено0 [16].
! ГТ-независимое ППС (гетеросексуальное)
При гетеросексуальном типе ППС на фоне ВГКН без признаков

· потери соли наиболее эффективно лечение, начатое до 7-летнего i возраста. При лечении детей с ВГКН следует избегать применения препаратов с длительным сроком действия (дексаметазон) и рассчитывать дозу используемого препарата, эквивалентную гидрокортизону. Начальные суточные дозы глюкокортикоидов должны в 2 раза превышать дозу кортизона, обеспечивающую полноценное подавление продукции АКТГ. Для девочек до 2 лет начальные су-I точные дозы преднизолона составляют 7,5 мг/м2, в возрасте 2 ; 6 лет 1020 мг/м2, старше 6 лет 20 мг/м2. Поддерживающая суточная доза преднизолона для девочек до 6 лет составляет 5 мг/м2, старше 6 лет 57,5 мг/м2. В настоящее время препаратом выбора при лечении вирильной формы ВГКН у девочек старше 1 года является гидрокортизон. Он назначается в суточной дозе 15 мг/м2 в 2 приема у девочек до 6 лет и 10 мг/м2 у девочек старше 6 лет. Для максимального подавления секреции АКТГ глюкокортикоиды следует принимать после еды, обильного запивая жидкостью, 2/3 суточной дозы утром и 1/3 дозы перед сном пожизненно. Дозу глюкокортикоидов уменьшают постепенно только после нормализации лабораторных показателей. Контроль минимально эффективной поддерживающей дозы глюкокортикоидов осуществляется по уровню 17-гидроксипрогестерона и кортизола в крови, взятой в 8 ч утра, а минералокортикоидов по активности ренина плазмы крови. При закрытых зонах роста следует заменить кортеф преднизолоном (4 мг/м2) или дексаметазоном (0,3 мг/м2). Важно обратить особое внимание родственников девочки, что на фоне стресса, острого заболевания, оперативного вмешательства, смены климата, при переутомлении, отравлении и других нагрузочных для организма ситуациях следует принимать удвоенную дозу препарата. Необходимо предложить родственникам приобрести для девочки браслет с указанием диагноза и максимально эффективной дозы гидрокортизона, которую следует вводить в угрожаемых жизни случаях.
При гетеросексуальном типе ППС на фоне врожденной гиперплазии коры надпочечников с признаками потери соли в младенческом возрасте и при сольтеряющей форме ВГКН рекомендуется использовать флудрокортизон, являющийся единственным синтетическим глюкокортикоидом для замещения минералокортикоид-ной недостаточности. Терапия проводится с учетом активности ренина плазмы крови. Начальная суточная доза препарата составляет 0,3 мг. Всю суточную дозу препарата следует принимать в первую половину дня. Затем в течение нескольких месяцев суточную дозу уменьшают до 0,050,1 мг. Поддерживающая суточная доза для детей до 1 года составляет 0,10,2 мг, старше 1 года 0,050,1 мг. При заболевании средней и тяжелой степени рекомендуется комбинированное назначение утром гидрокортизона в таблетках по 1520 мг вместе с 0,1 мг флудрокортизона, а после обеда только гидрокортизон в дозе 510 мг. В суточный рацион девочек с сольтеряющей формой ВГКН необходимо включить 24 г поваренной соли.
При гетеросексуальном типе ППС на фоне врожденной гиперплазии коры надпочечников с вторичной активацией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы следует сочетать глюкокортикоиды с аналогами ГнРГ трипторелина или бусерелина 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней до возраста 89 лет.
Хирургическое лечение
Хирургические методы лечения применяют у детей с ППС, развивающимся на фоне гормонально-активных опухолей надпочечников, яичников, а также объемных образований ЦНС, однако удаление новообразования не приводит к регрессу ППСВ [16]. Гипоталамическую гамартому удаляют только по строгим нейрохирургическим показаниям8 [3, 16]. Обязательному оперативному удалению подлежат эстрогенпродуцирующие фолликулярные кисты яичников, персистирующие более 3 мес. Хирургическое лечение применяется при необходимости коррекции строения наружных половых органов у девочек с гетеросексуальным ППС на фоне ВГКН. Пенисообразый или гипертрофированный клитор следует удалить сразу после установления диагноза независимо от возраста ребенка. Рассечение урогенитального синуса более целесообразно произвести после появления признаков эстрогенизации половых органов в 1011 лет. Длительный прием глюкокортикоидов и естественные эстрогенные влияния способствуют разрыхлению тканей промежности, что значительно облегчает операцию формирования входа во влагалище.
ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

· Консультация нейрохирурга в случае обнаружения объемных образований ЦНС для решения вопроса о целесообразности хирургического лечения.

· Консультация эндокринолога для уточнения функционального состояния щитовидной железы у больных с клиническими признаками гипотиреоза, гипертиреоза, диффузного увеличения щитовидной железы; кроме того, всем больным с синдромом Мак-КьюнаОлбрайтаБрайцева для исключения сопутствующей патологии эндокринной системы8 [29].

· Консультация невролога для уточнения неврологического статуса больных с центральными формами ППС при отсутствии органической патологии ЦНС.

· Консультация онколога при подозрении на малигнизацию объемного образования яичников или надпочечников.
ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ
Вне зависимости от вида препаратов непременным условием успешного лечебного воздействия истинного или вторичного полного ГТ-независимого ППС является соблюдение принципа непрерывности и продолжительности терапии, так как отмена лечения уже через 34 мес вызывает исчезновение гонадотропной супрессии и возобновление процессов полового созревания. Терапия должна проводится до возраста не моложе 89 лет. После отмены лечения девочки должны состоять на диспансерном учете у детского гинеколога до окончания полового развития. Все дети с диагнозом ППС нуждаются в динамическом наблюдении (не реже 1 раза в 3-6 мес) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. Определение костного возраста проводится у девочек с любой формой ППС 1 раз в год. Девочки, получающие ГнРГв [5, 16, 31], должны наблюдаться 1 раз в 3-4 мес до полной остановки полового созревания (нормализация скорости роста, уменьшение или остановка развития молочных желез, угнетение синтеза ЛГ, ФСГ). Пробу с ГнРГ следует проводить в динамике наблюдения первый раз после 3-4 мес терапии, затем 1 раз в год8 [30].
ПРОГНОЗ
Отмечено значительное улучшение ростового прогноза у больных с любой формой ППС при раннем начале терапии8 [5]. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение существенно ухудшают ростовой прогноз у больных с ГТ-зависимым ППСВ [10] и провоцируют трансформацию заболевания в полную форму при частичном ГТ-независимом ППС.
У больных с новообразованиями прогноз для жизни неблагоприятный, что обусловлено высоким процентом малигнизации герми-нативно-клеточных опухолей. Облучение опухолей интракраниаль-ной локализации может привести к развитию гипофизарной недостаточности с последующими эндокринными нарушениями, требующими соответствующих методов эндокринной реабилитации.
Преждевременное телархе лишь в 10% случаев трансформируется в истинное ППС.
Отсутствуют достоверные данные относительно фертильности и репродуктивного здоровья у женщин с ППС в анамнезе.
15

Приложенные файлы

  • doc 7093625
    Размер файла: 149 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий